BR112021011525A2

BR112021011525A2 - Derivados de éster ativo de testosterona, composições e usos dos mesmos

Info

Publication number: BR112021011525A2
Application number: BR112021011525-0A
Authority: BR
Inventors: Nathan Bryson; Avinash Chander Sharma
Original assignee: Acerus Biopharma Inc.
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2019-12-12
Publication date: 2021-08-31
Also published as: CO2021008962A2; AU2019396139A1; CN113365635A; CA3123301A1; IL283964A; EP3893885A1; EP3893885A4; ZA202104050B; KR20210131305A; EA202191378A1; SG11202106306YA; US20200188412A1; JP2022517724A; MX2021007032A; WO2020118437A1

Abstract

derivados de éster ativo de testosterona, composições e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a novos compostos e composições que compreendem derivados de ingrediente ativo de testosterona, e novos derivados de testosterona, novos métodos de testosterona, novas composições de testosterona, novos artigos de testosterona de fabricação de preparações farmacêuticas e novos usos terapêuticos de testosterona dos mesmos.

Description

“DERIVADOS DE ÉSTER ATIVO DE TESTOSTERONA, COMPOSIÇÕES E USOS DOS MESMOS” CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a novas composições que compreendem derivados de éster ativo de testosterona, métodos, composições e preparações farmacêuticas, e seus usos terapêuticos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A testosterona é um esteroide sexual endógeno. A testosterona é o principal hormônio sexual masculino, e um esteroide anabolizante. Em humanos do sexo masculino, a testosterona desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de tecidos reprodutores masculinos, como testículos e próstata, além de promover características sexuais secundárias, como aumento de massa muscular e óssea, e o crescimento de pelos corporais. Além disso, a testosterona está envolvida na saúde, no bem-estar e na prevenção de osteoporose. Níveis insuficientes de testosterona em crianças podem levar a um desenvolvimento físico e sexual inadequado, enquanto em homens adultos, a baixa testosterona pode levar a sintomas físicos de baixa energia e baixa libido, além de anormalidades, como fragilidade e perda óssea.

[0003] A testosterona pode ser incorporada em uma variedade de preparações farmacêuticas. Na maioria das preparações, a testosterona é dissolvida no veículo e o veículo é aplicado a uma parte do corpo de onde ocorre a distribuição. Por exemplo, a testosterona pode ser administrada por via intranasal, por meio de uma composição farmacêutica nasal formulada com um pró-fármaco de testosterona, como propionato de testosterona, enantato de testosterona, cipionato e undecanoato de testosterona. Formas injetáveis de testosterona e ésteres de pró-fármacos de testosterona são dissolvidos em óleo vegetal ou benzoato de benzila antes da injeção. As formas tópicas têm testosterona contida em álcool ou um material gorduroso que é aplicado na pele.

[0004] Em relação à via nasal de administração, o documento WO/2012/156820 descreve uma formulação de testosterona em que o ativo é dissolvido em óleo de rícino a uma concentração de 4,5%.

[0005] Da mesma forma, o pedido de patente US nº 15/507.246 descreve uma formulação nasal de propionato de testosterona em que o ativo é dissolvido em uma mistura de triglicerídeos de cadeia média, óleo de rícino etoxilado e água. Exemplos são fornecidos para composições compreendendo 1,2% e 2,2% de testosterona para o tratamento de ansiedade e medo.

[0006] A plataforma de aplicação nasal tem várias vantagens. A farmacocinética do fármaco mostra absorção rápida (Tmáx de cerca de 45 a 60min) e uma lavagem rápida após cada dose. [Consultar Rogol et al.: Andrology, 2016, 4, 46. Este perfil particular parece demonstrar um nível basal de testosterona endógena que permanece constante e inalterado mesmo após 1 ano de tratamento, o que implica que os mecanismos de retroalimentação hipogonadal subjacentes permanecem ativos. Isso foi comprovado por medições que mostram que as gonadotrofinas, o hormônio luteinizante e o hormônio estimulante de folículo permanecem na faixa normal de valores. Além disso, os níveis de hematócrito são modestamente alterados apenas quando a reposição de testosterona é realizada com testosterona nasal. Por último, a dose diária total com administração nasal está entre 22 e 33 mg, que é substancialmente menor do que outros produtos em gel transdérmicos (tópicos) que têm doses iniciais na faixa de 50 mg e são tipicamente administrados em doses na faixa de 60 a 80 mg, em média. Uma dose mais baixa provavelmente pode resultar em um melhor perfil de segurança para a testosterona, pois há menos metabólitos que podem interagir com a fisiologia do corpo e devem ser eliminados.

[0007] Logo, seria vantajoso ter um produto de reposição de testosterona que pudesse alcançar todos os aspectos positivos de uma testosterona nasal, mas que possa ser útil com a aplicação de uma dose única. O volume que pode ser aplicado no nariz em dose única também é limitado a aproximadamente 150 ul, e, por isso, a dose diária total citada deve estar contida neste volume de veículo composto por ativos, o que, até o momento, não era possível.

[0008] Assim, a presente invenção descreve formulações e produtos de administração nasal de alta concentração. Mais especificamente, a presente invenção fornece novas formulações nasais com base em pró-fármacos de éster de testosterona.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] A presente invenção supera as desvantagens e as inconveniências das formulações de testosterona nasal da técnica anterior através da descoberta de formulações e produtos de testosterona para administração nasal de alta concentração. Mais especificamente, a presente invenção fornece novas formulações nasais com base em pró-fármacos de éster de testosterona. De acordo com a presente invenção, ésteres de testosterona, tais como propionato, enantato, cipionato e undecanoato, apresentam solubilidade muito melhorada em óleos vegetais.

DESCRIÇÃO DETALHADA E MODALIDADES PREFERIDAS

[0010] De acordo com a presente invenção, e conforme usado aqui, os termos a seguir são definidos com os significados a seguir, a menos que explicitamente indicado de outra forma.

