JPH0231052B2

JPH0231052B2 -

Info

Publication number: JPH0231052B2
Application number: JP55127457A
Authority: JP
Inventors: Takashi Tokunaka; Yoshitaka Nishihara
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1980-09-12
Filing date: 1980-09-12
Publication date: 1990-07-11
Also published as: JPS5750914A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はベタメタゾン類の新しい外用製剤に関
する。更に詳しくは、本発明は外用抗炎症剤とし
て有用なベタメタゾン類を、外用基剤としてのグ
リコールおよびポリエチレングリコールに配合せ
しめたベタメタゾン類外用製剤に関する。より詳しくは、吉草酸ベタメタゾンまたはジプ
ロピオン酸ベタメタゾンを含有する外用製剤にお
いて、C₂〜C₆グリコール約10〜40重量％および
平均分子量約200〜4000のポリエチレングリコー
ル約10〜40重量％を含有せしめることを特徴とす
る製剤に関する。吉草酸ベタメタゾンおよびジプロピオン酸ベタ
メタゾンは、ステロイド系外用抗炎症剤として最
も効力の強い薬剤の一つとして知られているが、
従来用いられている外用基剤には、主剤の溶解
性、適用患部に対する主剤の放出能、基剤自身の
皮ふに対する刺激性、展着性などに問題があつ
た。ステロイド外用剤では、その効果が、一般に基
剤と主成分との混合状態（分散または溶解）、経
皮吸収の程度に左右され、主成分を基剤に分散さ
せるより溶解させる方が効力は増大するが、逆に
溶解度が高くなりすぎると主成分の放出能が低下
して、効力が落ちることが知られている。本発明者らはこれらの点に鑑み、従来使用され
ている外用基剤について種々検討した結果、グリ
コールのみでは皮膚刺激が強く使用に耐え難く、
ポリエチレングリコール単独では血管収縮性が弱
く、有効成分の効力が落ちるが、グリコールとポ
リエチレングリコールを一定比率の混合物として
基剤に使用した場合、主剤の溶解性と患部への放
出能の釣合いが最適となり、皮膚に対する刺激
性・展着性が著しく改善されることを発見し、本
発明外用製剤を完成した。本発明外用製剤において主成分となるベタメタ
ゾン類とは、ベタメタゾン（Betamethasone）
の17―吉草酸エステル（17―valerate）および
17，21―ジプロピオン酸エステル
（dipropionate）を意味する。これらのベタメタ
ゾン類は、通常、吉草酸ベタメタゾンおよびジプ
ロピオン酸ベタメタゾンと呼称される。これらの
主成分は、外用製剤中その有効量、通常0.01〜
0.5％、より好ましくは0.05〜0.2％の範囲で使用
する。本発明外用製剤の基剤一成分として使用するグ
リコールとは、炭素数２〜６（C₂〜C₆）の直鎖状
もしくは分技状のグリコールであつて、具体的に
は、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、トリメチレングリコール、１，３―ブタンジ
オール、１，４―ブタンジオール、１，５―ペン
タンジオール、１，６―ヘキサンジオールなど比
較的高沸点かつ低融点の二価アルコール類であ
る。これらのグリコールは製剤全量に対し約10〜
40重量％、好ましくは約20〜30重量％の割合で使
用する。ポリエチレングリコールは平均分子量約200〜
4000のものが用いられ、例えば、ポリエチレング
リコール200、同300、同400、同600、同1000、同
1500、同1540、同4000などが利用される。ポリエ
チレングリコール類は製剤全量に対し約10〜40重
量％、好ましくは約20〜30重量％の割合で使用す
る。本発明製剤においては上記グリコール類および
ポリエチレングリコール類の外に、他の添加物、
例えば、低級アルコール類（C₃以下の一価アル
コール）、ゲル化剤、中和剤、所望により安定剤
などを加えてもよい。低級アルコール（C₃以下の一価アルコール）
は主成分の溶剤として使用されるのみならず、該
製剤の外観に澄明性と清潔感を与え、かつ塗布時
における皮膚面の乾燥を促進する。低級アルコー
ルの具体例としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどが示され、これらのアルコ
ール類は約５〜20重量％の範囲で用いられる。ゲル化剤とは、例えばカルボキシビニルポリマ
ー、具体的には市販のカーボポール（carbopol）
934（グツドリツチ・ケミカル社製）、同940、同
941、ハイビスワコー（HIVISWAKO）103（和光
純薬社製）、同104、同105などが約0.2〜２重量％
の割合で利用できる。製剤のPH値を調整するのに用いる中和剤として
は、通常塩基性物質を用い、例えば、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ト
リブチルアミン、トリオクチルアミンなどの有機
アミン、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
の無機塩基が好適である。本発明外用製剤は、こ
れらの中和剤の添加により、通常PH４〜７、好ま
しくはPH５〜６に調整される。安定剤とは通常外用製剤に使用する酸化防止
剤、防腐剤などを意味し、酸化防止剤としては没
食子酸アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニ
ソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフエロ
ール、チオジプロピオン酸、ノルジヒドログアイ
アレチン酸（nordihydroguaiaretic acid）など、
また防腐剤としてはパラヒドロキシ安息香酸エス
テル類、デヒドロ酢酸、オルトフエニルフエノー
ル、ソルビン酸などが利用可能である。本発明により得られる外用製剤は、グリコール
類とポリエチレングリコールとの配合比、その種
類およびそれに添加される水の量によつて、ゲル
剤もしくはローシヨン剤として得られる。これら
の製剤を調製するには、グリコール類とポリエチ
レングリコールの一定比混合物（水を含む場合も
ある）に、主成分であるベタメタゾン類のアルコ
ール溶液を加えて均一化し、必要に応じて他の添
加物を加え、更にPHを調整して所望のゲル剤もし
くはローシヨン剤とする。以下に本発明外用の有効性および安全性に関
し、既存ベタメタゾン類軟膏との比較データを示
す。血管収縮力による有効性の判定（閉鎖法）市販のバンソウ膏（トリイバン：鳥居薬品）
に本発明供試製剤を一定量塗布し、これを治験
者の前腕に貼付して４時間放置する。次いで、
バンソウ膏を除去し、除去後２時間目および４
時間目に貼付跡の蒼白斑（血管収縮）の程度を
判定する。第１表に示した結果は、対照薬とし
て使用した既存軟膏による蒼白度を100とした
ときの供試製剤の有効性を相対値で示したもの
であり、数値の大きい程血管収縮力が強く、有
効性が高いことを意味する。なお、表中の各供
試製剤は後記実施例に示したものを使用した。

