KR20210131305A - 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체, 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

테스토스테론의 활성 에스테르 유도체, 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테스토스테론의 활성 성분 유도체를 포함하는 새로운 화합물 및 조성물 및 새로운 테스토스테론 유도체, 새로운 테스토스테론 방법, 새로운 테스토스테론 조성물, 약제학적 제제의 새로운 테스토스테론 제조 물품 및 그의 새로운 테스토스테론 치료 용도에 관한 것이다.

Description

테스토스테론의 활성 에스테르 유도체, 조성물 및 그의 용도
본 발명은 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체를 포함하는 새로운 조성물, 방법, 조성물, 및 그의 약제학적 제제 및 치료적 용도에 관한 것이다.
테스토스테론은 내인성 성(sex) 스테로이드이다. 테스토스테론은 원발성 남성 성 호르몬 및 동화 스테로이드이다. 남성 인간에서, 테스토스테론은 고환 및 전립선과 같은 남성 생식 조직의 발달에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, 증가된 근육 및 골 질량, 및 체모의 성장과 같은 이차적인 성적 특징을 촉진한다. 또한, 테스토스테론은 건강 및 웰빙, 및 골다공증의 예방에 관여한다. 아동에서 불충분한 수준의 테스토스테론은 부적절한 신체적 및 성적 발달을 야기할 수 있는 반면, 성인 남성에서 낮은 테스토스테론은 허약 및 골 손실을 포함하는 비정상 이외에도 낮은 에너지 및 낮은 성욕의 신체적 증상을 야기할 수 있다.
테스토스테론은 다양한 약제학적 제제로 제조될 수 있다. 대부분의 제제에서, 테스토스테론은 비히클에 용해되고, 비히클은 전달이 일어나는 시점으로부터 신체의 일부에 적용된다. 예를 들어, 테스토스테론은 테스토스테론 전구약물, 예컨대 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 사이피오네이트 및 운데카노에이트와 함께 제형화된 비강 약제학적 조성물을 통해 비강내로 투여될 수 있다. 주사 가능한 형태의 테스토스테론 및 테스토스테론의 전구약물 에스테르를 주사 전에 식물성 오일 또는 벤질 벤조에이트에 용해시킨다. 국소 형태는 피부에 도포되는 알콜 또는 기름진 물질에 함유된 테스토스테론을 갖는다.
비강 투여 경로와 관련하여, WO/2012/156820은 활성 물질이 4.5%의 농도로 피마자유에 용해된 테스토스테론 제형을 기재한다.
동등하게, 미국 특허 출원 제15/507,246호는 테스토스테론 프로피오네이트의 비강 제형를 기술하며, 여기서 활성제는 중간 사슬 트리글리세라이드, 에톡실화 피마자유 및 물의 혼합물에 용해된다. 불안증 및 공포의 치료를 위한 1.2% 및 2.2%의 테스토스테론을 포함하는 조성물의 예가 제공된다.
비강 전달 플랫폼은 여러 이점을 갖는다. 약물의 약동학은 각 용량 후 빠른 흡수 (Tmax 약 45 내지 60분) 및 빠른 세척을 나타낸다. [Rogol 등: Andrology, 2016, 4, 46]을 참조한다. 이러한 특정 프로파일은 치료 1년 후에도 일정하게 유지되고 변하지 않은 기준선 내인성 테스토스테론 수준을 입증하는 것으로 보이며, 이는 근본적인 성선기능저하 피드백 기전이 활성을 유지하는 것을 의미한다. 이는 고나도트로핀, 황체형성 호르몬 및 여포 자극 호르몬 둘 다가 정상 범위의 값으로 남아 있음을 보여주는 측정에 의해 추가로 입증되었다. 또한, 적혈구용적률 수준은 테스토스테론 대체가 비강 테스토스테론으로 수행되는 경우 단지 매우 적당히 변화된다. 마지막으로, 비강 전달을 갖는 총 1일 용량은 22 내지 33 mg이며, 이는 50 mg 범위의 출발 용량을 갖고 전형적으로 평균 60 내지 80 mg 범위의 용량으로 투여되는 다른 경피 (국소) 겔 생성물보다 실질적으로 더 적다. 신체 생리학과 상호작용할 수 있고 제거되어야 하는 대사산물이 더 적기 때문에, 더 낮은 용량은 테스토스테론에 대한 더 우수한 안전성 프로파일을 초래할 가능성이 있다.
따라서, 비강 테스토스테론의 모든 긍정적인 양태를 달성할 수 있지만, 단일 용량의 적용에서 유용할 수 있는 테스토스테론 대체 생성물을 갖는 것이 유리할 것이다. 단일 용량으로 코에 적용될 수 있는 부피가 또한 대략 150 uL로 제한되기 때문에, 상기 언급된 총 1일 용량은 지금까지 가능하지 않았던 활성제를 포함하는 이러한 부피의 비히클에 함유되어야 한다.
따라서, 본 발명은 고농도 비강 전달 제형 및 생성물을 기재한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 테스토스테론 에스테르 전구약물을 기재로 하는 새로운 비강 제형을 제공한다.
본 발명은 고농도 비강 전달 테스토스테론 제형 및 생성물의 발견을 통해 종래 기술의 비강 테스토스테론 제형의 단점 및 결점을 극복한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 테스토스테론 에스테르 전구약물을 기재로 하는 새로운 비강 제형을 제공한다. 본 발명에 따르면, 테스토스테론의 에스테르, 예컨대 프로피오네이트, 에난테이트, 사이피오네이트 및 운데카노에이트는 식물성 오일에서 크게 개선된 용해도를 나타낸다.
본 발명에 따라 그리고 본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 명백하게 언급되지 않는 한 하기 의미로 정의된다.
본 출원의 문맥에서 사용된 "테스토스테론 에스테르"는 스테로이드 코어의 사이클로펜틸 고리 상의 하이드록실 기 상에서 아실 작용기 또는 치환된 아실 작용기로의 적어도 치환을 포함하는 테스토스테론의 유도체이며, 이들 작용기는 하기에 정의되어 있다. 탄소 한계가 테스토스테론 에스테르에 배정되는 경우, 탄소 한계는 아실 치환 상의 탄소 원자에 대해서만 상대적이다. 용어 "테스토스테론 에스테르", "테스토스테론 유도체" 또는 "테스토스테론 전구약물"은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 상호교환적으로 사용되며, 모 분자 "테스토스테론"과 구별된다.