[0011] Um "éster de testosterona", conforme usado no contexto deste pedido, é um derivado de testosterona que compreende pelo menos uma substituição, no grupo hidroxila, no anel ciclopentila, do núcleo esteroide por um grupo funcional acila ou um grupo funcional acila substituído, como esses grupos funcionais são definidos abaixo. Quando um limite de carbono é atribuído a um éster de testosterona, o limite de carbono é relativo apenas aos átomos de carbono na substituição de acila. Os termos "éster de testosterona", "derivado de testosterona" ou “pró-fármaco de testosterona" são usados indistintamente, a menos que especificamente indicado de outra forma, e são distintos da molécula parental "testosterona".

[0012] O termo "éster fisiologicamente clivável" refere-se a um derivado da hidroxila de fórmula (I) e um ácido ou derivado de ácido, em que o produto é clivado no corpo para gerar o composto de fórmula (I) ou um metabólito ativo. Esse éster fisiologicamente clivável pode ser visto como um "pró-fármaco". Tal "pró-fármaco" é valioso se aumentar a biodisponibilidade do composto de hidroxila correspondente quando tal pró- fármaco é administrado a um indivíduo. Por exemplo, um "pró-fármaco" administrado por via intranasal pode ser mais facilmente absorvido no sangue, pode facilitar a entrega do composto original a um compartimento biológico do indivíduo, como o cérebro ou o sistema linfático, que também pode ter uma aceitação mais favorável do paciente, perfis de segurança e/ou farmacocinética para adaptação específica para indivíduos para uso na indicação pretendida. Uma visão geral dos pró-fármacos é fornecida nos documentos (1) "Pro-drug As Novel Delivery Systems", Vol. 14 da série ACS Symposium, por T. Higuchi e V. Stella, e (2) "Bioreversible Carriers in Drug Design," American Pharmaceutical Association, Porgamon Press, 1987, Edward B. Roche, Ed.

[0013] A Fórmula 1 de acordo com as presentes invenções é a seguinte:

[0014] A testosterona é esterificada em várias preparações farmacêuticas, sendo que os ésteres de propionato, enantato,

cipionato e undecanoato são comercializados como formulações orais ou injetáveis para o tratamento do hipogonadismo.

[0015] Os ácidos carboxílicos que formam o "grupo carbonila" do éster, ou seja, -C(O)-R, que podem ser usados como derivados de acordo com a invenção e formam o "pró-fármaco" incluem ácidos monocarboxílicos, que são derivados de entidades alquila, alquenila, alquinila ou arilalquila de cadeia inferior linear ou ramificada não substituídas ou substituídas. R é definido, por exemplo, nos parágrafos [0020] a [0036]. Os ácidos carboxílicos de ocorrência natural são, de modo geral, uma classe preferida dos que podem ser ésteres cliváveis aceitáveis de um ingrediente farmaceuticamente ativo.

[0016] O termo ácido carboxílico “de alquila inferior" refere-se a um radical hidrocarboneto alifático monovalente saturado com um a doze (12) átomos de carbono ligados a um grupo carboxila. Alquila pode ser uma cadeia reta (isto é, linear), uma cadeia ramificada ou uma estrutura cíclica. Exemplos representativos de radicais alquila inferiores incluem metila, etila, n- propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isopropila, isobutila, isopentila, amila, sec- butila, terc-butila, terc-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentiletila (cipionato), undecanoato e semelhantes.

[0017] O termo "saturado", tal como aqui utilizado, significa que o composto ou grupo assim modificado não tem ligações duplas carbono-carbono nem ligações triplas carbono-carbono, exceto como indicado abaixo. No caso de versões substituídas de grupos saturados, uma ou mais ligações duplas carbono-oxigênio ou uma ligação dupla carbono-nitrogênio podem estar presentes. E, quando tal ligação está presente, as ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer como parte do tautomerismo ceto-enol ou tautomerismo imina/enamina não são excluídas.

[0018] O termo "alifático”, quando usado sem o modificador "substituído”, significa que o composto/grupo assim modificado é um composto ou grupo de hidrocarboneto acíclico ou cíclico, mas não aromático. Em compostos/grupos alifáticos, os átomos de carbono podem ser unidos em cadeias lineares, cadeias ramificadas ou anéis não aromáticos (alicíclicos). Os compostos/grupos alifáticos podem ser saturados, ou seja, unidos por ligações simples (alcanos/alquila), ou insaturados, com uma ou mais ligações duplas (alcenos/alcenila) ou com uma ou mais ligações triplas (alcinos/alquinila).

[0019] O termo “alquila”, quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático monovalente saturado com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos --CH3 (Me), --CH2CH3 (Et), --CH2CH2CH3 (n-Pr ou propila), --CH(CH3)2 (i-Pr, iPr ou isopropila), --CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), --CH(CH3)CH2CH3 (sec-butila), --CH2CH(CH3)2 (isobutila), --C(CH33 (terc-butila, t-butila, t-Bu ou tBu) e --CH2C(CH33 (neo-pentila) são exemplos não limitativos de grupos alquila.

[0020] O termo “alcanodi-ila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se a um grupo alifático saturado divalente, com um ou dois átomos de carbono saturados como os pontos de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, sem ligações duplas ou triplas carbono- carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos--CH2-- (metileno), --CH2CH2--, --CH2C(CH3) 2CH2-- e --CH2CH2CH2-- são exemplos não limitantes de grupos alcanodi-ila. Um "alcano" refere-se ao composto H--R, em que R é alquila conforme este termo é definido acima. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos independentemente por --OH, --F, --Cl, --Br, --I, -- NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, -- NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3)2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3 ou --S(O) 2NH2. Os seguintes grupos são exemplos não limitativos de grupos alquila substituídos: -- CH2OH, --CH2Cl, --CF3, --CH2CN, --CH2C(O)OH, --CH2C(O)OCH3, --

CH2C(O)NH2, --CH2C(O)CH3, --CH2OCH3, --CH2OC(O)CH3, --CH2NH2, -- CH2N(CH3) 2 e --CH2CH2Cl.

