JP2022517724A - テストステロンの活性エステル誘導体、組成物、およびそれらの使用 - Google Patents

テストステロンの活性エステル誘導体、組成物、およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、テストステロンの活性成分誘導体を含む新規の化合物および組成物、新規のテストステロン誘導体、新規のテストステロン方法、新規のテストステロン組成物、医薬製剤の新規のテストステロン製品、ならびにそれらの新規のテストステロン治療的使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、テストステロンの活性エステル誘導体を含む新規の組成物、方法、組成物、および医薬製剤、ならびにそれらの治療的使用に関する。
テストステロンは、内因性の性ステロイドである。テストステロンは、主要な男性ホルモンおよびアナボリックステロイドである。男性のヒトでは、テストステロンは、精巣および前立腺などの男性の生殖組織の発達や、筋肉および骨量の増加、ならびに体毛の成長などの第二次性徴の促進に重要な役割を果たす。加えて、テストステロンは、健康および幸福、ならびに骨粗鬆症の予防に関与している。子供のテストステロンのレベルが不足すると、身体的および性的発達が不十分になる可能性があり、一方、成人男性では、テストステロンが低いと、虚弱および骨量減少を含む異常に加えて、エネルギーの低下および性欲の低下という身体的症状が生じる可能性がある。
テストステロンは、多様な医薬製剤に作製することができる。大部分の製剤では、テストステロンは、ビヒクルに溶解され、ビヒクルは、送達が発生するところから体の一部分に適用される。例えば、テストステロンは、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、シピオン酸およびウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンプロドラッグで配合された経鼻医薬組成物を介して、鼻腔内に投与され得る。テストステロンの注射可能な形態およびテストステロンのプロドラッグエステルは、注射の前に植物油または安息香酸ベンジルに溶解される。局所用形態では、テストステロンがアルコールまたは脂性材料に含有され、皮膚に適用される。
経鼻投与経路に関して、ＷＯ／２０１２／１５６８２０は、活性物質が４．５％の濃度でヒマシ油に溶解されているテストステロン配合物を記載している。
同様に、米国特許出願第１５／５０７，２４６号は、活性物質が中鎖トリグリセリド、エトキシル化ヒマシ油、および水の混合物に溶解されているプロピオン酸テストステロンの経鼻配合物を記載している。不安および恐怖の治療のための１．２％および２．２％のテストステロンを含む組成物の例が提供される。
経鼻送達プラットフォームにはいくつかの利点がある。薬物の薬物動態は、各投与後に速い吸収（Ｔｍａｘ約４５～６０分）および速いウォッシュアウトを示す。［Ｒｏｇｏｌ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，２０１６，４，４６を参照。この特定のプロファイルは、１年間の治療後でも依然として一定かつ変化しない基準の内因性テストステロンレベルを実証しているようであり、根底にある性腺機能低下フィードバック機構が依然として活性であることを意味する。これは、ゴナドトロピン、黄体形成ホルモン、および卵胞刺激ホルモンの両方が依然として正常な値の範囲にとどまっていることを示す測定によってさらに立証された。また、テストステロン補充が経鼻テストステロンで実行される場合、ヘマトクリット値はごくわずかしか変化しない。最後に、経鼻送達による１日の総用量は、２２～３３ｍｇであり、これは、開始用量が５０ｍｇの範囲で、かつ典型的には平均６０～８０ｍｇの範囲の用量で投与される他の経皮（局所）ゲル生成物よりも実質的に少ない。体の生理機能と相互作用することができ、かつ排除する必要のある代謝物が少ない場合、より少ない用量によって、テストステロンの安全性プロファイルの向上をもたらす可能性があり得る。
したがって、経鼻テストステロンのすべての肯定的な態様を達成し得るが、単回用量の適用で有用であり得るテストステロン補充生成物を有することは有利であろう。単回用量で鼻に適用され得る量も約１５０ｕＬに制限されているため、前述の１日の総用量は、活性物質を含むこの量のビヒクルに含有されなければならないが、これはこれまで不可能であった。
したがって、本発明は、高濃度の経鼻送達配合物および生成物を記載する。より具体的には、本発明は、テストステロンエステルプロドラッグに基づく新規の経鼻配合物を提供する。
本発明は、高濃度の経鼻送達テストステロン配合物および生成物の発見を通じて、従来技術の経鼻テストステロン配合物の不利な点および欠点を克服する。より具体的には、本発明は、テストステロンエステルプロドラッグに基づく新規の経鼻配合物を提供する。本発明によると、プロピオン酸、エナント酸、シピオン酸、およびウンデカン酸などのテストステロンのエステルは、植物油中の溶解度の大幅な改善を示す。
本発明によると、本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途明記されない限り、以下の意味で定義される。
本出願の文脈で使用される「テストステロンエステル」は、以下に定義されるように、ステロイドコアのシクロペンチル環上のヒドロキシル基をアシル官能基またはそれらの官能基としての置換アシル官能基で少なくとも置換することを含むテストステロンの誘導体である。炭素制限がテストステロンエステルに割り当てられている場合、炭素制限は、アシル置換の炭素原子にのみ関連する。「テストステロンエステル」、「テストステロン誘導体」、または「テストステロンプロドラッグ」という用語は、別途明記しない限り、交換可能に使用され、親分子「テストステロン」とは区別される。
「生理学的に切断可能なエステル」という用語は、式（Ｉ）のヒドロキシルの誘導体、および酸または酸誘導体を指し、生成物は、体内で切断されて、化合物式（Ｉ）または活性代謝物が与えられる。そのような生理学的に切断可能なエステルは、「プロドラッグ」と見なされ得る。そのような「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときに、対応するヒドロキシル化合物の生物学的利用能を増加させる場合に価値がある。例えば、鼻腔内に投与される「プロドラッグ」は、血液により容易に吸収され得、脳またはリンパ管などの対象の生物学的区画への親化合物の送達を容易にし得、また、より好ましい患者受容、安全性プロファイル、および／または目的の適応症で使用するための対象への特定の調整のための薬物動態も有し得る。プロドラッグの一般的な概要は、１）“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ Ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ｂｙ Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、および（２）“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｏｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｅｄに提供される。
本発明による式１は、以下の通りである。
Figure 2022517724000001
テストステロンは、様々な医薬製剤でエステル化されており、性腺機能低下症の治療のための経口または注射可能な配合物として、プロピオン酸、エナント酸、シピオン酸、およびウンデカン酸のエステルが販売されている。
本発明による誘導体として使用され得るエステルの「カルボニル基」、つまり、－Ｃ（Ｏ）－Ｒを形成し、かつ「プロドラッグ」を形成するカルボン酸には、非置換または置換された低級線状鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールアルキル実体に由来するモノカルボン酸が含まれる。Ｒは、例えば、段落［００２０］～［００３６］で定義される。天然に存在するカルボン酸は、一般に、医薬的に活性な成分の許容可能で切断可能なエステルであり得る好ましい種類である。
「低級アルキル」カルボン酸という用語は、カルボキシル基に結合した１～１２個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキルは、直鎖（すなわち、線状）、分岐鎖、または環式構造であり得る。低級アルキルラジカルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルエチル（シピオネート）、ウンデカノエートなどが挙げられる。