용어 "생리적으로 절단 가능한 에스테르"는 화학식 (I)의 하이드록실의 유도체 및 산 또는 산 유도체를 지칭하며, 여기서 생성물은 체내에서 절단되어 화학식 (I)의 화합물 또는 활성 대사산물을 제공한다. 이러한 생리학적으로 절단 가능한 에스테르는 "전구약물"로서 볼 수 있다. 이러한 "전구약물"은 이러한 전구약물이 대상체에게 투여될 때 상응하는 하이드록실 화합물의 생체이용률을 증가시키는 경우에 유용하다. 예를 들어, 비강내로 투여되는 "전구약물"은 혈액 내로 보다 용이하게 흡수될 수 있고, 뇌 또는 림프와 같은 대상체의 생물학적 구획으로의 모 화합물의 전달을 용이하게 할 수 있으며, 이는 또한 의도된 적응증에서 사용하기 위해 대상체에게 특정 맞춤을 위한 보다 유리한 환자 수용, 안전성 프로파일 및/또는 약동학을 가질 수 있다. 전구약물의 일반적인 개요는 문헌 [(1) "Pro-drugs As Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the ACS Symposium Series(T. Higuchi 및 V. Stella), 및 (2) "Bioreversible Carriers in Drug Design," American Pharmaceutical Association, Porgamon Press, 1987, Edward B. Roche, Ed.]에 제공된다.
본 발명에 따른 화학식 1은 다음과 같다:
Figure pct00001
테스토스테론은 다양한 약제학적 제제에서 에스테르화되며, 프로피오네이트, 에난테이트, 시피오네이트 및 운데카노에이트의 에스테르는 성선기능저하증의 치료를 위한 경구 또는 주사 가능한 제형으로서 시판된다.
본 발명에 따른 유도체로서 사용될 수 있고 "전구약물"을 형성하는 에스테르의 "카보닐 기", 즉 -C(O)-R을 형성하는 카복실산은 비치환 또는 치환된 저급 선형 또는 분지형 사슬 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴알킬 독립체로부터 유래된 모노-카복실산을 포함한다. R은 예를 들어 단락 [0020] 내지 [ 0036]에 정의된다. 자연 발생 카복실산은 일반적으로 약제학적 활성 성분의 허용 가능한 절단 가능한 에스테르일 수 있는 바람직한 부류이다.
용어 "저급 알킬" 카복실산은 카복실 기에 결합된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬은 직쇄 (즉 선형), 분지쇄, 또는 환형 구조일 수 있다. 저급 알킬 라디칼의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀, sec-부틸, tert­부틸, tert-펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸에틸 (사이피오네이트), 운데카노에이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포화"는, 이와 같이 변형된 화합물 또는 기가, 하기 언급된 것을 제외하고는, 탄소-탄소 이중 결합을 갖지 않고 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않음을 의미한다. 포화 기의 치환된 버전의 경우에, 1개 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고, 이러한 결합이 존재하는 경우, 케토-에놀 호변이성질현상 또는 이민/엔아민 호변이성질현상의 일부로서 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 배제되지 않는다.
용어 "지방족"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 그렇게 개질된 화합물/기가 비환형 또는 환형이지만 비-방향족인 탄화수소 화합물 또는 기인 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄 또는 비방향족 고리(지환족)로 함께 연결될 수 있다. 지방족 화합물/기는 포화될 수 있고, 즉 단일 결합(알칸/알킬)에 의해 연결되거나, 또는 불포화될 수 있으며, 하나 이상의 이중 결합(알켄/알케닐) 또는 하나 이상의 삼중 결합(알킨/알키닐)을 갖는다.
용어 "알킬"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환형 구조를 갖고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 포화 지방족 기를 지칭한다. 기 --CH3 (Me), --CH2CH3 (Et), --CH2CH2CH3 (n-Pr 또는 프로필), --CH(CH3)2 (i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), --CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), --CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), --CH2CH(CH3)2 (이소부틸), --C(CH33 (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 t Bu), 및 --CH2C(CH33 (네오-펜틸)은 알킬 기의 비제한적인 예이다.
용어 "알칸디일"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점(들)으로서 1 또는 2 개의 포화 탄소 원자(들), 선형 또는 분지형 비환형 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합, 및 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 포화 지방족 기를 나타낸다. 기 --CH2-- (메틸렌), --CH2CH2--, --CH2C(CH3) 2CH2--, 및 --CH2CH2CH2--은 알칸디일 기의 비제한적인 예이다. "알칸"은 화합물 H--R (식 중, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 지칭한다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 개질제와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3)2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3, 또는 --S(O) 2NH2로 대체되었다. 다음의 기는 치환된 알킬 기의 비제한적인 예이다: --CH2OH, --CH2Cl, --CF3, --CH2CN, --CH2C(O)OH, --CH2C(O)OCH3, --CH2C(O)NH2, --CH2C(O)CH3, --CH2OCH3, --CH2OC(O)CH3, --CH2NH2, --CH2N(CH3)2, 및 --CH2CH2Cl.
용어 "알케닐"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환형 구조, 하나 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합, 및 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 불포화 지방족 기를 나타낸다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다: --CH=CH2 (비닐), --CH=CHCH3, --CH=CHCH2CH3, --CH2CH=CH2 (알릴), --CH2CH=CHCH3, 및 -CH=CHCH=CH2.
용어 "알켄디일"은, "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 2 개의 탄소 원자, 선형 또는 분지형, 직쇄 또는 분지형 비고리형 구조, 하나 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 불포화 지방족 기를 나타낸다. 기 -CH=CH--, --CH.dbd.C(CH3)CH2--, --CH=CHCH2--, 및 --CH2CH=CHCH2--는 알켄디일 기의 비제한적인 예이다. 알켄디일 기가 지방족이지만, 일단 양쪽 말단에서 연결되면, 이러한 기가 방향족 구조의 일부를 형성하는 것을 배제하지 않는다는 것이 주목된다. 용어 "알켄" 또는 "올레핀"은 동의어이고, 화학식 H-R (식 중, R은 상기 정의된 바와 같은 알케닐임)을 갖는 화합물을 지칭한다. "말단 알켄"은 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하며, 여기서 결합은 분자의 한 말단에서 비닐 기를 형성한다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 개질제와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3, 또는 --S(O) 2NH2로 대체되었다. 기 -CH=CHF, --CH=CHCl 및 -CH=CHBr은 치환된 알케닐 기의 비제한적인 예이다.