[0021] O termo “alquenila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se a um grupo alifático monovalente insaturado com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, sem ligações triplas carbono-carbono e nenhum átomo além de carbono e hidrogênio. Exemplos não limitativos incluem: --CH=CH2 (vinila), -- CH=CHCH3, --CH=CHCH2CH3, --CH2CH=CH2 (alila), --CH2CH=CHCH3 e – CH=CHCH=CH2.

[0022] O termo “alquenodi-ila", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo alifático divalente insaturado, com dois átomos de carbono como pontos de fixação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla carbono-carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos –CH=CH--, -- CH.dbd.C(CH3)CH2--, --CH=CHCH2-- e --CH2CH=CHCH2-- são exemplos não limitantes de grupos alquenodi-ila. Observa-se que, embora o grupo alquenodi- ila seja alifático, uma vez conectado em ambas as extremidades, este grupo não está impedido de fazer parte de uma estrutura aromática. Os termos "alceno" ou "olefina" são sinônimos, e referem-se a um composto que tem a fórmula H--R, em que R é alquenila conforme este termo é definido acima. Um "alceno terminal" refere-se a um alceno que tem apenas uma ligação dupla carbono-carbono, em que essa ligação forma um grupo vinila em uma extremidade da molécula. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos independentemente por --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, -- CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, - -N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3 ou --S(O) 2NH2. Os grupos –CH=CHF, --

CH=CHCl e –CH=CHBr são exemplos não limitativos de grupos alquenila substituídos.

[0023] O termo “alquinila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se a um grupo alifático monovalente insaturado com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e nenhum outro átomo diferente de carbono e hidrogênio. Como usado aqui, o termo alquinila não exclui a presença de uma ou mais ligações duplas carbono- carbono não aromáticas. Os grupos --CCH, --CCCH3 e --CH2CCCH3 são exemplos não limitativos de grupos alquinila. Um "alceno" refere-se ao composto H--R, em que R é alquinila.

[0024] Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos independentemente por --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, -- CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, -- NHCH2CH3, --N(CH3)2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3 ou --S(O)2NH2.

[0025] O termo “arila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se a um grupo aromático monovalente insaturado com um átomo de carbono aromático como o ponto de ligação, em que o dito átomo de carbono forma parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros, em que os átomos do anel são todos carbono, e em que o grupo não consiste em nenhum átomo além de carbono e hidrogênio. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Conforme usado neste documento, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila ou aralquila (que permite limitação do número de carbono) ligados ao primeiro anel aromático ou a qualquer anel aromático adicional presente. Os exemplos não limitativos de grupos arila incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, --C6H4CH2CH3 (etilfenila), naftila e um grupo monovalente derivado de bifenila. O termo “arenodi-ila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se a um grupo aromático divalente com dois átomos de carbono aromáticos como pontos de ligação, em que os ditos átomos de carbono formam parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros, em que os átomos do anel são todos carbono, e em que o grupo monovalente consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Tal como aqui utilizado, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila, arila ou aralquila (que permite a limitação do número de carbono) ligados ao primeiro anel aromático ou a qualquer anel aromático adicional presente. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Os anéis não fundidos podem ser conectados por meio de um ou mais dos seguintes: uma ligação covalente, grupos alcanodi-ila ou alquenodi-ila (que permite a limitação do número de carbono). Exemplos não limitativos de grupos arenodi-ila incluem:

[0026] Um "areno" refere-se ao composto H--R, em que R é arila conforme definido acima. Benzeno e tolueno são exemplos não limitativos de arenos.

[0027] Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos independentemente por --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, -- CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, -- NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3 ou --S(O) 2NH2.

[0028] O termo “aralquila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se ao grupo monovalente alcanodi-il-arila, em que os termos alcanodi-ila e arila são, cada um, usados de uma maneira consistente com as definições fornecidas acima. Exemplos não limitativos são: fenilmetila (benzila, Bn) e 2-fenil-etila.

[0029] Quando o termo aralquila é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alcanodi-ila e/ou arila foram independentemente substituídos por --OH, --F, -- Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, --CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, - -C(O)CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3 ou --

S(O) 2NH2. Exemplos não limitativos de aralquilas substituídas são: (3-clorofenil)-metila e 2-cloro-2-fenil-et-1-ila.

[0030] O termo “heteroarila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se a um grupo aromático monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, em que o dito átomo de carbono ou átomo de nitrogênio forma parte de uma ou mais estruturas de anel aromático em que pelo menos um dos átomos do anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heteroarila consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Tal como aqui utilizado, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila, arila e/ou aralquila (que permite a limitação do número de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático. Exemplos não limitativos de grupos heteroarila incluem furanila, imidazolila, indolila, indazolila (Im), isoxazolila, metilpiridinila, oxazolila, fenilpiridinila, piridinila, pirrolila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, tiazinila, tetrazolila, tiazolila, tienila e triazolila. O termo “N-heteroarila" refere-se a um grupo heteroarila com um átomo de nitrogênio como o ponto de ligação. Um "heteroareno" refere-se ao composto H--R, em que R é heteroarila. A piridina e a quinolina são exemplos não limitativos de heteroarenos. Quando estes termos são utilizados com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foi, independentemente, substituído por --OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --NO2, -- CO2H, --CO2CH3, --CN, --SH, --OCH3, --OCH2CH3, --C(O)CH3, --NHCH3, -- NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --C(O)NH2, --OC(O)CH3 ou --S(O) 2NH2.