本明細書で使用される「飽和」という用語は、そのように修飾された化合物または基が、以下に記載される場合を除いて、炭素－炭素二重結合および炭素－炭素三重結合を有さないことを意味する。置換バージョンの飽和基の場合、１つ以上の炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合が存在し得る。また、そのような結合が存在する場合、ケト－エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として発生し得る炭素－炭素二重結合は、排除されない。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「脂肪族」という用語は、そのように修飾された化合物／基が、非環式または環式であるが、非芳香族炭化水素化合物または基であることを示す。脂肪族化合物／基では、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、または非芳香族環（脂環式）で一緒に接合され得る。脂肪族化合物／基は、飽和であり得、すなわち単結合で接合され得（アルカン／アルキル）、または不飽和で、１つ以上の二重結合を有し得（アルケン／アルケニル）、もしくは１つ以上の三重結合を有し得る（アルキン／アルキニル）。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アルキル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、線状または分岐状の非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価飽和脂肪族基を指す。基－－ＣＨ３（Ｍｅ）、－－ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、－－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｐｒまたはプロピル）、－－ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ－Ｐｒ、ｉＰｒまたはイソプロピル）、－－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｂｕ）、－－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ－ブチル）、－－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、－－Ｃ（ＣＨ３３（ｔｅｒｔ－ブチル、ｔ－ブチル、ｔ－ＢｕまたはｔＢｕ）、および－－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３３（ネオ－ペンチル）は、アルキル基の非限定的な例である。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アルカンジイル」という用語は、結合点（複数可）としての１つまたは２つの飽和炭素原子（複数可）を有し、線状または分岐状の非環式構造を有し、炭素－炭素二重または三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、二価飽和脂肪族基を指す。基－－ＣＨ２－－（メチレン）、－－ＣＨ２ＣＨ２－－、－－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－－、および－－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－－は、アルカンジイル基の非限定的な例である。「アルカン」は、化合物Ｈ－－Ｒを指し、式中、Ｒは、この用語が上記で定義されるように、アルキルである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つ以上の水素原子は独立して、－－ＯＨ、－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、－－Ｉ、－－ＮＨ２、－－ＮＯ２、－－ＣＯ２Ｈ、－－ＣＯ２ＣＨ３、－－ＣＮ、－－ＳＨ、－－ＯＣＨ３、－－ＯＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＮＨＣＨ３、－－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－－Ｎ（ＣＨ３）２、－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置き換えられている。－－ＣＨ２ＯＨ、－－ＣＨ２Ｃｌ、－－ＣＦ３、－－ＣＨ２ＣＮ、－－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＣＨ２ＯＣＨ３、－－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＣＨ２ＮＨ２、－－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの基は、置換アルキル基の非限定的な例である。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アルケニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、線状または分岐状の非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子は有さない、一価不飽和脂肪族基を指す。非限定的な例としては、－－ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、－－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、－－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アルケンジイル」という用語は、結合点としての２つの炭素原子を有し、線状または分岐状、線状または分岐状の非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価不飽和脂肪族基を指す。基－ＣＨ＝ＣＨ－－、－－ＣＨ．ｄｂｄ．Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－－、－－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－－、および－－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－－は、アルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端で連結すると、この基が芳香族構造の一部を形成することを排除されないことに留意されたい。「アルケン」または「オレフィン」という用語は、同義であり、式Ｈ－－Ｒを有する化合物を指し、式中、Ｒは、この用語が上記で定義されるように、アルケニルである。「末端アルケン」は、炭素－炭素二重結合を１つだけ有するアルケンであり、その結合は、分子の一端にビニル基を形成する。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つ以上の水素原子は独立して、－－ＯＨ、－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、－－Ｉ、－－ＮＨ２、－－ＮＯ２、－－ＣＯ２Ｈ、－－ＣＯ２ＣＨ３、－－ＣＮ、－－ＳＨ、－－ＯＣＨ３、－－ＯＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＮＨＣＨ３、－－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－－Ｎ（ＣＨ３）２、－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置き換えられている。基－ＣＨ＝ＣＨＦ、－－ＣＨ＝ＣＨＣｌ、および－ＣＨ＝ＣＨＢｒは、置換アルケニル基の非限定的な例である。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アルキニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、線状または分岐状の非環式構造を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルという用語は、１つ以上の非芳香族炭素－炭素二重結合の存在を排除しない。基－－ＣＣＨ、－－ＣＣＣＨ３、および－－ＣＨ２ＣＣＣＨ３は、アルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」は、化合物Ｈ－－Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキニルである。
これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つ以上の水素原子は独立して、－－ＯＨ、－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、－－Ｉ、－－ＮＨ２、－－ＮＯ２、－－ＣＯ２Ｈ、－－ＣＯ２ＣＨ３、－－ＣＮ、－－ＳＨ、－－ＯＣＨ３、－－ＯＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＮＨＣＨ３、－－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－－Ｎ（ＣＨ３）２、－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置き換えられている。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アリール」という用語は、結合点としての芳香族炭素原子を有する一価不飽和芳香族基を指し、上記炭素原子は、１つ以上の６員芳香族環構造の一部を形成し、環原子は、すべて炭素であり、その基は、炭素および水素以外の原子から成らない。複数の環が存在する場合、環は、縮合または非縮合であり得る。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環または存在する任意の追加の芳香族環に結合した１つ以上のアルキルまたはアラルキル基（炭素数制限が許す限り）の存在を排除しない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、－－Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、およびビフェニルに由来する一価の基が挙げられる。「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アレンジイル」という用語は、結合点としての２つの芳香族炭素原子を有する二価芳香族基を指し、上記炭素原子は、１つ以上の６員芳香族環構造（複数可）の一部を形成し、環原子は、すべて炭素であり、一価の基は、炭素および水素以外の原子から成らない。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環または存在する任意の追加の芳香族環に結合した１つ以上のアルキル、アリール、またはアラルキル基（炭素数制限が許す限り）の存在を排除しない。複数の環が存在する場合、環は、縮合または非縮合であり得る。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数制限が許す限り）のうちの１つ以上を介して連結され得る。アレンジイル基の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
「アレーン」は、化合物Ｈ－－Ｒを指し、式中、Ｒは、その用語が上記で定義されるように、アリールである。ベンゼンおよびトルエンは、アレーンの非限定的な例である。
これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つ以上の水素原子は独立して、－－ＯＨ、－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、－－Ｉ、－－ＮＨ２、－－ＮＯ２、－－ＣＯ２Ｈ、－－ＣＯ２ＣＨ３、－－ＣＮ、－－ＳＨ、－－ＯＣＨ３、－－ＯＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＮＨＣＨ３、－－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－－Ｎ（ＣＨ３）２、－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置き換えられている。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アラルキル」という用語は、一価の基－－アルカンジイル－－アリールを指し、アルカンジイルおよびアリールという用語は各々、上記で提供された定義と一致する方式で使用される。非限定的な例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）および２－フェニル－エチルである。
アラルキルという用語が「置換」という修飾語と共に使用される場合、アルカンジイルおよび／またはアリール基からの１つ以上の水素原子は独立して、－－ＯＨ、－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、－－Ｉ、－－ＮＨ２、－－ＮＯ２、－－ＣＯ２Ｈ、－－ＣＯ２ＣＨ３、－－ＣＮ、－－ＳＨ、－－ＯＣＨ３、－－ＯＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＮＨＣＨ３、－－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－－Ｎ（ＣＨ３）２、－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例は、（３－クロロフェニル）－メチル、および２－クロロ－２－フェニル－エチルである。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価芳香族基を指し、上記炭素原子または窒素原子は、１つ以上の芳香族環構造の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素、または硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄以外の原子から成らない。複数の環が存在する場合、環は、縮合または非縮合であり得る。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環または芳香族環系に結合した１つ以上のアルキル、アリール、および／またはアラルキル基（炭素数制限が許す限り）の存在を排除しない。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル（Ｉｍ）、イソキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。「Ｎ－ヘテロアリール」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーン」は、化合物Ｈ－－Ｒを指し、ここで、Ｒはヘテロアリールである。ピリジンおよびキノリンは、ヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換」という修飾語と共に使用される場合、一つ以上の水素原子は独立して、－－ＯＨ、－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、－－Ｉ、－－ＮＨ２、－－ＮＯ２、－－ＣＯ２Ｈ、－－ＣＯ２ＣＨ３、－－ＣＮ、－－ＳＨ、－－ＯＣＨ３、－－ＯＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－－ＮＨＣＨ３、－－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－－Ｎ（ＣＨ３）２、－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置き換えられている。
「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合の「アシル」という用語は、基－－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、これらの用語が上記で定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールである。基、－－ＣＨＯ、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、－－Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－－Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）は、アシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、基－－Ｃ（Ｏ）Ｒの酸素原子が硫黄原子、－－Ｃ（Ｓ）Ｒで置き換えられていることを除いて、類似の方式で定義される。「アルデヒド」という用語は、上記で定義されるように、アルカンに対応し、水素原子のうちの少なくとも１つが－－ＣＨＯ基で置き換えられている。