용어 "알키닐"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환형 구조, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 불포화 지방족 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 알키닐은 하나 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 기 --CCH, --CCCH3, 및 --CH2CCCH3은 알키닐 기의 비제한적인 예이다. "알킨"은 R이 알키닐인 화합물 H--R을 지칭한다.
이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 개질제와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3)2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3, 또는 --S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "아릴"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 방향족 탄소 원자를 갖는 1가 불포화 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 고리 원자는 모두 탄소이고, 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 존재하는 제1 방향족 고리 또는 임의의 추가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아르알킬 기(탄소수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, --C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸, 및 바이페닐로부터 유래된 1가 기를 포함한다. 용어 "아렌디일"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 갖는 2가 방향족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조(들)의 일부를 형성하고, 여기서 고리 원자는 모두 탄소이고, 1가 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 존재하는 제1 방향족 고리 또는 임의의 추가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기(탄소수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 비융합된 고리는 하기 중 하나 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸디일, 또는 알켄디일 기 (탄소수 제한 허용). 아렌디일 기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
"아렌"은 화합물 H--R을 지칭하며, 여기서 R은 그 용어가 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다.
이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 개질제와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3, 또는 --S(O) 2NH2로 대체되었다.
용어 "아르알킬"은, "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 1가 기--알칸디일―아릴을 지칭하고, 여기서 용어 알칸디일 및 아릴은 각각 상기 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비제한적인 예는 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다.
용어 아르알킬이 "치환된" 개질제와 함께 사용되는 경우, 알칸디일 및/또는 아릴 기로부터의 하나 이상의 수소는 독립적으로 --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3, 또는 --S(O) 2NH2로 대체되었다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다.
용어 "헤테로아릴"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 부착점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖는 1가 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자 및 질소 원자는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로아릴 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 및/또는 아르알킬 기(탄소수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 (Im), 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. "헤테로아렌"은 R이 헤테로아릴인 화합물 H-R을 지칭한다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어가 "치환된" 개질제와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3, 또는 --S(O) 2NH2으로 대체되었다.
용어 "아실"은 "치환된" 개질제 없이 사용되는 경우, 기 --C(O)R (식 중, R은 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴임)을 나타낸다. 기 --CHO, --C(O)CH3 (아세틸, Ac), --C(O)CH2CH3, --C(O)CH2CH2CH3, --C(O)CH(CH3)2, C(O)CH(CH2)2, C(O)C6H5, --C(O)C6H4CH3, --C(O)CH2C6H5, --C(O)(이미다졸릴)는 아실 기의 비제한적인 예이다. "티오아실"은 유사한 방식으로 정의되고, 단, 기 --C(O)R의 산소 원자는 황 원자, --C(S)R로 대체되었다. 용어 "알데하이드"는 수소 원자 중 하나 이상이 --CHO 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알칸에 해당한다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 개질제와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자 (존재하는 경우, 카보닐 또는 티오카보닐 기의 탄소 원자에 직접 부착된 수소 원자를 포함함)은 독립적으로 --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --OC(O)CH3, 또는 --S(O)2NH2로 대체되었다. 기, --C(O)CH2CF3, --CO2 (카복실), --CO2CH3 (메틸카복실), --CO2CH2CH3, --C(O)NH2 (카바모일), 및 --CON(CH3)2는, 아실 기의 비제한적인 예이다. 용어 저급 "알케닐" 카복실산은 탄소수 1 내지 12 이고, 직쇄, 분지쇄 및 환형 기일 수 있고, 3개 이하의 이중 결합을 갖는 지방족 기를 나타내며, 이들 모두는 알킬 기와 유사하게 선택적으로 치환될 수 있다. 카복실산에서 저급 알케닐 라디칼의 대표적인 예는 비닐 (에테닐), 알릴 (프로펜-3-일), 1-부텐-4-일; 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 등을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 카르복실산"은 약제학적 제형 및 조성물을 형성하는 데 유용한 카르복실산 모이어티를 의미하며, 조성물은 또한 생리적으로 허용 가능하고, 일반적으로 모이어티를 받는 대상체에게 비-독성이다.
약제학적 조성물
호르몬-기반 약물의 비강 투여 방법이 공지되어 있으며, 예를 들어, 약물 투여를 위한 오일 기반 비히클이 미국 특허 공개 번호 US 2012-0009250 A1 및 U.S. 특허 공개 번호 2017-0281644 A1에 기재되어 있고, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
경구 전달을 위한 지질-기반 비히클의 일부 예가 미국 특허 제6,096,338호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이와 유사한 실리카를 사용하여 1980년대 이후부터 요변성(thixotropic) 조성물을 제조하였으며, 이는 미국 특허 제4,497,918호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명에 유용한 오일 상 및 수성 상 둘 다를 포함하는 요변성 거대-에멀젼은 미국 특허 출원 공개 제2017-0348276 A1호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에 따르면, 제형은 하기를 포함한다: (1) 에스테르화된 테스토스테론 유도체; (2) 유성 비히클; 및 (3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물.
다른 구현예에 따르면, 제형은 하기를 포함한다: (1) 에스테르화된 테스토스테론 유도체; (2) 유성 비히클; (3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물; 및 (4) 증점제.
다른 구현예에 따르면, 제형은 하기를 포함한다: (1) 에스테르화된 테스토스테론 유도체; (2) 유성 비히클; (3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물, (4) 증점제; 및 (5) 선택적으로 물.
다른 구현예에 따르면, 제형은 하기를 포함한다: (1) 에스테르화된 테스토스테론 유도체; (2) 유성 비히클; (3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물; (4) 증점제; 및 (5) 선택적으로 물; 성분들의 조합 또는 혼합물은 요변성 혼합물을 초래한다.
