CN109820824B - 一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂及其制备方法 - Google Patents
一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂及其制备方法，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.1‑0.5%，液晶材料50‑70%，壳聚糖5‑10%，表面活性剂5‑10%，助溶剂10～15%，余量为水；所述液晶材料由磷脂酰甘油与二油酸甘油酯按重量比1:1‑3混合而成。本发明喷雾制剂的制备方法是先将辣椒碱与液晶材料、壳聚糖在助溶剂的作用下溶解分散形成载药液晶纳米粒，通过上述操作能够大大增加所述载药液晶纳米粒的稳定性，缓释作用明显，所述壳聚糖与机体中半胱氨酸结合在患处成膜，壳聚糖还具有抑菌效果，对患处起到隔离和保护作用，延长了药物的作用时间，使得局部的药物浓度明显增高，有利于药物的发挥，促进伤口愈合。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂及其制备方法。
背景技术
皮肤创伤愈合一直是国内外皮肤及整形外科的研究热点，皮肤创伤愈合是一个复杂的生物学过程，包括炎症反应期、细胞增殖期、创面成熟和重建期三个阶段；其中，炎症反应期：炎性因子如TNF-α可诱导炎症细胞、成纤维细胞和角质形成细胞向创伤部位迁移，开始创面修复；细胞增殖：成纤维细胞、表皮角质细胞和内皮细胞通过迁移、增殖，促进创面再上皮化、新生血管化，形成肉芽组织，促进皮肤屏障功能恢复；其中成纤维细胞是皮肤伤口创面愈合中的主要效应细胞；创面成熟和重建期：创伤开始，修复即开始；创面如果较大，易形成愈合后瘢痕；病理性瘢痕是皮肤软组织在受到创伤后，创面异常愈合的产物，既影响美观又可致组织器官发生不同程度的功能障碍，给患者带来生理和心理的伤害。
目前，主要预防及治疗创伤修复后增生性瘢痕的方法包括应用加压、硅胶制品、手术切除、放射、冷冻、激光、激素注射等疗法，但均易复发或有严重的不良作用。
辣椒碱(capsaicin，CAP)，是辣椒中的主要生物活性成分，它是一种天然的脂溶性的含香草酰胺的植物碱，化学结构为8-甲基-N-香草基-6-壬烯基酰胺(C18H27NO3)，呈单斜长方形片状无色结晶，研究报道辣椒碱具有显著的抗纤维化作用，可抑制增生性成纤维细胞增殖能力和胶原合成能力；其次是耗竭神经肽P物质，发挥抗瘢痕过度增生的作用；P物质(SP)是组织修复的重要调控因子，皮肤损伤时感觉神经末梢释放的SP不仅可启动神经源性炎性反应，同时可诱导成纤维细胞内多种细胞因子(如TGF-β、EGF、TNF)表达增多，直接或间接促进成纤维细胞增殖；而辣椒碱作SP的耗竭剂，发挥抗瘢痕过度增生的作用；另外辣椒碱还具有抑制增生性瘢痕的另一典型临床症状-瘙痒；然而，现有技术中，有文献报导直接使用辣椒碱会延缓创伤愈合，并产生皮肤灼痛，这可能与创伤部位局部微环境改变及辣椒碱强刺激性有关；另外，动物实验证实直接使用辣椒碱对大鼠皮肤刺激性大，导致皮肤受伤部位出现化脓、红肿现象，伤口面积变大，伤口愈合减缓。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种崩解速度快，具有长效缓释作用的一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.1-0.5%，液晶材料50-70%，壳聚糖5-10%，表面活性剂5-10%，助溶剂10～15%，余量为水；所述液晶材料由磷脂酰甘油与二油酸甘油酯按重量比1:1-3混合而成。
本发明所述液晶材料包括磷脂酰甘油、二油酸甘油酯，所述磷脂酰甘油是一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾部组成，对于不同性质的药物均能起到较好的载体作用；此外，磷脂是细胞膜和各种细胞器的重要组分，几乎细胞所含有的全部磷脂都集中在生物膜中，当作为药物载体时，在体内能较好的与细胞膜结合，使药物作用于治疗部位，同时所述磷脂酰甘油既亲脂又亲水，所以具有乳化功能，采用所述磷脂酰甘油作为液晶材料，无需另外添加乳化剂，减少物质成分；所述二油酸甘油酯作为液晶材料能够起到表面活性剂、助剂的作用，本发明将所述磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯按重量比1:1-3混合作为液晶材料，在二者的协同作用下，无需另外添加其他化学辅助试剂，作为药物载体能够使药物均匀的分散在液晶材料中得到所述液晶纳米粒。
本发明采用所述壳聚糖作为生物粘附材料，它能够与机体中的半胱氨酸粘膜糖蛋白发生类似“受体-配体”的特异性结合，形成作用力强的二硫键，能显著增强粘附性，无需额外添加其他成膜辅料；同时壳聚糖还具有快速崩解及抑菌效果，当喷雾制剂与皮肤接触后会快速崩解成膜，对患处起到隔离和保护作用，壳聚糖包裹辣椒碱可以形成缓释微球，提高缓释效果，通过调节各原料的配比，可以调控崩解速度和形成凝胶的速度，达到持续均匀缓慢释放药物的效果，以延长药物作用时间，减少用药次数，提高药物生物利用度，同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。
优选的，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.2%，液晶材料60%，壳聚糖8%，表面活性剂10%，助溶剂10%，余量为水。
优选的，所述液晶材料由磷脂酰甘油与二油酸甘油酯按重量比1:2混合而成。
优选的，所述表面活性剂为聚山梨酯80，选用聚山梨酯-80作为表面活性剂和润湿保湿剂，使液晶凝胶纳米粒的稳定性、澄明度显著提高，产生更好的分散效果。