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つ以上の水素原子（存在する場合、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素原子に直接結合している水素原子を含む）は独立して、－－ＯＨ、－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、－－Ｉ、－－ＮＨ２、－－ＳＨ、－－ＯＣＨ３、－－ＯＣＨ２ＣＨ３、－－ＮＨＣＨ３、－－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－－Ｎ（ＣＨ３）２、－－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置き換えられている。基、－－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、－－ＣＯ２（カルボキシル）、－－ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、－－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、および－－ＣＯＮ（ＣＨ３）２は、置換アシル基の非限定的な例である。低級「アルケニル」カルボン酸という用語は、１～１２個の炭素を有し、直鎖、分岐鎖、および環式基であり得、３つ以下の二重結合を有する脂肪族基を指し、これらはすべて、アルキル基と同様に任意選択的に置換され得る。カルボン酸中の低級アルケニルラジカルの代表的な例としては、ビニル（エテニル）、アリル（プロペン－３－イル）、１－ブテン－４－イル、２－ブテン－４－イル、１－ペンテン－５－イルなどが挙げられる。
「医薬的に許容可能なカルボン酸」という用語は、カルボン酸部分を意味し、これは、医薬配合物および組成物を形成するのに有用であり、また、生理学的に許容可能であり、この部分を受け取る対象に対して一般に無毒である。
医薬組成物
ホルモン系薬物の経鼻投与の方法は、知られており、例えば、薬物投与のための油系ビヒクルは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１２／０００９２５０Ａ１号および米国特許公開第２０１７／０２８１６４４Ａ１号に記載される。
経口送達のための脂質系ビヒクルのいくつかの例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，０９６，３３８号に記載されている。これに類似したシリカは、１９８０年代からチキソトロピー組成物を作製するために使用されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，４９７，９１８号に記載される。本発明において有用な油相および水相の両方を含むチキソトロピーマクロエマルションは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許米国特許公開第２０１７／０３４８２７６ Ａ１号に記載される。
ある特定の実施形態によると、配合物は、（１）エステル化テストステロン誘導体と、（２）油性ビヒクルと、（３）湿潤剤もしくは湿潤剤の混合物および／または医薬的に許容可能な界面活性剤もしくは界面活性剤の混合物と、を含む。
他の実施形態によると、配合物は、（１）エステル化テストステロン誘導体と、（２）油性ビヒクルと、（３）湿潤剤もしくは湿潤剤の混合物および／または医薬的に許容可能な界面活性剤もしくは界面活性剤の混合物と、（４）増粘剤と、を含む。
他の実施形態によると、配合物は、（１）エステル化テストステロン誘導体と、（２）油性ビヒクルと、（３）湿潤剤もしくは湿潤剤の混合物および／または医薬的に許容可能な界面活性剤もしくは界面活性剤の混合物と、（４）増粘剤と、（５）任意選択的に水と、を含む。
他の実施形態によると、配合物は、（１）エステル化テストステロン誘導体と、（２）油性ビヒクルと、（３）湿潤剤もしくは湿潤剤の混合物および／または医薬的に許容可能な界面活性剤もしくは界面活性剤の混合物と、（４）増粘剤と、５）任意選択的に水と、を含み、成分の組み合わせまたは混合物は、チキソトロピー混合物をもたらす。
他の実施形態によると、配合物は、（１）エステル化テストステロン誘導体と、（２）油性ビヒクルと、（３）湿潤剤もしくは湿潤剤の混合物および／または医薬的に許容可能な界面活性剤もしくは界面活性剤の混合物と、（４）コロイド状シリカなどの増粘剤と、を含み、成分の組み合わせは、チキソトロピー混合物をもたらす。
ある特定の実施形態によると、油性ビヒクルは、医薬的に許容可能な植物油、モノグリセリド、ジグリセリド、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、合成トリグリセリド、合成油、およびそれらの任意の組み合わせまたは混合物から成る群から選択される。
ある特定の実施形態によると、医薬的に許容可能な植物油は、アーモンドオイルスウィート（Ｐｒｕｎｕｓ ｄｕｌｃｉｓ）、アーモンドオイルバージン（Ｐｒｕｎｕｓ ａｍｙｇｄａｌｕｓ）、アロエベラオイル（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、アプリコットカーネルオイル（Ｐｒｕｎｕｓ ａｒｍｅｎｉａｃａ）、アルガンオイル（Ａｒｇａｎｉａ ｓｐｉｎｏｓａ）、アボカダオイル（Ｐｅｒｓｅａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）、アプリコットオイル（Ｐｒｕｎｕｓ ａｒｍｅｎｉａｃａ）、アムラオイル（Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ボラージオイル（Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ブラックシードオイル（Ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａ）、ヒマシ油（Ｒｉｃｉｎｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ）、ニンジンオイル（Ｄａｕｃｕｓ ｃａｒｏｔａ）、ココナッツオイル（Ｃｏｃｕｓ ｎｕｃｉｆｅｒａ、トウモロコシオイル、キュウリオイル（Ｃｕｃｕｍｉｓ ｓａｔｉｖａ）、チャウルモグラオイル（Ｈｙｄｎｏｃａｒｐｕｓ ｗｉｇｈｔｉａｎｕｓ）、エミューオイル（Ｄｒｏｍａｉｕｓ ｎｏｖａｅ－Ｈｏｌｌａｎｄｉａｅ）、イブニングプリムローズオイル（Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ ｂｉｅｎｎｉｓ）、フラックスシードオイル（Ｌｉｎｕｍ ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、グレープシードオイル（Ｖｉｔｕｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ヘーゼルナッツオイル（Ａｖｅｋｋａｎａ）、精製ホホバオイル（Ｓｉｍｍｏｎｄｓｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、モリンガオイル（Ｍｏｒｉｎｇａ ｏｌｉｅｆｅｒａ）、マルーラオイル（Ｓｃｌｅｒｏｃａｒｙａ ｂｉｒｒｅａ）、小麦胚芽オイル、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ、マカダミアオイル、（Ｍａｃａｄａｍｉａ ｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）、ムスクメロンオイル（Ｃｕｖｕｍｉｓ ｍｅｌｏｎ）、ムスクオイル（Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ ｍｏｓｃｈａｔｕｓ）、マスタードオイル、ニームオイル（Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ ｉｎｄｉｃａ）、オリーブオイル（Ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、ピーチカーネルオイル（Ｐｒｕｎｕｓ ｐｅｒｓｉｃａ）、ピーナッツオイル（Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇｅａｅ）、ザクロオイル、Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、オランダビユオイル（Ｃａｒｉｃａ ｐａｐａｙａ）、プリムローズオイル（Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ ｂｉｅｎｎｉ）、パパイヤシードオイル（Ｃａｒｉｃａ ｐａｐａｙａ）、ローズヒップシードオイル（Ｒｏｓａ ｒｕｂｉｇｉｎｏｓａ）、サフラワーオイル、セサミシード（精製）（Ｓｅｓａｍｕｍ ｉｎｄｉｃｕｍ）、シーバックソーンオイル（Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）、大豆オイル（Ｓｏｊａ ｈｉｓｐｉｄａ）、ヒマワリオイル（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ ａｎｎｕｓ）、スウィートアーモンドオイル（Ｐｒｕｎｕｓ ａｍｙｇｄａｌｕｓ Ｖａｒ． Ｄｕｌｃｕｓ）、スウィートチェリーカーネルオイル（Ｐｒｕｎｕｓ ａｖｉｕｍ）、クルミオイル（Ｊｕｇｌａｎｓ ｒｅｇｉａ）、スイカオイル（Ｃｉｔｒｕｌｌｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）から成る群から選択される。