[0031] O termo “acila”, quando usado sem o modificador "substituído”, refere-se ao grupo --C(O)R, em que R é um hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, aralquila ou heteroarila, conforme esses termos são definidos acima. Os grupos, --CHO, --C(O)CH3 (acetila, Ac), --C(O)CH2CH3, --C(O)CH2CH2CH3, --C(O)CH(CH3)2,

C(O)CH(CH2)2, C(O)C6H5, --C(O)C6H4CH3, --C(O)CH2C6H5, --C(O)(imidazolila) são exemplos não limitativos de grupos acila. Uma “tioacila" é definida de maneira análoga, exceto que o átomo de oxigênio do grupo --C(O)R foi substituído por um átomo de enxofre, --C(S)R. O termo "aldeído" corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo --CHO. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio (incluindo um átomo de hidrogênio diretamente ligado ao átomo de carbono do grupo carbonila ou tiocarbonila, se houver) foi substituído independentemente por -OH, --F, --Cl, --Br, --I, --NH2, --SH, --OCH3, -- OCH2CH3, --NHCH3, --NHCH2CH3, --N(CH3) 2, --OC(O)CH3 ou --S(O)2NH2. Os grupos --C(O)CH2CF3, --CO2 (carboxila), --CO2CH3 (metilcarboxila), -- CO2CH2CH3, --C(O)NH2 (carbamoíla) e --CON(CH3) 2 são exemplos não limitativos de grupos acila substituídos. O termo ácido carboxílico "alquenila" inferior refere-se a um grupo alifático que tem de 1 a 12 carbonos, pode ser de cadeia linear, cadeia ramificada, e grupos cíclicos com não mais do que 3 ligações duplas, todas as quais podem ser opcionalmente substituídas de forma semelhante ao grupo alquila. Exemplos representativos de radicais alquenila inferior em ácidos carboxílicos incluem vinila (etenila), alila (propen-3-ila), 1-buten-4-ila; 2-buten-4-ila, 1-penten-5-ila e semelhantes.

[0032] O termo "ácido carboxílico farmaceuticamente aceitável" significa uma porção química de ácido carboxílico que é útil para formar as formulações farmacêuticas, e composições também são fisiologicamente aceitáveis e geralmente não tóxicas para um indivíduo que recebe a porção química.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0033] Métodos de administração nasal de fármacos à base de hormônios são conhecidos, por exemplo, um veículo à base de óleo para administração de fármacos é descrito na publicação de patente US nº US

2012-0009250 A1 e na publicação de patente US nº 2017-0281644 A1, que são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.

[0034] Alguns exemplos de veículos à base de lipídios para entrega oral foram descritos na patente US nº 6.096.338, que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Uma sílica semelhante a esta tem sido usada para fazer composições tixotrópicas desde a década de 1980, e é descrita na patente US nº 4.497.918, que está aqui incorporada por referência em sua totalidade. Macroemulsões tixotrópicas que compreendem fases oleosas e aquosas úteis na invenção são descritas na publicação de patente US nº 2017-0348276 A1, que está aqui incorporada por referência em sua totalidade.

[0035] De acordo com certas modalidades, a formulação compreende: (1) um derivado de testosterona esterificada; (2) um veículo oleoso; e (3) um agente umectante, ou mistura de agentes umectantes e/ou um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou mistura de tensoativos.

[0036] De acordo com outras modalidades, a formulação compreende: (1) um derivado de testosterona esterificada; (2) um veículo oleoso; (3) um agente umectante ou mistura de agentes umectantes e/ou um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou mistura de tensoativos; e (4) um agente espessante.

[0037] De acordo com outras modalidades, a formulação compreende: (1) um derivado de testosterona esterificada; (2) um veículo oleoso; (3) um agente umectante ou mistura de agentes umectantes e/ou um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou mistura de tensoativos, (4) um agente espessante; e (5) opcionalmente água.

[0038] De acordo com outras modalidades, a formulação compreende: (1) um derivado de testosterona esterificada; (2) um veículo oleoso; (3) um agente umectante ou mistura de agentes umectantes e/ou um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou mistura de tensoativos; (4)

um agente espessante; e (5) opcionalmente água;, em que a combinação ou mistura de ingredientes leva a uma mistura tixotrópica.

[0039] De acordo com outras modalidades, a formulação compreende: (1) um derivado de testosterona esterificada; (2) um veículo oleoso; (3) um agente umectante ou mistura de agentes umectantes e/ou um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou mistura de tensoativos e (4) um agente espessante, tal como sílica coloidal; em que a combinação de ingredientes leva a uma mistura tixotrópica.

[0040] De acordo com certas modalidades, o veículo oleoso é selecionado a partir do grupo que consiste em: um óleo vegetal farmaceuticamente aceitável, um monoglicerídeo, um diglicerídeo, isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), um triglicerídeo sintético, um óleo sintético e qualquer combinação ou mistura dos mesmos.

[0041] De acordo com certas modalidades, o óleo vegetal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em: óleo de amêndoa doce (Prunus dulcis), óleo de amêndoa virgem (Prunus amygdalus), óleo de aloe vera (Aloe barbadensis), óleo de caroço de damasco (Prunus armeniaca), óleo de argan (Argania spinosa), óleo de abacate (Persea americana), óleo de damasco (Prunus armeniaca), óleo de amla (Emblica officinalis), óleo de borragem (Borago officinalis), óleo de semente negra (Nigella sativa), óleo de rícino (Ricinus communis), óleo de cenoura (Daucus carota), óleo de coco (Cocus nucifera), óleo de milho, óleo de pepino (Cucumis sativa), óleo de Chaulmoogra (Hydnocarpus wightianus), óleo de emu (Dromaius novae-Hollandiae), óleo de prímula (Oenothera biennis), óleo de linhaça (Linum usitatissimum), óleo de semente de uva (Vitus vinifera), óleo de avelã (Avekkana), óleo de jojoba refinado (Simmondsia chinensis), óleo de moringa (Moringa oliefera), óleo de marula (Sclerocarya birrea), óleo de germe de trigo, Triticum vulgare, óleo de macadâmia, (Macadamia ternifolia), óleo de muskmelon (Cucumis melo), óleo de abelmosco (Abelmoschus moschatus), óleo de mostarda, óleo de neem (Azadirachta indica), óleo de oliva