다른 구현예에 따르면, 제형은 하기를 포함한다: (1) 에스테르화된 테스토스테론 유도체; (2) 유성 비히클; (3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물 및 (4) 증점제, 예컨대 콜로이드 실리카; 여기서 성분들의 조합은 요변성 혼합물을 초래한다.
특정 구현예에 따르면, 유성 비히클은 하기로 이루어진 군로부터 선택된다: 약제학적으로 허용 가능한 식물성 오일, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 합성 트리글리세라이드, 합성 오일 및 임의의 그의 조합물 또는 혼합물.
특정 구현예에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 식물성 오일은 하기로 이루어진 군로부터 선택된다: 아몬드 오일 스위트(프루누스 둘시스(Prunus dulcis)), 아몬드 오일 버진 (프루누스 아미그달러스(Prunus amygdalus)), 알로에 베라 오일(알로에 바바덴시스(Aloe barbadensis)), 살구 핵 오일(프루누스 아르메니아 카(Prunus armeniaca)), 아르간 오일(아르가니아 스피노사(Argania spinosa)), 아보카다 오일(페르세아 아메리카나(Persea americana)), 살구 오일(프루누스 아르메니아카(Prunus armeniaca)), 암라(Amla) 오일(엠블리카 오피시날리스(Emblica officinalis)), 보리지 오일(보라고 오피시날리스(Borago officinalis)), 블랙 종자유(나이젤라 사티바(Nigella sativa)), 피마자유(리시너스 콤머니스(Ricinus communis)), 당근 오일(다우쿠스 카로타(Daucus carota)), 코코넛 오일(코커스 누시페라(Cocus nucifera)), 옥수수 오일, 오이 오일(쿠쿠미스 사티바(Cucumis sativa)), 차울무그라 오일(하이드노카퍼스 위그티아누스(Hydnocarpus wightianus)), 에뮤 오일(드로마이우스 노바에 - 홀란디아에 (Dromaius novae- Hollandiae )), 달맞이꽃 오일(오에노테라 비엔니스(Oenothera biennis)), 아마씨 오일(리넘 우시타티시멈(Linum usitatissimum)), 포도씨 오일(비투스 비니페라(Vitus vinifera)), 헤이즐넛 오일(아벡카나(Avekkana)), 정제된 호호바 오일(심몬드시아 차이넨시스(Simmondsia chinensis)), 모린가 오일(모린가 올리에페라(Moringa oliefera)), 마룰라 오일(스클레로카리아 비레아(Sclerocarya birrea)), 밀배아 오일, 트리티쿰 불가레(Triticum vulgare), 마카다미아 오일, (마카다미아 터니폴리아(Macadamia ternifolia)), 머스크 멜론 오일(커부미스 멜론(Cuvumis melon)), 머스크 오일(아벨모스처스 모챠투스(Abelmoschus moschatus)), 머스테레드(Mustered) 오일, 멀구슬 오일(아자디라크타 인디카(Azadirachta indica))), 올리브 오일(올레아 유로파에아(Olea europaea)), 복숭아 핵 오일(프루누스 페르시카(Prunus persica)), 땅콩 오일(아라키스 하이포게아에(Arachis hypogeae)), 석류 오일, 푸니카 그라나툼, 프소라레아(Psoralea) 오일(프소랄레아 코라이리폴리아(Psoralea corylifolia)), 프림로즈 오일(오에노테라 비엔니(Oenothera bienni)), 파파야 종자유(카리카 파파야(Carica papaya)), 로즈힙 종자유(로사 루비기노사(Rosa rubiginosa)), 잇꽃 오일, 참께 종자 (정제됨) (세사멈 인디컴(Sesamum indicum)), 산자나무 오일(힙포파에 람노이데스(Hippophae rhamnoides)), 대두 오일(소야 히스피다 ( Soja hispida)), 해바라기 오일(헬리안투스 안누스(Helianthus annus)), 스위트 아몬드 오일(프루누스 아미그달러스 Var. 둘커스(Prunus amygdalus Var. Dulcus)), 스위트 체리 핵 오일(프루누스 아비움(Prunus avium)), 호두 오일(주글란스 레지아(Juglans regia)), 물 멜론 오일(시트룰루스 불가리스(Citrullus vulgaris)).
본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 합성 오일은 SAIB, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 폴리에틸렌글라이콜-폴리프로필렌 글라이콜(폴록사머), 알킬-변형된 PEG 또는 폴록사머, 실리콘 및 미네랄 오일을 포함한다.
특정의 바람직한 구현예에 따르면, 유성 비히클은 중간 사슬 트리글리세라이드, 피마자유, 참께 오일, PEG, 폴록사머, SAIB 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 테스토스테론 치료적 활성물, 또는 활성물의 혼합물은 상기 화학식 1에 의해 기재되고 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 화합물로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다.
특정 구현예에 따르면, 테스토스테론 치료적 활성물은 바람직하게는 기재된 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 및 그의 조합물 또는 혼합물에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 따르면, 습윤제 또는 습윤제들의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 계면활성제 또는 계면활성제들의 혼합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 또는 그의 유도체 또는 유사체; 폴리올과, 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 분별된 오일 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원의 반응 혼합물; 토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 석시네이트; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세라이드; 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글라이콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글라이콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 예컨대 폴록사머-108, 188, 217, 238, 288, 338, 407, 124, 182, 183, 212, 331, 또는 335, 및 그의 조합물 또는 혼합물; 이온성 친수성 계면활성제 예컨대 나트륨 도데실 설페이트 또는 도쿠세이트 나트륨; 담즙산; 콜산; 데옥시콜산; 케노데옥시콜산; 이의 염, 및 그의 조합물 또는 혼합물.