本発明による医薬的に許容可能な合成油には、ＳＡＩＢ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール（ポロキサマー）、アルキル修飾ＰＥＧまたはポロキサマー、シリコーン、および鉱油が含まれる。
本発明によるある特定の好ましい実施形態によると、油性ビヒクルには、中鎖トリグリセリド、ヒマシ油、ゴマ油、ＰＥＧ、ポロキサマー、ＳＡＩＢ、またはそれらの混合物が含まれる。
ある特定の実施形態によると、テストステロン治療活性物質、または活性物質の混合物は、上記の式１によって記載され、かつ実施例１および２に記載される化合物から成る群のうちの１つ以上から選択される。
ある特定の実施形態によると、テストステロン治療活性物質は、好ましくは、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、およびそれらの組み合わせまたは混合物から成る群から選択される。
ある特定の実施形態によると、湿潤剤もしくは湿潤剤の混合物および／または医薬的に許容可能な界面活性剤もしくは界面活性剤の混合物は、ポリソルベート、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、またはそれらの誘導体もしくは類似体、ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、分別油、およびステロールから成る群のうちの少なくとも１つの要素との反応混合物、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール、糖エステル、糖エーテル、スクログリセリド、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴルグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー－１０８、１８８、２１７、２３８、２８８、３３８、４０７、１２４、１８２、１８３、２１２、３３１、もしくは３３５、またはそれらの組み合わせもしくは混合物、イオン性親水性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはドキュセートナトリウム、胆汁酸、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせまたは混合物から成る群から選択される。
ある特定の実施形態によると、配合物は、レオロジー修飾（増粘剤）剤をさらに含む。増粘剤は、好ましくは、配合物の大部分の液相（油または水）に添加されるであろう。大部分の相が油（水相の有無にかかわらず）である配合物の場合、医薬的に許容可能な増粘剤は、コロイド状シリカ、シリケート、アルミナ、高分子量ポリマーまたは固体／ワックス状物質、蜜蝋、アルミナ、シリカ、コロイド状シリカ、シリケートおよび高融点ワックス、セトステアリルアルコール、ならびにそれらの組み合わせおよび混合物である。大部分の相が水性である配合物の場合、増粘剤は、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ナトリウムＣＭＣ、ナトリウムＣＭＣおよびＭＣＣ、天然ガム、例えば、キサンタンガム、グアーガム、アカシアガム、トラガカントガム、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、およびアルファ化デンプン、ならびにそれらの組み合わせまたは混合物から成る群から選択される、医薬的に許容可能な親水性ポリマーであろう。増粘剤は、混合相系の両方の相に添加され得る。
ある特定の実施形態によると、水を含む配合物は、界面活性剤および浸透圧補体をさらに含み得る。
ある特定の実施形態によると、界面活性剤は、グリコールジステアレート、ソルビタントリオレート、プロピレングリコールイソステアレート、グリコールステアレート、ソルビタンセスキオレート、レシチン、ソルビタンオレート、ソルビタンモノステアレートＮＦ、ソルビタンステアレート、ソルビタンイソステアレート、ステアレス－２、オレス－２、グリセリルラウレート、セテス－２、ＰＥＧ－３０ジポリヒドロキシステアレート、グリセリルステアレートＳＥ、ソルビタンステアレート（および）スクロースココエート、ＰＥＧ－４ジラウレート、メチルグルコースセスキステアレート、レシチンＨＬＢ（可変）ＰＥＧ－８ジオレート、ソルビタンラウレート、ソルビタンラウレート、ＰＥＧ－４０ソルビタンペロレート、ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ、ローレス－４、ＰＥＧ－７グリセリルココエート、ＰＥＧ－２０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ－２５水素化ヒマシ油、ステアラミドＭＥＡ、グリセリルステアレート（および）ＰＥＧ－１００ステアレート、ポリソルベート８５、ＰＥＧ－７オリベート、セテアリルグルコシド、ステアラミドＭＥＡ、ＰＥＧ－８オレート、ポリグリセリル－３メチグルコースジステアレート、オレス－１０、オレス－１０／ポリオキシル１０オレイエーテルＮＦ、セテス１０、ＰＥＧ－８ラウレート、コカミドＭＥＡ、ポリソルベート６０ＮＦ、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、イソステアレス－２０、ＰＥＧ－６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ－２０メチルグルコースセスキステアレート、セテアレス－２０、オレス－２０、ステアレス－２０、ステアレス－２０、ステアレス－２１、ステアレス－２１、セテス－２０、およびステアレス－１００、ならびにそれらの組み合わせまたは混合物から成る群から選択される。
ある特定の好ましい実施形態によると、テストステロン治療活性物質は、活性テストステロンのプロピオン酸エステルであり、油性ビヒクルは、ヒマシ油であり、湿潤剤は、オレオイルポリオキシルグリセリドである。任意選択的に、シリカは、好ましい増粘剤として使用される。
本発明において有用な化合物は、本明細書で定義されるように、式（Ｉ）のものである。テストステロンの活性エステル誘導体（３ａ－ヒドロキシ－３ｂ－メチル－５ａ－プレナン－２０－オン）は、好ましい化合物である。本明細書の上で言及したように、特にテストステロンの３－ヒドロキシ基の生理学的に切断可能なエステルも有用である。そのようなエステルが由来し得るカルボン酸は、先に一般的に言及されたが、３位でエステルを形成するのに有用なカルボン酸のリストは、酢酸、ｎ－プロピオン酸、ｎ－酪酸、ｔ－ブチルカルボン酸、ｎ－ペンタン酸、安息香酸、ヘプタン酸、シクロペンチルプロピオン酸、ウンデカン酸、モルホリノカルボン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、ｎ－プロペン酸、ｅ－ブテン酸などである。
本発明の組成物は、テストステロンの目的の活性エステル誘導体（複数可）を可溶性の形態で患者に導入し、それによってテストステロンの溶解度の制限を克服する、任意の好適な経路により投与され得る。本発明の組成物は、プロドラッグであり、投与後、加水分解酵素の作用または自然加水分解を介して、テストステロンに変換される。投与様式は、経鼻または鼻腔内であり得る。
医薬的に許容可能な賦形剤には、溶媒、希釈剤、結合剤、潤滑剤、防腐剤、崩壊剤、湿潤剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、香味料、甘味料などが含まれる。これらの賦形剤の例は、標準的な出版物であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．－１９９５（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）に見出すことができ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。当業者は、ある特定の物質が、ある配合物では界面活性剤として、別の配合物では湿潤剤として同等に作用することができることを認識するであろう。本発明によると、これらのカテゴリーのいずれかにおける任意の薬剤が、配合物の性質に応じて、他のカテゴリーにおいて交換可能に使用することができることに留意されたい。