(Olea europaea), óleo de caroço de pêssego (Prunus persica), óleo de amendoim (Arachis hypogeae), óleo de romã, Punica granatum, óleo de psoralea (Psoralea corylifolia), óleo de prímula (Oenothera bienni), óleo de semente de mamão (Carica papaya), óleo de semente de rosa mosqueta (Rosa rubiginosa), óleo de cártamo, semente de gergelim (refinado) (Sesamum indicum), óleo de espinheiro marítimo (Hippophae rhamnoides), óleo de soja (Soja hispida), óleo de girassol (Helianthus annus), óleo de amêndoa doce (Prunus amygdalus Var. Dulcus), óleo de caroço de cereja doce (Prunus avium), óleo de noz (Juglans regia), óleo de melancia (Citrullus vulgaris).

[0042] Óleos sintéticos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem SAIB, polietilenoglicol (PEG), polietilenoglicol-polipropilenoglicol (poloxâmeros), PEG modificado por alquila ou poloxâmeros, silicone e óleo mineral

[0043] De acordo com certas modalidades preferidas, o veículo oleoso compreende triglicerídeos de cadeia média, óleo de rícino, óleo de gergelim, PEG, poloxâmero, SAIB ou misturas dos mesmos.

[0044] De acordo com certas modalidades, o ativo terapêutico de testosterona, ou mistura de ativos, é selecionado a partir de um ou mais dentre o grupo que consiste nos compostos descritos pela Fórmula 1 acima e conforme descrito nos Exemplos 1 e 2.

[0045] De acordo com certas modalidades, o ativo terapêutico de testosterona é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos descritos: propionato de testosterona, enantato de testosterona, cipionato de testosterona, undecanoato de testosterona e combinações ou misturas dos mesmos.

[0046] De acordo com certas modalidades, o agente umectante ou mistura de agentes umectantes e/ou um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou mistura de tensoativos é selecionado a partir do grupo que consiste em: um polissorbato, um óleo vegetal hidrogenado de polioxietileno, um óleo vegetal de polioxietileno; um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano; um copolímero de bloco de polioxietileno- polioxipropileno; um éster de ácido graxo de poliglicerol; um glicerídeo de polioxietileno; um esterol de polioxietileno ou um derivado ou análogo deste; uma mistura de reação de polióis e pelo menos um membro do grupo que consiste em ácidos graxos, glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, óleos fracionados e esteróis; um succinato de tocoferil polietilenoglicol; um éster de açúcar; um éter de açúcar; um sucroglicerídeo; um alquilglucosídeo; um alquilmaltosídeo; um alquiltioglucosídeo; um lauril macrogolglicerídeo; um éter alquílico de polioxietileno; um alquilfenol de polioxietileno; um éster de ácido graxo de polietilenoglicol; um éster de ácido graxo de polietilenoglicol glicerol; um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano; um copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, tal como poloxâmero-108, 188, 217, 238, 288, 338, 407, 124, 182, 183, 212, 331 ou 335 e combinações ou misturas dos mesmos; um tensoativo hidrofílico iônico, como dodecilsulfato de sódio ou docusato de sódio; um ácido biliar; um ácido cólico; um ácido desoxicólico; um ácido quenodeoxicólico; sais dos mesmos e combinações ou misturas dos mesmos.

[0047] De acordo com certas modalidades, a formulação compreende ainda um agente modificador de reologia (agente espessante). O agente espessante seria preferencialmente adicionado à maior parte da fase líquida (óleo ou água) da formulação. Para formulações em que a fase majoritária é um óleo (com ou sem fase aquosa), os agentes espessantes farmaceuticamente aceitáveis seriam selecionados a partir de sílica coloidal, silicatos, alumina, um polímero de alto peso molecular ou uma substância sólida/cerosa, cera de abelha, alumina, sílica, sílica coloidal, silicatos e ceras de alto ponto de fusão, álcool cetoestearílico e combinações ou misturas dos mesmos. Para formulações em que a fase majoritária é aquosa, o espessante seria um polímero hidrofílico farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em: HPMC, HPC, sódio CMC, sódio CMC e MCC, gomas naturais, como goma de xantano, goma de guar, goma de acácia, goma tragacanto, amidos como amido de milho, amido de batata, amido pré- gelatinizado e combinações ou misturas dos mesmos. Os agentes espessantes podem ser adicionados a ambas as fases em um sistema de fase mista.

[0048] De acordo com certas modalidades, uma formulação que compreende água pode ainda compreender um tensoativo e um complemento osmótico.

[0049] De acordo com certas modalidades, o tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: diestearato de glicol, trioleato de sorbitano, isostearato de propilenoglicol, estearato de glicol, sesquioleato de sorbitano, lecitina, oleato de sorbitano, monostearato de sorbitano NF, estearato de sorbitano, isoestearato de sorbitano, Steareth-2, Oleth-2, laurato de glicerila, Ceteth-2, dipoli-idroxiestearato PEG-30, estearato de glicerila SE, estearato de sorbitano (e) cocoato de sacarose, dilaurato PEG-4, sesquistearato de metil glicose, dioleato de lecitina HLB (variável) PEG-8, laurato de sorbitano, laurato de sorbitano, peroleato de sorbitano PEG-40, Labrafil M1944CS, Laureth-4, cocoato de glicerila PEG-7, glicerídeos de amêndoa PEG-20, óleo de rícino hidrogenado PEG-25, estearamida MEA, estearato de glicerila (e) estearato PEG-100, polissorbato 85, olivato PEG-7, cetearil glucosídeo, estearamida MEA, oleato PEG-8, diestearato de metilglucose poligliceril-3, Oleth-10, Oleth-10/éter de oleíla polioxila 10 NF, Ceteth-10, laurato PEG-8, cocamida MEA, polissorbato 60 NF, polissorbato 60, polissorbato 80, Isosteareth-20, glicerídeos de amêndoa PEG-60, sesquistearato de metil glicose PEG-20, Ceteareth-20, Oleth-20, Steareth-20, Steareth-20, Steareth-21, Steareth-21, Ceteth-20, Steareth-100 e combinações ou misturas dos mesmos.