특정 구현예에 따르면, 제형은 레올로지 개질제(증점제)를 추가로 포함한다. 증점제는 바람직하게는 제형의 대부분의 액상(오일 또는 물)에 첨가될 것이다. 대부분의 상이 오일(수성 상을 갖거나 갖지 않음)인 제형의 경우, 약제학적으로 허용 가능한 증점제는 콜로이드성 실리카, 실리케이트, 알루미나, 고분자량 중합체 또는 고체/왁스성 물질, 밀랍, 알루미나, 실리카, 콜로이드성 실리카, 실리케이트 및 고융점 왁스, 세토스테아릴 알콜 및 이들의 조합물 또는 혼합물로부터 선택될 것이다. 대부분의 상이 수성인 제형의 경우, 증점제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체이다: HPMC, HPC, 나트륨 CMC, 나트륨 CMC 및 MCC, 천연 검 예컨대 크산탄 검, 구아르 검, 아카시아검, 트라가칸쓰검, 전분 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 사전절라틴화된 전분 및 그의 조합물 또는 혼합물. 증점제는 혼합 상 시스템에서 두 상 모두에 첨가될 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 물을 포함하는 제형은 계면활성제 및 삼투 보체를 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 계면활성제는 하기로 이루어진 군로부터 선택된다: 글라이콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 프로필렌 글라이콜 이소스테아레이트, 글라이콜 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 레시틴, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트 NF, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트, Steareth-2, Oleth-2, 글리세릴 라우레이트, Ceteth-2, PEG-30 디폴리하이드록시스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 소르비탄 스테아레이트(및) 수크로스 코코에이트, PEG-4 디라우레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 레시틴 HLB (가변) PEG-8 디올레에이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 라우레이트, PEG-40 소르비탄 페롤레에이트, 라브라필 M1944CS, Laureth-4, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-20 아몬드 글리세라이드, PEG-25 수소화 피마자유, 스테아르아미드 MEA, 글리세릴 스테아레이트(및) PEG-100 스테아레이트, Polysorbate 85, PEG-7 Olivate, 세테아릴 글루코사이드, 스테아르아미드 MEA, PEG-8 올레에이트, 폴리글리세릴-3 메티글루코스 디스테아레이트, Oleth-10, Oleth-10/Polyoxyl 10 올레일 에테르 NF, Ceteth-10, PEG-8 라우레이트, 코카마이드 MEA, 폴리소르베이트 60 NF, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, Isosteareth-20, PEG-60 아몬드 글리세라이드, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, Ceteareth-20, Oleth-20, Steareth-20, Steareth-20, Steareth-21, Steareth-21, Ceteth-20, Steareth-100 및 이들의 조합 또는 혼합물.
특정 바람직한 구현예에 따르면, 테스토스테론 치료 활성물은 활성 테스토스테론의 프로피오네이트 에스테르이고, 유성 비히클은 피마자유이고, 습윤제는 올레오일 폴리옥실글리세라이드이다. 임의로, 실리카가 바람직한 증점제로서 사용된다.
본 발명에 유용한 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다. 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체(3a-하이드록시-3b-메틸-5a-프레난-20-온)가 바람직한 화합물이다. 상기 언급된 바와 같이, 3-하이드록시 기, 특히 테스토스테론의 생리적으로 절단가능한 에스테르가 또한 유용하다. 이러한 에스테르가 유도될 수 있는 카르복실산은 일반적으로 이전에 언급되어 있지만, 하기는 3-위치에서 에스테르를 형성하는 데 유용한 카르복실산의 목록이다: 아세트산, n-프로피온산, n-부티르산, t-부틸 카복실산, n-펜탄산, 벤조산, 헵탄산, 사이클로펜틸프로피온ic 산, 운데칸산, 모폴리노카복실산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, n-프로펜산, e-부텐산, 등.
본 발명의 조성물은 테스토스테론의 의도된 활성 에스테르 유도체(들)를 가용성 형태로 환자에게 도입하고, 이에 따라 테스토스테론의 용해도 제한을 극복하는 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 전구약물이고, 투여 후, 가수분해효소 또는 천연 가수분해의 작용을 통해 테스토스테론으로 전환된다. 투여 방식은 경비 또는 비내일 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제는 예컨대 용매, 희석제, 결합제, 윤활제, 보존제, 붕해제, 습윤제, 계면활성제, 안정화제, 항산화제, 착색제, 풍미제, 감미제 등을 포함한다. 이들 부형제의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 표준 간행물 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19 Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.-1995 ("Remington's")]에서 찾아볼 수 있다. 당업자는 특정 물질이 하나의 제형에서 계면활성제 제제로서 및 또 다른 제형에서 습윤제로서 동등하게 작용할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명에 따르면, 이들 카테고리 중 어느 하나에서의 임의의 제제는 제형의 성질에 따라 다른 카테고리에서 상호교환적으로 사용될 수 있다는 것에 유의한다.
본 발명에 따른 복용 형태는 액체, 오일, 에멀젼, 반고체 에멀젼, 현탁액, 겔, 크림, 연고, 고체, 왁스 등을 포함하고, 이는 환자에게 비강내로 투여될 수 있다. 바람직한 복용 형태는 원하는 병태에 대한 안전성 및 효능을 달성하면서 효율적이고 편리한 방식으로 환자에게 약물을 제공하는 것이다.
선택된 약물의 바람직한 복용량은 약물의 효능, 환자의 상태 및 치료될 병태의 본질 둘 다에 따라 달라질 것이다. 조성물은 임의의 관련 인자, 예컨대 환자의 연령 및 체중, 환자의 증상의 중증도, 치료 요법 및 선택된 경비(pernasal) 투여 경로를 고려하는 치료 의사에 의해 처방될 필요가 있을 것이다.
복용 형태 및 투여 경로에 따라, 투여될 조성물 중 활성 화합물의 양은 의학적 상태, 즉 치료 유효량을 완화시키기 위해 치료될 대상체에게 원하는 양의 활성제를 전달하기에 충분할 것이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 의학적 상태의 치료에 유용한 조성물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 성분의 용도이다. 화합물은 부형제로 한정되어 허용 가능한 제형을 형성한 다음, 투여 지침서를 제공하는 표지와 조합된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 의학적 상태의 치료에 적합한 약제학적 조성물이다. 일반적으로, 활성 화합물의 양은 복용량 단위당 약 1 밀리그램(mg) 내지 약 135 mg, 바람직하게는 약 2 mg 내지 50 mg, 가장 바람직하게는 약 5 mg 내지 35 mg으로 달라질 것이다. 복용 형태의 크기에 따라, 활성 물질은 약 1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 50 중량% 미만으로 변할 수 있다.