本発明による剤形には、患者に鼻腔内投与することができる液体、油、エマルション、半固体エマルション、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、固形物、ワックスなどが挙げられる。好ましい剤形は、所望の状態に対する安全性および効力を達成しながら、効率的かつ便利な方式で患者に薬物を提供するものである。
選択された薬物の好ましい投与量は、薬物の効能、患者の状況、および治療する状態の性質の両方に依存する。組成物は、患者の年齢および体重、患者の症状の重症度、ならびに選択された経鼻投与経路などの任意の関連する要因を考慮する治療医により処方される必要がある。
剤形および投与経路に応じて、投与される組成物中の活性化合物の量は、病状の緩和のために治療されている対象に、所望の量、すなわち、治療上有効な量の活性物質を送達するのに十分であろう。したがって、本発明の別の態様は、病状の治療に有用な組成物を調製するための式（Ｉ）の構成成分の使用である。化合物は、許容可能な配合物を形成するために賦形剤で閉じ込められ、次に、投与のための指示を提供するラベルと組み合わされる。
本発明の別の態様は、病状を治療するのに好適な医薬組成物であり、この組成物は、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む。一般に、活性化合物の量は、投与量単位あたり約１ミリグラム（ｍｇ）～約１３５ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ～５０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ～３５ｍｇで変動する。剤形のサイズに応じて、活性物質は、約１重量％～約９０重量％、好ましくは５０重量％未満で変動し得る。
したがって、活性物質のパーセンテージは、例えば、１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０パーセント、または所望に応じて任意の中間のパーセンテージもしくは範囲であり得る。所望の組成物のパーセンテージを有する剤形を使用することによって、当該技術分野の医師は、約０．１ｍｇ／対象の体重キログラム（ｋｇ）～約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを達成するのに十分に投与することができる。剤形に添付されるラベルは、病状を治療するために組成物を使用するための指示を提供する。治療は、必要に応じて、急性、亜慢性（短期間）、または慢性的であり得る。
本発明による組成物は、多くの状態を治療するために使用され得る。好ましい用量および投与経路は、治療される状態の性質に依存し得る。本発明によるテストステロンエステルで治療され得る状態には、性腺機能低下症、不安、恐怖、性機能障害、癌、性的衝動の低下、性欲、テストステロン補充療法、低テストステロン、うつ病、貧血、前立腺癌、および乳癌が含まれ得るが、これらに限定されない。
以下の実施例は、当業者の開業医のための指南として提供される。実施例は、本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、本発明を理解および実施するのに有用な例示的な方法論を単に提供する例として解釈されるべきである。
実施例１．ヒマシ油配合物中の約１４％のシピオン酸テストステロン
Figure 2022517724000002
 ヒマシ油（約８２部）およびオレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を完全に一緒に混合する。シピオン酸テストステロン（約１４部）を添加し、混合時に溶解して、透明なゲルまたは粘性溶液を形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約９．８％である。１２５μＬのポンプを使用する単回用量（各鼻孔に１回の作動）では、これにより、約２４ｍｇのテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約１２ｍｇのテストステロン当量の用量が提供される。
実施例２．ヒマシ油配合物中の約１５％のプロピオン酸テストステロン
Figure 2022517724000003
 ヒマシ油（８１部）およびオレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を完全に一緒に混合する。プロピオン酸テストステロン（約１５部）を添加し、混合時に溶解して、透明なゲルまたは粘性溶液を形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約１２．９％である。
実施例３．ヒマシ油配合物中の約３０％のエナント酸テストステロン
Figure 2022517724000004
 ヒマシ油（約６６部）およびオレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を完全に一緒に混合する。エナント酸テストステロン（約３０部）を添加し、混合時に溶解して、透明なゲルまたは粘性溶液を形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２２．５％である。
実施例４．ヒマシ油配合物中の約３６％のエナント酸テストステロン
Figure 2022517724000005
 ヒマシ油（約６０部）およびオレオイルポリオキシルグリセリド（約３．７部）を完全に一緒に混合する。エナント酸テストステロン（約３６．３部）を添加し、混合時に溶解して、透明なゲルまたは粘性溶液を形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２６．１％である。
実施例５．ヒマシ油配合物中の約３６％のエナント酸テストステロン
Figure 2022517724000006
 コロイド状二酸化ケイ素（約４部）を、ヒマシ油（約９２部）中に分散した。オレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を添加し、混合して、均一なゲルを形成する。この混合物の約６３．７部を約４０℃まで温め、エナント酸テストステロン（約３６．３部）を溶解して、透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２６．１％である。
実施例６．ヒマシ油配合物中のテストステロンエステル混合物
Figure 2022517724000007
 コロイド状二酸化ケイ素（約４部）を、ヒマシ油（約６２．２部）中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、シピオン酸テストステロン（約４．９部）、プロピオン酸テストステロン（約４．９部）、およびエナント酸テストステロン（約２０部）を添加し、混合して、透明な溶液を形成する。オレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を添加し、混合して、均一なゲルを生成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２１．９％である。
実施例７．約３６％のエナント酸テストステロン配合物
Figure 2022517724000008
 コロイド状二酸化ケイ素（約４部）を、中鎖トリグリセリド（約５５．７部）中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、次に、エナント酸テストステロン（約３６．３部）を溶解して、透明な混合物を形成する。次に、オレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２６．１％である。
実施例８．約３６％のエナント酸テストステロン配合物
Figure 2022517724000009
 コロイド状二酸化ケイ素（約４部）を、ゴマ油（約５５．７部）中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、エナント酸テストステロン（約３６．３部）を添加して、溶解し、透明な混合物を形成する。オレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２６．１％である。
実施例９．約３６％のエナント酸テストステロン配合物
Figure 2022517724000010
 コロイド状二酸化ケイ素（約４部）を、ゴマ油（約１５．７部）、中鎖トリグリセリド（約２０部）、およびヒマシ油（約２０部）の混合物中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、次に、エナント酸テストステロン（約３６．３部）を添加して、溶解し、透明な混合物を形成する。オレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２６．１％である。