[0050] De acordo com certas modalidades preferidas, o ativo terapêutico de testosterona é um éster de propionato da testosterona ativa, o veículo oleoso é óleo de rícino e o agente umectante é oleoil polioxilglicerídeos. Opcionalmente, a sílica é usada como espessante preferido.

[0051] Os compostos úteis nesta invenção são aqueles de fórmula (I), como aqui definido. Derivados de éster ativo de testosterona (3a-hidroxi-3bmetil-5a-prenan-20-ona) são compostos preferidos. Como mencionado anteriormente, um éster fisiologicamente clivável do grupo 3-hidróxi, especialmente da testosterona, também é útil. Embora os ácidos carboxílicos dos quais tais ésteres podem ser derivados tenham sido genericamente mencionados anteriormente, o seguinte é uma lista de ácidos carboxílicos úteis para formar os ésteres na posição 3: ácido acético, ácido n- propiônico, ácido n-butírico, ácido t-butil carboxílico, ácido n-pentanoico, ácido benzoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentilpropiônico, ácido undecanoico, ácido morfolinocarboxílico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subárico, ácido n-propenoico, ácido e-butenoico e semelhantes.

[0052] As composições da invenção podem ser administradas por qualquer via adequada que introduzirá o(s) derivado(s) éster ativo(s) pretendido(s) de testosterona ao paciente em uma forma solúvel e, portanto, superará a limitação de solubilidade da testosterona. As composições da invenção são pró-fármacos, e, após administração, pela ação de hidrolases ou hidrólise natural, são convertidas em testosterona. O modo de administração pode ser pernasal ou intranasal.

[0053] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem solventes, diluentes, ligantes, lubrificantes, conservantes, desintegrantes, agentes umectantes, tensoativos, estabilizantes, antioxidantes, agentes corantes, aromatizantes, adoçantes e semelhantes. Exemplos destes excipientes podem ser encontrados na publicação padrão Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª edição, Mack Publishing Co., Easton, Pa.-1995 ("Remington's"), que está aqui incorporada por referência na sua totalidade. Os versados na técnica reconhecerão que certas substâncias podem atuar igualmente como agentes tensoativos em uma formulação e agentes umectantes em outra. De acordo com a invenção, nota-se que qualquer agente em qualquer uma dessas categorias pode ser usado indistintamente na outra categoria, dependendo da natureza da formulação.

[0054] As formas de dosagem de acordo com a invenção incluem líquidos, óleos, emulsões, emulsões semissólidas, suspensões, géis, cremes, pomadas, sólidos, ceras, etc., que podem ser administrados por via intranasal a um paciente. A forma de dosagem preferida é aquela que fornece o fármaco ao paciente de uma maneira eficiente e conveniente, ao mesmo tempo em que atinge a segurança e eficácia para a enfermidade desejada.

[0055] A dosagem preferida de um fármaco escolhido dependerá da potência do fármaco, do estado do paciente e da natureza da enfermidade a ser tratada. A composição deverá ser prescrita por um médico, que levará em consideração todos os fatores relevantes, como a idade e o peso do paciente, a gravidade dos sintomas do paciente, o regime de tratamento e a via de administração pernasal escolhida.

[0056] Dependendo da forma de dosagem e da via de administração, a quantidade do composto ativo na composição a ser administrada será suficiente para entregar a quantidade desejada de ativo ao indivíduo a ser tratado para aliviar a enfermidade, isto é, uma quantidade terapeuticamente eficaz. Assim, outro aspecto da invenção é o uso de um componente de fórmula (I) para preparar uma composição útil para o tratamento de uma enfermidade. O composto é confinado com um excipiente para formar uma formulação aceitável, e depois, combinado com um rótulo que fornece instruções para a administração.

[0057] Outro aspecto desta invenção é uma composição farmacêutica adequada para o tratamento de uma enfermidade, sendo que essa composição compreende um composto de fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. De modo geral, a quantidade do composto ativo variará de cerca de 1 miligrama (mg) a cerca de 135 mg por unidade de dosagem, preferencialmente, cerca de 2 mg a 50 mg, e, com máxima preferência, cerca de 5 mg a 35 mg. Dependendo do tamanho da forma de dosagem, o ativo pode variar entre cerca de 1% e cerca de 90% em peso, de preferência, menos de 50% em peso.

[0058] Assim, a porcentagem do ativo pode ser, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50 por cento, ou qualquer porcentagem ou intervalo intermediário conforme desejado. Usando-se uma forma de dosagem com a porcentagem de composição desejada, um médico versado na técnica pode administrar o suficiente para atingir cerca de 0,1 mg/quilograma (kg) de peso corporal no sujeito a cerca de 100 mg/kg, de preferência, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. O rótulo que acompanha a forma de dosagem fornecerá instruções para usar a composição para tratar a enfermidade. O tratamento pode ser conforme a necessidade, agudo, subcrônico (por um curto período de tempo) ou crônico.

[0059] As composições de acordo com a invenção podem ser usadas para tratar uma série de enfermidades. A dose e a via de administração preferidas podem depender da natureza da enfermidade a ser tratada. As enfermidades que podem ser tratadas com ésteres de testosterona de acordo com a invenção podem incluir, sem limitação: hipogonadismo, ansiedade, medo, disfunção sexual, câncer, diminuição do desejo sexual, libido, terapia de reposição de testosterona, testosterona baixa, depressão, anemia, câncer de próstata e câncer de mama.