따라서, 활성제의 백분율은, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50 퍼센트 또는 원하는 임의의 중간 백분율 또는 범위일 수 있다. 원하는 조성 백분율을 갖는 복용 형태를 사용함으로써, 당업계에서 숙련된 의사는 대상체에서 약 0.1 mg/킬로그램(kg) 체중을 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1mg/kg 내지 약 10 mg/ kg으로 달성하기에 충분히 투여할 수 있다. 복용 형태에 동반되는 표지는 의학적 상태를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 것에 대한 지침을 제공할 것이다. 치료는 필요에 따라, 급성, 아만성 (짧은 기간 동안) 또는 만성일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 다수의 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 용량 및 투여 경로 치료될 병태의 본질에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 테스토스테론 에스테르로 치료될 수 있는 병태는 하기를 비제한적으로 포함할 수 있다: 성선기능저하증, 불안, 공포, 성기능장애, 암, 성욕 저하, 성욕(libido), 테스토스테론 대체 요법, 낮은 테스토스테론, 우울증, 빈혈, 전립선암 및 유방암.
하기 실시예는 당업자에 대한 지침으로서 제공된다. 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 실시예는 단지 본 발명을 이해하고 실시하는 데 유용한 예시적인 방법을 제공한다.
실시예
실시예 1. 피마자유 제형 중의 약 14%의 테스토스테론 사이피오네이트
Figure pct00002
피마자유(약 82 부) 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 함께 철저하게 혼합한다. 테스토스테론 사이피오네이트(약 14 부)를 첨가하고 혼합 시 용해시켜 맑은 겔 또는 점성 용액을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 9.8%이다. 125 μL 펌프를 사용하는 단일 용량(각 콧구멍에서 1회 작동), 콧구멍 당 약 24 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량 또는 약 12 mg의 테스토스테론 등가물의 용량을 제공할 것이다.
실시예 2. 피마자유 제형 중의 약 15%의 테스토스테론 프로피오네이트
Figure pct00003
피마자유(81 부) 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 함께 철저하게 혼합한다. 테스토스테론 프로피오네이트(약 15 부)를 첨가하고 혼합 시 용해시켜 맑은 겔 또는 점성 용액을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 12.9%이다.
실시예 3. 피마자유 제형 중의 약 30%의 테스토스테론 에난테이트
Figure pct00004
피마자유(약 66 부) 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 함께 철저하게 혼합한다. 테스토스테론 에난테이트(약 30 부)를 첨가하고 혼합 시 용해시켜 맑은 겔 또는 점성 용액을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 22.5%이다.
실시예 4. 피마자유 제형 중의 약 36%의 테스토스테론 에난테이트
Figure pct00005
피마자유(약 60 부) 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 3.7 부)를 함께 철저하게 혼합한다. 테스토스테론 에난테이트(약 36.3 부)를 첨가하고 혼합 시 용해시켜 맑은 겔 또는 점성 용액을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 26.1%이다.
실시예 5. 피마자유 제형 중의 약 36%의 테스토스테론 에난테이트
Figure pct00006
콜로이드성 이산화규소(약 4 부)를 피마자유(약 92 부)에 분산시켰다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 겔을 형성한다. 약 63.7 부의 이러한 혼합물을 약 40℃로 가온시키고 테스토스테론 에난테이트(약 36.3 부)를 용해시키고 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 26.1%이다.
실시예 6. 피마자유 제형 중의 테스토스테론 에스테르 혼합물
Figure pct00007
콜로이드성 이산화규소(약 4 부)를 피마자유(약 62.2 부)에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 테스토스테론 사이피오네이트(약 4.9 부), 테스토스테론 프로피오네이트(약 4.9 부) 및 테스토스테론 에난테이트(약 20 부)를 첨가하고 혼합하여 맑은 용액을 형성한다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 겔을 생성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 21.9%이다.
실시예 7. 약 36%의 테스토스테론 에난테이트 제형
Figure pct00008
콜로이드성 이산화규소(약 4 부)를 중간 사슬 트리글리세라이드(약 55.7 부)에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 그 다음 테스토스테론 에난테이트(약 36.3 부)을 용해시켜 맑은 혼합물을 형성한다. 그 다음 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 26.1%이다.
실시예 8. 약 36%의 테스토스테론 에난테이트 제형
Figure pct00009
콜로이드성 이산화규소(약 4 부)를 참께 오일(약 55.7 부)에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 테스토스테론 에난테이트(약 36.3 부)를 첨가하여 용해시키고 맑은 혼합물을 형성한다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 26.1%이다.
실시예 9. 약 36%의 테스토스테론 에난테이트 제형
Figure pct00010
콜로이드성 이산화규소(약 4 부)를 참께 오일(약 15.7 부), 중간 사슬 트리글리세라이드(약 20 부) 및 피마자유(약 20 부)의 혼합물에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 그 다음 테스토스테론 에난테이트(약 36.3 부)를 첨가하여 용해시키고 맑은 혼합물을 형성한다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 26.1%이다.
실시예 10. 테스토스테론 에스테르 혼합물 제형
Figure pct00011
콜로이드성 이산화규소(약 4 부)를 참께 오일(20 부), 중간 사슬 트리글리세라이드(21.2 부) 및 피마자유(약 21 부)의 혼합물에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 그 다음 테스토스테론 에난테이트(약 20 부), 테스토스테론 프로피오네이트(약 4.9 부) 및 테스토스테론 사이피오네이트(약 4.9 부)을 용해시켜 맑은 혼합물을 형성한다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(약 4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 21.9%이다.
실시예 11. 테스토스테론 에스테르의 에멀젼 제형
Figure pct00012
중간 사슬 트리글리세라이드(약 30 부) 및 폴리옥실 35 피마자유(약 2 부)를 혼합한다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고 그 다음 테스토스테론 에난테이트(약 36.3 부)를 첨가하고 용해시켜 맑은 오일성 용액을 형성한다. 별도로, 카보머 971P (약 0.4 부)를 약 65℃에서 물 (약 31.3 부)에 분산시킨다. 오일상-약물 용액을 수성상-용액에 첨가하고 에멀젼화시킨다. pH를 약 1N NaOH 용액으로 약 6.5 내지 약 7.5로 조정한다. 혼합물을 연속 혼합으로 실온으로 냉각시켜 백색 불투명한 수성 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 26.1%이다.