実施例１０．テストステロンエステル混合物配合物
Figure 2022517724000011
 コロイド状二酸化ケイ素（約４部）を、ゴマ油（２０部）、中鎖トリグリセリド（２１．２部）、およびヒマシ油（約２１部）の混合物中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、次に、エナント酸テストステロン（約２０部）、プロピオン酸テストステロン（約４．９部）、およびシピオン酸テストステロン（約４．９部）を溶解して、透明な混合物を形成する。オレオイルポリオキシルグリセリド（約４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２１．９％である。
実施例１１．テストステロンエステルのエマルション配合物
Figure 2022517724000012
 中鎖トリグリセリド（約３０部）およびポリオキシル３５ヒマシ油（約２部）を混合する。混合物を約６０℃まで加熱し、次に、エナント酸テストステロン（約３６．３部）を添加し、溶解して、透明な油性溶液を形成する。これとは別に、カルボマー９７１Ｐ（約０．４部）を約６５℃で水（約３１．３部）中に分散する。油相薬液を水相液に添加し、乳化させる。ｐＨを約１Ｎ ＮａＯＨ溶液で約６．５～約７．５に調整する。混合物を連続混合しながら室温まで冷却して、白色の不透明な水性ゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約２６．１％である。
実施例１２．テストステロンを含有する経鼻ディスペンサー
Figure 2022517724000013
 プロピオン酸テストステロン（０．８０部）をヒマシ油（９１．８０部）中に溶解する。その中にコロイド状二酸化ケイ素（４部）を分散する。オレオイルポリオキシルグリセリド（４部）を添加し、混合して、均一なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約０．６７％である。７５μＬのポンプで使用すると、これにより、作動当たり約０．５ｍｇの用量、または両方の鼻孔で使用する場合は約１ｍｇの総用量が提供される。
実施例１３．女性の性機能障害のためのエナント酸テストステロン
Figure 2022517724000014
 蜜蝋（２部）を約６０℃でヒマシ油（９２．１５部）中に溶解する。オレオイルポリオキシルグリセリド（４部）を添加し、十分混合する。エナント酸テストステロン（１．８５部）を溶解して、均一なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約１．４％である。７５μＬのポンプ（各鼻孔に１回の作動）で使用すると、これにより、約２ｍｇのテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約１ｍｇのテストステロン当量が提供される。
実施例１４．女性の性機能障害のためのシピオン酸テストステロン
Figure 2022517724000015
 蜜蝋（２部）を約６０℃でヒマシ油（９３．２３部）と混合する。オレオイルポリオキシルグリセリド（４部）を添加し、十分混合する。シピオン酸テストステロン（４．７７部）を溶解して、均一なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約３．３４％である。７５μＬのポンプ（各鼻孔に１回の作動）で使用すると、これにより、約５ｍｇのテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約２．５ｍｇのテストステロン当量が提供される。
実施例１５．女性の性機能障害のためのプロピオン酸テストステロンゲル
Figure 2022517724000016
 中鎖トリグリセリド（３０部）、ヒマシ油（３０部）、およびポリオキシル３５ヒマシ油（２部）を混合する。混合物を約６０℃まで加熱し、次に、プロピオン酸テストステロン（４部）を添加し、溶解して、透明な油性溶液を形成する。これとは別に、カルボマー９７１Ｐ（０．４部）を約６５℃で水（３１．３部）中に分散する。油相薬物溶液を水相に添加し、乳化させる。ｐＨを約１Ｎ ＮａＯＨ溶液で約６．５～約７．５に調整する。混合物を連続混合しながら室温まで冷却して、白色の不透明な水性ゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約３．３６％である。７５μＬのポンプで両方の鼻孔に使用すると、これにより、約５ｍｇのテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約２．５ｍｇのテストステロン当量が提供される。
実施例１６．前立腺癌の治療のためのエナント酸テストステロン
Figure 2022517724000017
 コロイド状二酸化ケイ素（４部）を、ヒマシ油（７３．００部）中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、次に、エナント酸テストステロン（１９．００部）を溶解して、透明な混合物を形成する。次に、オレオイルポリオキシルグリセリド（４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約１３．６７％である。１２５μＬのポンプ（各鼻孔に１回作動）で使用すると、これにより、約３３．５ｍｇテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約１６．７５ｍｇテストステロン当量が提供される。
実施例１７．前立腺癌のためのプロピオン酸テストステロン
Figure 2022517724000018
 コロイド状二酸化ケイ素（４部）を、ヒマシ油（８１部）中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、次に、プロピオン酸テストステロン（１１部）を溶解して、透明な混合物を形成する。次に、オレオイルポリオキシルグリセリド（４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約９．２％である。１２５μＬのポンプ（各鼻孔に１回作動）で使用すると、これにより、約２２．６ｍｇテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約１１．３ｍｇテストステロン当量が提供される。
実施例１８．前立腺癌のためのシピオン酸テストステロン
Figure 2022517724000019
 コロイド状二酸化ケイ素（４部）を、ヒマシ油（８５．５部）中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、次に、プロピオン酸テストステロン（６．５部）を溶解して、透明な混合物を形成する。次に、オレオイルポリオキシルグリセリド（４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約９．２％である。１２５μＬのポンプ（各鼻孔に１回作動）で使用すると、これにより、約１１ｍｇのテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約５．５ｍｇのテストステロン当量が提供される。
実施例１９．前立腺癌のためのテストステロンエステルの混合物
Figure 2022517724000020
 コロイド状二酸化ケイ素（４部）を、ヒマシ油（８０部）中に分散する。混合物を約４０℃まで温め、次に、プロピオン酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、およびエナント酸テストステロン（各６部）を溶解して、透明な混合物を形成する。次に、オレオイルポリオキシルグリセリド（４部）を添加し、混合して、均一な透明なゲルを形成する。テストステロン活性物質の当量濃度は、約１３．２％である。１２５μＬのポンプ（各鼻孔に１回作動）で使用すると、これにより、約３３ｍｇのテストステロン当量の総用量または鼻孔当たり約１６．５ｍｇのテストステロン当量が提供される。
実施例２０．テストステロンを含有する経鼻ディスペンサー
実施例７からの組成物（３６．３％のエナント酸テストステロンエステル）は、米国特許公開第２０１７／０３４８２７６Ａ１号に記載されるように経鼻ディスペンサーに充填され、次に、蓋をされて密封される。経鼻ディスペンサーは、各作動で１２５ｕＬの用量を提供する。鼻に使用すると、この医薬剤形は、１つの鼻孔に投与される場合、作動当たり約４４．５ｍｇのテストステロンエステル（約３２ｍｇのテストステロンの用量に相当）を提供し得る。両方の鼻孔に適用すると、総用量は、約８９ｍｇのテストステロンエステルである（約６４ｍｇのテストステロンの総用量に相当）。