[0060] Os exemplos a seguir são fornecidos como um guia para um especialista na técnica. Os exemplos não devem ser interpretados como limitantes da invenção, mas apenas como exemplos que fornecem uma metodologia exemplificativa útil para a compreensão e prática da invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1. CERCA DE 14% DE CIPIONATO DE

TESTOSTERONA EM UMA FORMULAÇÃO DE ÓLEO DE RÍCINO

Ingrediente % p/p Cipionato de testosterona 14,00 Óleo de rícino 82,00 Oleoil polioxilglicerídeos 4,00

[0061] Óleo de rícino (cerca de 82 partes) e oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) são misturados completamente. Cipionato de testosterona (cerca de 14 partes) é adicionado e dissolvido na mistura para formar um gel transparente ou uma solução viscosa. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 9,8%. Uma dose única usando uma bomba de 125 µl (uma atuação em cada narina) fornecerá uma dose total de cerca de 24 mg de equivalente de testosterona, ou uma dose de cerca de 12 mg de equivalente de testosterona por narina. EXEMPLO 2. CERCA DE 15% DE PROPIONATO DE

TESTOSTERONA EM UMA FORMULAÇÃO DE ÓLEO DE RÍCINO Ingrediente % p/p Propionato de testosterona 15,00 Óleo de rícino 81,00 Oleoil polioxilglicerídeos 4,00

[0062] Óleo de rícino (81 partes) e oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) são misturados completamente. Propionato de testosterona (cerca de 15 partes) é adicionado e dissolvido na mistura para formar um gel transparente ou uma solução viscosa. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 12,9%.

EXEMPLO 3. CERCA DE 30% DE ENANTATO DE

TESTOSTERONA EM UMA FORMULAÇÃO DE ÓLEO DE RÍCINO

Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 30,00 Óleo de rícino 66,00 Oleoil polioxilglicerídeos 4,00

[0063] Óleo de rícino (cerca de 66 partes) e oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) são misturados completamente. Enantato de testosterona (cerca de 30 partes) é adicionado e dissolvido na mistura para formar um gel transparente ou uma solução viscosa. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 22,5%. EXEMPLO 4. CERCA DE 36% DE ENANTATO DE

TESTOSTERONA EM UMA FORMULAÇÃO DE ÓLEO DE RÍCINO Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 36,3 Óleo de rícino 60,00 Oleoil polioxilglicerídeos 3,7

[0064] Óleo de rícino (cerca de 60 partes) e oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 3,7 partes) são misturados completamente. Enantato de testosterona (cerca de 36,3 partes) é adicionado e dissolvido na mistura para formar um gel transparente ou uma solução viscosa. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 26,1%. EXEMPLO 5. CERCA DE 36% DE ENANTATO DE

TESTOSTERONA EM UMA FORMULAÇÃO DE ÓLEO DE RÍCINO Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 36,30 Óleo de rícino 58,60 Oleoil polioxilglicerídeos 2,55 Dióxido de silício coloidal 2,55

[0065] Dióxido de silício coloidal (cerca de 4 partes) foi disperso em óleo de rícino (cerca de 92 partes). Oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) são adicionados e misturados para formar um gel uniforme. Aqueceu-se cerca de 63,7 partes desta mistura a cerca de 40 °C e dissolveu-se o enantato de testosterona (cerca de 36,3 partes) para formar um gel límpido. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 26,1%. EXEMPLO 6. MISTURA DE ÉSTER DE

TESTOSTERONA NA FORMULAÇÃO DE ÓLEO DE RÍCINO Ingrediente % p/p Cipionato de testosterona 4,90 Propionato de testosterona 4,90 Enantato de testosterona 20,00 Óleo de rícino 62,2 Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0066] Dióxido de silício coloidal (cerca de 4 partes) é disperso em óleo de rícino (cerca de 62,2 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C, e cipionato de testosterona (cerca de 4,9 partes), propionato de testosterona (cerca de 4,9 partes) e enantato de testosterona (cerca de 20 partes) são adicionados e misturados para formar uma solução límpida. Adiciona-se oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) e mistura-se para produzir um gel uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 21,9%.

EXEMPLO 7. CERCA DE 36% DA FORMULAÇÃO DE

ENANTATO DE TESTOSTERONA

Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 36,30 Óleo de rícino 55,70 Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0067] Dióxido de silício coloidal (cerca de 4 partes) é disperso em triglicerídeos de cadeia média (cerca de 55,7 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C e, depois, o enantato de testosterona (cerca de 36,3 partes) é dissolvido para formar uma mistura límpida. Oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) são então adicionados e misturados para formar um gel transparente uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 26,1%. EXEMPLO 8. CERCA DE 36% DA FORMULAÇÃO DE

ENANTATO DE TESTOSTERONA Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 36,30 Óleo de gergelim 55,70 Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0068] Dióxido de silício coloidal (cerca de 4 partes) é disperso em óleo de gergelim (cerca de 55,7 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C, e o enantato de testosterona (cerca de 36,3 partes) é adicionado para dissolver e formar uma mistura límpida. Adiciona-se oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) e mistura-se para formar um gel límpido uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 26,1%.

EXEMPLO 9. CERCA DE 36% DA FORMULAÇÃO DE

ENANTATO DE TESTOSTERONA Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 36,30 Óleo de rícino 20,00 Óleo de gergelim 15,70 Triglicerídeos de cadeia média 20,00 Oleoil polioxilglicerídeos 4,00 Dióxido de silício coloidal 4,00

[0069] Dióxido de silício coloidal (cerca de 4 partes) é disperso em uma mistura de óleo de gergelim (cerca de 15,7 partes), triglicerídeos de cadeia média (cerca de 20 partes) e óleo de rícino (cerca de 20 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C e, então, adiciona-se enantato de testosterona (cerca de 36,3 partes) para dissolver e formar uma mistura límpida. Adiciona-se oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) e mistura-se para formar um gel límpido uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 26,1%.