실시예 12. 테스토스테론을 수용하는 비강 분배기
Figure pct00013
테스토스테론 프로피오네이트(0.80 부)를 피마자유(91.80 부)에 용해시키고. 콜로이드성 이산화규소(4 부)를 상기에 분산시킨다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 0.67%이다. 75 μL 펌프와 함께 사용될 때, 이는 작동 당 약 0.5의 용량 또는 양쪽 콧구멍에서 사용될 때 약 1 mg의 총용량을 제공할 것이다.
실시예 13. 여성 성기능장애를 위한 테스토스테론 에난테이트
Figure pct00014
밀랍 (2 부)를 약 60℃에서 피마자유(92.15 부)에 용해시키고. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(4 부)를 첨가하고 잘 혼합한다. 테스토스테론 에난테이트(1.85 부)을 용해시켜 균일한 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 1.4%이다. 75 μL 펌프(각 콧구멍에서 1회 작동)와 함께 사용될 때, 이는 콧구멍 당 약 2 mg의 테스토스테론 등가물 또는 약 1 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량을 제공할 것이다.
실시예 14. 여성 성기능장애를 위한 테스토스테론 사이피오네이트
Figure pct00015
밀랍 (2 부)를 약 60℃에서 피마자유(93.23 부)와 혼합하고. 올레오일 폴리옥실글리세라이드(4 부)를 첨가하고 잘 혼합한다. 테스토스테론 사이피오네이트(4.77 부)을 용해시켜 균일한 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 3.34 %이다. 75 μL 펌프(각 콧구멍에서 1회 작동)와 함께 사용될 때, 이는 콧구멍 당 약 5 mg의 테스토스테론 등가물 또는 약 2.5 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량을 제공할 것이다.
실시예 15. 여성 성기능장애를 위한 테스토스테론 프로피오네이트 겔
Figure pct00016
중간 사슬 트리글리세라이드(30 부), 피마자유(30 부) 및 폴리옥실 35 피마자유(2 부)를 혼합한다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고 그 다음 테스토스테론 프로피오네이트(4 부)를 첨가하고 용해시켜 맑은 오일성 용액을 형성한다. 별도로, 카보머 971P (0.4 부)를 약 65℃에서 물 (31.3 부)에 분산시킨다. 오일상-약물 용액을 수성상에 첨가하고 에멀젼화시킨다. pH를 약 1N NaOH 용액으로 약 pH 6.5 내지 7.5로 조정한다. 혼합물을 연속 혼합으로 실온으로 냉각시켜 불투명한 수성 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 3.36%이다. 양쪽 콧구멍에서 75 μL 펌프와 함께 사용될 때, 이는 콧구멍 당 약 5 mg의 테스토스테론 등가물 또는 약 2.5 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량을 제공한다.
실시예 16. 전립선암의 치료를 위한 테스토스테론 에난테이트
Figure pct00017
콜로이드성 이산화규소(4 부)를 피마자유(73.00 부)에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 그 다음 테스토스테론 에난테이트(19.00 부)을 용해시켜 맑은 혼합물을 형성한다. 그 다음 올레오일 폴리옥실글리세라이드(4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 13.67%이다. 125μL 펌프(각 콧구멍에서 1회 작동)와 함께 사용될 때, 이는 콧구멍 당 약 33.5 mg의 테스토스테론 등가물 또는 약 16.75 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량을 제공할 것이다.
실시예 17. 전립선암을 위한 테스토스테론 프로피오네이트
Figure pct00018
콜로이드성 이산화규소(4 부)를 피마자유(81 부)에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 그 다음 테스토스테론 프로피오네이트(11 부)을 용해시켜 맑은 혼합물을 형성한다. 그 다음 올레오일 폴리옥실글리세라이드(4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 9.2%이다. 125μL 펌프(각 콧구멍에서 1회 작동)와 함께 사용될 때, 이는 콧구멍 당 약 22.6 mg의 테스토스테론 등가물 또는 약 11.3 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량을 제공할 것이다.
실시예 18. 전립선암을 위한 테스토스테론 사이피오네이트
Figure pct00019
콜로이드성 이산화규소(4 부)를 피마자유(85.5 부)에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 그 다음 테스토스테론 프로피오네이트(6.5 부)을 용해시켜 맑은 혼합물을 형성한다. 그 다음 올레오일 폴리옥실글리세라이드(4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 9.2%이다. 125 μL 펌프(각 콧구멍에서 1회 작동)와 함께 사용될 때, 이는 콧구멍 당 약 11 mg의 테스토스테론 등가물 또는 약 5.5 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량을 제공할 것이다.
실시예 19. 전립선암을 위한 테스토스테론 에스테르의 혼합물
Figure pct00020
콜로이드성 이산화규소(4 부)를 피마자유(80 부)에 분산시킨다. 혼합물을 약 40℃로 가온하고 그 다음 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트 및 테스토스테론 에난테이트(각각 6 부)를 용해시켜 맑은 혼합물을 형성한다. 그 다음 올레오일 폴리옥실글리세라이드(4 부)를 첨가하고 혼합하여 균일한 맑은 겔을 형성한다. 테스토스테론 활성제의 등가 농도는 약 13.2%이다. 125 μL 펌프(각 콧구멍에서 1회 작동)와 함께 사용될 때, 이는 콧구멍 당 약 33 mg의 테스토스테론 등가물 또는 약 16.5 mg의 테스토스테론 등가물의 총용량을 제공할 것이다.
실시예 20. 테스토스테론을 수용하는 비강 분배기
실시예 7의 조성물(36.3%의 테스토스테론 에난테이트 에스테르)을 미국 특허 공개 제2017-0348276 A1호에 기재된 바와 같이 비강 분배기에 충전시킨 후, 뚜껑을 닫고 밀봉한다. 비강 분배기는 각 작동시 125 uL 용량을 제공한다. 코에서의 용도, 이러한 약제학적 복용 형태는 하나의 콧구멍에 투여될 때 작동 당 약 44.5 mg의 테스토스테론 에스테르(약 32 mg의 테스토스테론의 용량과 동등함)를 제공할 수 있다. 양쪽 콧구멍에 적용시, 총 용량은 약 89 mg의 테스토스테론 에스테르이다(약 64 mg의 테스토스테론의 총 용량과 동등함).