実施例２１．薬物動態
実施例１２による組成物が調製され、各作動で約１１ｍｇのプロピオン酸テストステロン（約９．３ｍｇのテストステロンに相当）を送達するように、作動当たり１２５ｕＬを送達する経鼻ディスペンサーに含有されるヒマシ油、シリカ、およびオレオイルポリオキシルグリセリドの混合物中の約９％プロピオン酸テストステロン配合物を含む。組成物は、性腺機能低下症の患者に、単回用量、各鼻孔に適用される１回の作動として投与され、約２２ｍｇのプロピオン酸テストステロン（約１８．６ｍｇのテストステロンに相当）の総用量を達成する。血液試料は、投与前、次に、投与後約２０、約４０、約６０、約８０、および約１００分に採取され、その後、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、および約２４時間に追加の血液試料が採取される。
本明細書で参照されるすべての特許、特許出願、米国特許公開、およびＰＣＴ公開を含むすべての刊行物は、各々が本明細書に完全に記載されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の記載の方法およびシステムの様々な修正および変形は、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明は、特定の例示的な好ましい実施形態に関連して記載されてきたが、特許請求される本発明が、そのような特定の例示的な実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、本発明を実行するために記載された様々な修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。

Claims (39)

  1. （ａ）有効量のテストステロンの活性エステル誘導体またはテストステロンの活性エステル誘導体の混合物と、（ｂ）医薬的に許容可能な油性ビヒクルと、を含む、経鼻投与のための医薬組成物。
  2. 前記医薬的に許容可能な油性ビヒクルが、植物油およびイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）のうちのいずれか１つまたは混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 選択される前記医薬的に許容可能な油性ビヒクルが、植物油または植物油の混合物である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記医薬的に許容可能な油性ビヒクルが、７５％を超えるヒマシ油から構成されている、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記医薬的に許容可能な油性ビヒクルが、７５％を超える中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）から構成されている、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記医薬的に許容可能な油性ビヒクルが、ＳＡＩＢである、請求項１に記載の組成物。
  7. 請求項１に記載のテストステロンの活性エステル誘導体が、前記医薬組成物の約１重量％～約７５重量％を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  8. 湿潤剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 増粘剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 水をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. チキソトロピーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 固体またはワックスである、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 前記組成物が、それを必要とする対象に投与するための噴霧ディスペンサーに配置される、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物が、それを必要とする対象に投与するためのゲルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物の単回用量が、１日当たり最大約１００ｍｇのテストステロンを送達する、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１に記載の医薬組成物は、患者が自己治療することを可能にする、使用方法。
  17. 請求項１に記載の医薬組成物は、患者が両方の鼻孔への１日１回の投与で、対象が罹患する適応症を治療するのに十分な量のテストステロンを達成することを可能にする、使用方法。
  18. 療法が、テストステロン補充療法である、請求項１に記載の医薬組成物の使用方法。
  19. 請求項１に記載の医薬組成物が、性腺機能低下症、不安、恐怖、性機能障害、癌、性的衝動の低下、性欲、テストステロン補充療法、低テストステロン、うつ病、貧血、前立腺癌、および乳癌から成る群から選択される状態を治療するのに使用するための、超生理学的レベルのテストステロンを達成するために、有効量のテストステロンの活性エステル誘導体を含む、使用方法。
  20. 湿潤剤、増粘剤、水、またはそれらの任意の混合物をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  21. 湿潤剤、増粘剤、水、またはそれらの任意の混合物をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  22. 湿潤剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  23. 湿潤剤、増粘剤、水、またはそれらの任意の混合物をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  24. 湿潤剤、増粘剤、水、またはそれらの任意の混合物をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  25. 湿潤剤、増粘剤、水、またはそれらの任意の混合物をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  26. 増粘剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  27. 水をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  28. 水をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  29. チキソトロピーである、請求項４に記載の医薬組成物。
  30. 固体またはワックスである、請求項３に記載の医薬組成物。
  31. 固体またはワックスである、請求項４に記載の医薬組成物。
  32. 前記組成物が、それを必要とする対象に投与するための噴霧ディスペンサーに配置される、請求項４に記載の医薬組成物。
  33. 前記医薬組成物が、それを必要とする対象に投与するためのゲルである、請求項４に記載の医薬組成物。
  34. 請求項４に記載の医薬組成物は、患者が自己治療することを可能にする、使用方法。
  35. 請求項４に記載の医薬組成物は、患者が両方の鼻孔への１日１回の投与で、対象が罹患する適応症を治療するのに十分な量のテストステロンを達成することを可能にする、使用方法。
  36. 前記療法が、テストステロン補充療法である、請求項３に記載の医薬組成物の使用方法。
  37. 前記療法が、テストステロン補充療法である、請求項４に記載の医薬組成物の使用方法。
  38. 請求項３に記載の医薬組成物が、性腺機能低下症、不安、恐怖、性機能障害、癌、性的衝動の低下、性欲、テストステロン補充療法、低テストステロン、うつ病、貧血、前立腺癌、および乳癌から成る群から選択される状態を治療するのに使用するための、超生理学的レベルのテストステロンを達成するために、有効量のテストステロンの活性エステル誘導体を含む、使用方法。
  39. 請求項４に記載の医薬組成物が、性腺機能低下症、不安、恐怖、性機能障害、癌、性的衝動の低下、性欲、テストステロン補充療法、低テストステロン、うつ病、貧血、前立腺癌、および乳癌から成る群から選択される状態を治療するのに使用するための、超生理学的レベルのテストステロンを達成するために、有効量のテストステロンの活性エステル誘導体を含む、使用方法。
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