优选的，所述助溶剂由乙醇与油酸乙酯按体积比1:0.5-2混合而成；当乙醇含量高时，对伤口刺激大，乙醇含量太低，则喷雾剂粘度太大，不易喷雾；油酸乙酯一方面能起到表面活性剂的作用，促进各组分间的溶解性能，同时还能起到抗水剂的作用，防止伤口接触到水导致伤口感染发炎；本发明助溶剂由乙醇与油酸乙酯按一定体积比混合而成，既能保证组分间的溶解性能，使制得的喷雾剂粘度适中，同时降低产品的刺激性。
本发明还提供所述的一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取所述重量百分比的辣椒碱、液晶材料、壳聚糖、表面活性剂，30-45℃加热搅拌混匀得混合溶液；
S2、将S1所得混合溶液中加入助溶剂，进行超声波分散10～15min，得澄清透明的液晶凝胶纳米粒前体溶液；
S3、在S2所得液晶纳米粒凝胶前体溶液中加去离子水至100wt％，然后通过高剪切均质机，得所述用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂。
优选的，所述高剪切均质机转子的线速度为45～60m/s，均质次数3～5次；通过高剪切均质后可得到液晶凝胶纳米粒，纳米级粒子具有更高的膜表面积并且仍然保持溶致液晶规则的晶格结构，其增溶效果显著优于液晶凝胶。
优选的，所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为150～350μg/ml。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）本发明的用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，通过调节药物与各组分的合理配比，粘度适中，具有很好的流动性，遇少量水即能迅速形成溶致液晶凝胶，喷于创面处后，遇生理盐水即可立即形成溶致液晶凝胶，胶凝时间短，其晶相不随人体体温变化而变化，结构稳定，可稳定地发挥疗效在创面处形成一层保护膜，具有良好的黏膜粘附性和润滑性，可有效抵抗外界刺激，避免细菌感染，使伤口部位湿润，加速愈合进程，且给药方便安全。
（2）本发明添加壳聚糖作为生物粘附材料，壳聚糖会与机体中的半胱氨酸发生结合在患处成膜，对患处起到隔离和抗菌作用，喷涂在患处可加快创伤愈合，治疗可靠，优于常规治疗。
（3）本发明的用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂选用的都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且药物液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。
附图说明
图1为辣椒碱液晶纳米喷雾制剂对大鼠创面TNF-α水平表达的影响。
图2为辣椒碱液晶纳米喷雾制剂对大鼠创面IL-1水平表达的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明；应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明；除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.2%，液晶材料60%，壳聚糖8%，聚山梨酯-80 10%，助溶剂10%，余量为水。
所述液晶材料由磷脂酰甘油与二油酸甘油酯按重量比1:2混合而成；所述助溶剂由乙醇与油酸乙酯按体积比1:2混合而成。
所述纳米喷雾制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取所述重量百分比的辣椒碱、液晶材料、壳聚糖、表面活性剂，30-45℃加热搅拌混匀得混合溶液；
S2、将S1所得混合溶液中加入助溶剂，进行超声波分散10～15min，得澄清透明的液晶凝胶纳米粒前体溶液；
S3、在S2所得液晶纳米粒凝胶前体溶液中加去离子水至100wt％，然后通过高剪切均质机，高剪切均质机转子的线速度为60m/s，均质次数5次，得所述用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂。
本实施例制备所得的喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为200μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为100-200nm、PDI小于0.2，喷涂于患处的成膜时间为 4s。
实施例2
本实施例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.1%，液晶材料50%，壳聚糖5%，聚山梨酯-80 10%，助溶剂15%，余量为水。
按照实施例1的制备方法制备所述纳米喷雾制剂，对制备得到的纳米喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为150μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为150-250nm、PDI小于0.3，喷涂于患处的成膜时间为6s。
实施例3
本实施例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.5%，液晶材料70%，壳聚糖10%，聚山梨酯-80 5%，助溶剂10%，余量为水。