【表】閉鎖貼付試験（Closed patch test）による
安全性の確認（皮膚刺激試験）市販のパツチ（フイン・チヤンバー：Finn
Chamber、大正製薬）に本発明外用基剤（製
剤より主成分ベタメタゾン類を除いたもの）を
一定量塗布し、これを治験者の背中に貼付して
48時間後に除去する。除去30分経過後に貼付跡
の紅斑度合（皮膚に対する刺激度合）を判定す
る。第２表に示した結果は、対照として使用し
た市販のベタメタゾン類クリーム基剤（主成分
を除去）による刺激度合を100として、それに
対する供試基剤の刺激度合を相対値で示したも
のであり、数値の小さい程刺激の少いことを意
味する。なお、表中の各供試基剤は、後記各実
施例に開示した製剤から主成分のみを除いたも
のを使用した。

【表】以下の実施例により本発明の実施態様を示す
が、これら実施例は何ら本発明を限定するもので
はない。なお、各実施例において％はすべて重量
（ｗ／ｗ）％を示す。実施例１ゲル剤吉草酸ベタメタゾン 0.06％エタノール 10.0％プロピレングリコール 40.0％ポリエチレングリコール400 10.0％カーボポール940 0.4％水酸化ナトリウム 0.01％精製水 39.53％カーボポール940と精製水の混合物にプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール400、吉
草酸ベタメタゾンのエタノール溶液を均一に混合
分散し、水酸化ナトリウム水溶液を加え均一に混
合して吉草酸ベタメタゾン溶解型ゲル剤を得る。尚、実施例２〜９の調製法も全てこの方法に準
じて調製した。実施例２ゲル化剤吉草酸ベタメタゾン 0.12％エタノール 10.0％イソプロパノール 5.0％プロピレングリコール 30.0％ポリエチレングリコール300 10.0％ハイビスワコー104 0.5％水酸化カリウム 0.02％精製水 44.36％実施例３ゲル剤ジプロピオン酸ベタメタゾン 0.064％メタノール 5.0％１，３ブチレングリコール 10.0％ポリエチレングリコール400 40.0％カーボポール940 1.0％トリイソプロパノールアミン 0.3％精製水 43.636％実施例４ゲル剤ジプロピオン酸ベタメタゾン 0.064％イソプロパノール 10.0％１，３ブチレングリコール 30.0％ポリエチレングリコール1000 20.0％ハイビスワコー104 2.0％ジエタノールアミン 0.5％精製水 37.436％実施例５ゲル剤ジプロピオン酸ベタメタゾン 0.064％エタノール 20.0％プロピレングリコール 20.0％ポリエチレングリコール1500 15.0％カーボポール940 1.5％水酸化ナトリウム 0.05％精製水 43.386％実施例６ゲル剤ジプロピオン酸ベタメタゾン 0.064％メタノール 10.0％エタノール 5.0％１，３ブチレングリコール 30.0％ポリエチレングリコール4000 10.0％ハイビスワコー104 1.0％トリエタノールアミン 0.3％精製水 43.636％実施例７ローシヨン剤吉草酸ベタメタゾン 0.06％メタノール 10.0％イソプロパノール 10.0％プロピレングリコール 10.0％ポリエチレングリコール300 20.0％カーボポール940 0.2％水酸化カリウム 0.005％精製水 49.735％実施例８ローシヨン剤吉草酸ベタメタゾン 0.12％イソプロパノール 15.0％１，３ブチレングリコール 15.0％ポリエチレングリコール400 30.0％カーボポール941 0.5％ホウ砂 0.2％精製水 39.18％実施例９ローシヨン剤ジプロピオン酸ベタメタゾン 0.064％エタノール 5.0％イソプロパノール 10.0％プロピレングリコール 20.0％ポリエチレングリコール400 10.0％ポリエチレングリコール4000 10.0％ハイビスワコー103 0.2％トリイソプロパノールアミン 0.02％精製水 44.716％

Claims

【特許請求の範囲】１吉草酸ベタメタゾンまたはジプロピオン酸ベ
タメタゾンの有効量、C₃以下の一価アルコール
約５〜20重量％、C₂〜C₆グリコール約10〜40重
量％、平均分子量約200〜4000のポリエチレング
リコール約10〜40重量％、ゲル化剤約0.2〜２重
量％、適量の中和剤および／または安定剤、なら
びに残余量の水を含有せしめることを特徴とする
製剤。２前記グリコールが、１，３―ブチレングリコ
ールまたはプロピレングリコールである特許請求
の範囲第１項記載の製剤。３前記ゲル化剤が、カルボキシビニルポリマー
である特許請求の範囲第１項記載の製剤。