실시예 21. 약동학
실시예 12에 따른 조성물이 제조하고 비강 분배기에 수용된 피마자유, 실리카 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물 중 약 9%의 테스토스테론 프로피오네이트 제형을 포함하고, 이는 작동 당 125 uL을 전달하여, 각 작동이 약 11 mg의 테스토스테론 프로피오네이트(약 9.3 mg의 테스토스테론과 동등함)을 전달한다. 조성물은 단일 용량으로 투여되고, 1회 작동은 각 콧구멍에서, 약 22 mg의 테스토스테론 프로피오네이트(약 18.6 mg의 테스토스테론과 동등함)의 총용량을 달성하기 위해 성선기능저하 환자에게 적용된다. 혈액 샘플은 용량 전에 그리고 그 다음 용량 후 약 20, 약 40, 약 60, 약 80 및 약 100 min에 수득되고, 이어서 추가의 혈액 샘플은 약 2h, 약 4h, 약 8h, 약 12h 및 약 24h에 수득된다.
본원에 참조된 임의의 및 모든 특허, 특허 출원, 미국 특허 공보 및 PCT 공보를 포함하는 모든 공보는 각각이 본원에 완전히 기재된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 기재된 방법 및 시스템의 다양한 변형 및 변경은 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 특정한 예시적인 바람직한 구현예와 관련하여 기재하였지만, 청구된 본 발명은 이러한 특정한 예시적인 구현예로 부당하게 제한되어서는 안 된다는 것을 이해하여야 한다. 실제로, 본 발명을 수행하기 위한 기재된 방식의 다양한 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (39)

  1. 비강 투여용 약제학적 조성물로서, (a) 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체 또는 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체의 혼합물의 유효량, 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 유성 비히클을 포함하는, 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 유성 비히클은 식물성 오일 및 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 중 임의의 하나 또는 그의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 선택된 약제학적으로 허용 가능한 유성 비히클은 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물인, 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 유성 비히클은 >75% 피마자유로 구성되는, 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 유성 비히클은 >75% 중간 사슬 트리글리세라이드(MCT)로 구성되는, 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 유성 비히클은 SAIB인, 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 청구항 1의 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체는 약제학적 조성물의 약 1% 내지 약 75중량%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 습윤제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 증점제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 요변성인, 약제학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 고체 또는 왁스인, 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 분무 분배기에 배치되는, 약제학적 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 겔인, 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 단일 용량은 1일당 최대 약 100 mg의 테스토스테론을 전달하는, 약제학적 조성물.
  16. 청구항 1의 약제학적 조성물을 환자가 자가 투약하도록(self-medicate) 하는, 사용 방법.
  17. 청구항 1의 약제학적 조성물을 대상체가 겪은 적응증(indication)을 치료하기에 충분한 테스토스테론의 양으로 환자의 양쪽 콧구멍을 통해 매일 단일 투여로 달성하도록 하는, 사용 방법.
  18. 청구항 1의 약제학적 조성물에서, 상기 요법은 테스토스테론 대체 요법인, 사용 방법.
  19. 청구항 1의 약제학적 조성물이 성선기능저하증, 불안, 공포, 성기능장애, 암, 성욕 저하, 성욕(libido), 테스토스테론 대체 요법, 낮은 테스토스테론, 우울증, 빈혈, 전립선암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 테스토스테론의 초생리학적 수준을 달성하기 위해 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체의 효과적인 양을 포함하는, 사용 방법.
  20. 청구항 2에 있어서, 습윤제, 증점제, 물 또는 이들의 임의의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 청구항 3에 있어서, 습윤제, 증점제, 물 또는 이들의 임의의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 청구항 4에 있어서, 습윤제을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 청구항 5에 있어서, 습윤제, 증점제, 물 또는 이들의 임의의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 청구항 6에 있어서, 습윤제, 증점제, 물 또는 이들의 임의의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 청구항 7에 있어서, 습윤제, 증점제, 물 또는 이들의 임의의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 청구항 4에 있어서, 증점제을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 청구항 3에 있어서, 물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 청구항 4에 있어서, 물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 청구항 4에 있어서, 요변성인, 약제학적 조성물.
  30. 청구항 3에 있어서, 고체 또는 왁스인, 약제학적 조성물.
  31. 청구항 4에 있어서, 고체 또는 왁스인, 약제학적 조성물.
  32. 청구항 4에 있어서, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 분무 분배기에 배치되는, 약제학적 조성물.
  33. 청구항 4에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 겔인, 약제학적 조성물.
  34. 청구항 4의 약제학적 조성물을 환자가 자가 투약하도록 하는, 사용 방법.
  35. 청구항 4의 약제학적 조성물을 대상체가 겪은 적응증을 치료하기에 충분한 테스토스테론의 양으로 환자의 양쪽 콧구멍을 통해 매일 단일 투여로 달성하도록 하는, 사용 방법.
  36. 청구항 3의 약제학적 조성물에서, 상기 요법은 테스토스테론 대체 요법인, 사용 방법.
  37. 청구항 4의 약제학적 조성물에서, 상기 요법은 테스토스테론 대체 요법인, 사용 방법.
  38. 청구항 3의 약제학적 조성물은 성선기능저하증, 불안, 공포, 성기능장애, 암, 성욕 저하, 성욕(libido), 테스토스테론 대체 요법, 낮은 테스토스테론, 우울증, 빈혈, 전립선암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 테스토스테론의 초생리학적 수준을 달성하기 위해 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체의 효과적인 양을 포함하는, 사용 방법.
  39. 청구항 4의 약제학적 조성물은 성선기능저하증, 불안, 공포, 성기능장애, 암, 성욕 저하, 성욕(libido), 테스토스테론 대체 요법, 낮은 테스토스테론, 우울증, 빈혈, 전립선암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 테스토스테론의 초생리학적 수준을 달성하기 위해 테스토스테론의 활성 에스테르 유도체의 효과적인 양을 포함하는, 사용 방법.
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