按照实施例1的制备方法制备所述纳米喷雾制剂，对制备得到的纳米喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为350μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为200-280nm、PDI小于0.3，喷涂于患处的成膜时间为7s。
实施例4
本实施例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，所述液晶材料由磷脂酰甘油与二油酸甘油酯按重量比1:1混合而成。
按照实施例1的制备方法制备所述纳米喷雾制剂，对制备得到的纳米喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为200μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为150-300nm、PDI小于0.3，喷涂于患处的成膜时间为5s。
实施例5
本实施例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，所述液晶材料由磷脂酰甘油与二油酸甘油酯按重量比1:3混合而成。
按照实施例1的制备方法制备所述纳米喷雾制剂，对制备得到的纳米喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为200μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为220-300nm、PDI小于0.3，喷涂于患处的成膜时间为7s。
实施例6
本实施例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，所述助溶剂由乙醇与油酸乙酯按体积比1:0.5混合而成。
按照实施例1的制备方法制备所述纳米喷雾制剂，对制备得到的纳米喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为200μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为250-300nm、PDI小于0.3，喷涂于患处的成膜时间为7s。
实施例7
本实施例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，纳米喷雾制剂的制备方法步骤S3中高剪切均质机转子的线速度为45m/s，均质次数3次。
本实施例制备所得的喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为200μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为150-300nm、PDI小于0.4，喷涂于患处的成膜时间为6s。
对比例1
本对比例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.6%，液晶材料72%，壳聚糖4%，聚山梨酯-80 4%，助溶剂8%，余量为水。
本对比例制备所得的喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为400μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为300-400nm、PDI小于0.8，喷涂于患处的成膜时间为10s。
对比例2
本对比例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，制备液晶纳米喷雾制剂的原料中不包含壳聚糖，用水补足至100%。
本对比例制备所得的喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为120μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为300-400nm、PDI小于0.6，喷涂于患处无法成膜。
对比例3
本对比例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，制备液晶纳米喷雾制剂的原料中所述液晶材料仅为磷脂酰甘油。
本对比例制备所得的喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为180μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为350-450nm、PDI小于0.6，喷涂于患处的成膜时间为10s。
对比例4
本对比例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，制备液晶纳米喷雾制剂的原料中所述液晶材料仅为二油酸甘油酯。
本对比例制备所得的喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为160μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为450-600nm、PDI小于0.8，喷涂于患处的成膜时间为10s。
对比例5
本对比例提供一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，与实施例1相比，不同之处在于，制备液晶纳米喷雾制剂的原料中所述助溶剂仅为乙醇。
本对比例制备所得的喷雾制剂进行测试得到：所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为350μg/ml，所述载药液晶纳米粒粒径为450-600nm、PDI小于0.8，喷涂于患处的成膜无法成膜。
试验例
为了考察本发明制备的促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂对皮肤创伤的愈合作用，选取SD大鼠，150只，雌雄各半，体重（220±20）g，将大鼠置于（24士2）℃条件下正常饲养1周，10%水合氯醛（0.3mL/hg）于大鼠腹腔内注射致麻醉；在大鼠背部剪去体表长毛，用8%硫化钠进行脱毛；消毒；用特制打孔器在大鼠背部打一直径为1.0cm的圆形孔，切除创面全层皮肤至浅筋膜组织；止血，形成机械损伤组别动物模型。
大鼠造模后随机分为5低剂量组（实施例2制备的液晶纳米喷雾制剂，辣椒碱的浓度为150μg/ml）记为第1组；第2组为中剂量组（实施例1制备的液晶纳米喷雾制剂，辣椒碱的浓度为200μg/ml）；第3组高剂量组（实施例3制备的液晶纳米喷雾制剂，辣椒碱的浓度为350μg/ml）；第4组为模型组（给予溶剂30%甘油）；第5组为阳性药物对照组（涂抹京万红软膏），各组给药1次/d，给药量为10mL/次，连续给药10d，直至伤口完全愈合。造模后，分笼饲养，统一喂食，充足给水。
观察大鼠在创伤给药后，创面红肿、感染、结痴情况，于创伤后2、4、6、8、10d采用描记称重法测定，即以造模后第2天的创面面积作为起始面积，将透明方格纸在创面处进行描绘，随后剪下描绘处，称重量，以重量代替面积，并计算愈合率，结果如下表1所示。
表1 辣椒碱液晶纳米喷雾制剂对大鼠创面愈合率的影响
说明：*创伤组和模型组比较有显著提高，p<0.05。
由表1结果可知，创伤后4、6、8、10d，与第4组对比，各实验组愈合率都有提高；4d，与第4组相比，各实验组的愈合率都有显著提高（p<0.05），6、8、10d，第2、3、5组与第4组愈合率有显著提高（p<0.05）。
并于创伤后1、3、5、7、10d，各组处死大鼠6只，切取创面及周缘全层皮肤，取其一半置于4%多聚甲醛中固定，皮肤组织标本经常规脱水后，石蜡包埋，取100mg皮肤组织进行组织匀浆后取上清液作为样品以ELISA试剂盒检测IL-1、TNF-α的表达水平。
采用t检验，数据使用SPSS22进行分析，数据以（`x士s）表示，p<0.05为有显著差异。
创伤后1d，与第4组相比，各实验组TNF-α的表达显著性增加（p<0.05），3d各组TNF-α水平均降低，各组间无明显差异；5d，各组TNF-α的表达均增加，与第4组相比，第2、3组有显著提高（p<0.05）；在1、5d出现2个峰值，呈双峰现象；7、10d，各组TNF-α水平均降低，组别间无显著性差异，变化趋势见图1。
创伤后1d，与第4组相比，第1、2组大鼠创面IL-1的表达显著性增加（p<0.05）；随着时间延续，各组IL-1水平逐渐降低，3d起，各组间IL-1水平已无显著性差异，5d至正常水平，变化趋势见图2。
由图1~2结果可知，第1天与第5天TNF-α水平显著增高呈现“双峰现象”，推测可能的原因是创伤后第1天，由于组织细胞的破坏，自体炎症因子释放入内环境，从而诱导了强烈且快速的免疫应答反应，因此组织中检测到TNF-α浓度的第一个峰值；而由于TNF-α的半衰期短，在组织中不稳定，从而在造模后第2天显示出浓度的骤降，同时也可能由于第1天IL-1生物合成水平过高而抑制了TNF-α的分泌，这与前人研究结果一致；创伤后第3天时，可能由于血液中的单核细胞逐渐朝炎症区域富集进而发育成熟为吞噬与分泌功能均强大的巨噬细胞，因此第3天组织中检测出TNF-α第2个浓度峰值；随着创伤的愈合，炎症反应强度逐渐减弱，因此在第3天后TNF-α的浓度逐渐减弱。在创伤后第1天，IL-1分泌水平与辣椒碱的浓度呈剂量依赖性，中浓度与高浓度剂量组的IL-1分泌水平显著高于模型组。
上述结果表明，在创伤早期，辣椒碱对创伤愈合的促进作用可能与诱导机体炎症反应增强有关，炎症反应阶段，中性粒细胞、单核细胞等大量炎症细胞在创伤区域富集，分泌IL-1、TNF-α等细胞因子，从而促进伤口愈合。
以上所述，仅为本发明的说明实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，做出的若干改进和补充也应视为本发明的保护范围；凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明精神和范围的情况下，利用以上所揭示的技术内容做出的些许更改、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所做的任何等同变化的更改、修饰与演变，均仍属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：辣椒碱0.2％，液晶材料60％，壳聚糖8％，聚山梨酯80表面活性剂10％，助溶剂10％，余量为水；所述液晶材料由磷脂酰甘油与二油酸甘油酯按重量比1:2混合而成；所述助溶剂由乙醇与油酸乙酯按体积比1:0.5或1:2混合而成。
2.权利要求1所述的一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、称取所述重量百分比的辣椒碱、液晶材料、壳聚糖、表面活性剂，30-45℃加热搅拌混匀得混合溶液；
S2、将S1所得混合溶液中加入助溶剂，进行超声波分散10～15min，得澄清透明的液晶凝胶纳米粒前体溶液；
S3、在S2所得液晶纳米粒凝胶前体溶液中加去离子水至100wt％，然后通过高剪切均质机进一步分散，得所述用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂；所述高剪切均质机转子的线速度为45或60m/s，均质次数为3或5次；所制得的辣椒碱立方液晶纳米粒中，辣椒碱的浓度为150μg/ml或200μg/ml或350μg/ml。
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