EXEMPLO 10. FORMULAÇÃO DE MISTURA DE ÉSTER

DE TESTOSTERONA Ingrediente % p/p Cipionato de testosterona 4,90 Propionato de testosterona 4,90 Enantato de testosterona 20,00 Óleo de gergelim 15,70 Triglicerídeos de cadeia média 20,00 Óleo de rícino 62,2 Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0070] Dióxido de silício coloidal (cerca de 4 partes) é disperso em uma mistura de óleo de gergelim (20 partes), triglicerídeos de cadeia média (21,2 partes) e óleo de rícino (cerca de 21 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C e, depois, enantato de testosterona (cerca de 20 partes), propionato de testosterona (cerca de 4,9 partes) e cipionato de testosterona (cerca de 4,9 partes) são dissolvidos para formar uma mistura límpida. Adiciona-se oleoil polioxilglicerídeos (cerca de 4 partes) e mistura-se para formar um gel límpido uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 21,9%. EXEMPLO 11. FORMULAÇÃO DE EMULSÃO DE

ÉSTERES DE TESTOSTERONA Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 36,30 Triglicerídeos de cadeia média 30,00 Óleo de rícino polioxila 35 2,00 Carbomer 971P 0,40 Água purificada 31,30

[0071] Triglicerídeos de cadeia média (cerca de 30 partes) e óleo de rícino polioxila 35 (cerca de 2 partes) são misturados. A mistura é aquecida a cerca de 60 °C e, então, enantato de testosterona (cerca de 36,3 partes) é adicionado e dissolvido para formar uma solução oleosa límpida. Separadamente, o Carbomer 971P (cerca de 0,4 partes) é disperso em água (cerca de 31,3 partes) a cerca de 65 °C. A solução da fase oleosa do fármaco é adicionada à solução da fase aquosa e é emulsionada. O pH é ajustado com solução de NaOH a cerca de 1 N para cerca de 6,5 a cerca de 7,5. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente com mistura contínua para formar um gel aquoso opaco branco. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 26,1%. EXEMPLO 12. DISPENSADOR NASAL CONTENDO

TESTOSTERONA Ingrediente % p/p Propionato de testosterona 0,80 Óleo de rícino 91,20 Oleoil polioxilglicerídeos 4,00 Dióxido de silício coloidal 4,00

[0072] Propionato de testosterona (0,80 partes) é dissolvido em óleo de rícino (91,80 partes). O dióxido de silício coloidal (4 partes) é disperso nele. Adiciona-se oleoil polioxilglicerídeos (4 partes) e mistura-se para formar um gel uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 0,67%. Quando usado com uma bomba de 75 µl, será fornecida uma dose de cerca de 0,5 mg por acionamento, ou uma dose total de cerca de 1 mg quando usado em ambas as narinas.

EXEMPLO 13. ENANTATO DE TESTOSTERONA PARA

DISFUNÇÃO SEXUAL FEMININA Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 1,85 Óleo de rícino 92,15 Oleoil polioxilglicerídeos 4,00 Cera de abelha 2,00

[0073] A cera de abelha (2 partes) é dissolvida em óleo de rícino (92,15 partes) a cerca de 60 °C. Adiciona-se oleoil polioxilglicerídeos (4 partes) e mistura-se bem. O enantato de testosterona (1,85 partes) é dissolvido para formar um gel uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 1,4%. Quando usado com uma bomba de 75 µl (uma atuação em cada narina), será fornecida uma dose total de cerca de 2 mg de equivalente de testosterona, ou cerca de 1 mg de equivalente de testosterona por narina. EXEMPLO 14. CIPIONATO DE TESTOSTERONA PARA

DISFUNÇÃO SEXUAL FEMININA Ingrediente % p/p Cipionato de testosterona 4,77 Óleo de coco 93,23 Cera de abelha 2,00

[0074] A cera de abelha (2 partes) é misturada com óleo de rícino (93,23 partes) a cerca de 60 °C. Adiciona-se oleoil polioxilglicéridos (4 partes) e mistura-se bem. O cipionato de testosterona (4,77 partes) é dissolvido para formar um gel uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 3,34%. Quando usado com uma bomba de 75 µl (uma atuação em cada narina), será fornecida uma dose total de cerca de 5 mg de equivalente de testosterona, ou cerca de 2,5 mg de equivalente de testosterona por narina. EXEMPLO 15. GEL DE PROPIONATO DE

TESTOSTERONA PARA DISFUNÇÕES SEXUAIS FEMININAS Ingrediente % p/p Propionato de testosterona 4,00 Triglicerídeos de cadeia média 30,00 Óleo de rícino 30,00 Óleo de rícino polioxila 35 2,00 Carbomer 971P 0,40 Água purificada 33,60 Solução de hidróxido de sódio a 1N q.s. para pH 7,0

[0075] Triglicerídeos de cadeia média (30 partes), óleo de rícino (30 partes) e óleo de rícino polioxila 35 (2 partes) são misturados. A mistura é aquecida a cerca de 60 °C e, em seguida, propionato de testosterona (4 partes) é adicionado e dissolvido para formar uma solução oleosa límpida. Separadamente, o carbômero 971P (0,4 parte) é disperso em água (31,3 partes) a cerca de 65 °C. A solução de fármaco em fase oleosa é adicionada à fase aquosa e emulsionada. O pH é ajustado com solução de NaOH a cerca de 1 N para cerca de pH 6,5 a 7,5. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente com mistura contínua para formar um gel aquoso opaco branco. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 3,36%. Quando usado com uma bomba de 75 µl em ambas as narinas, fornece uma dose total de cerca de 5 mg de equivalente de testosterona ou cerca de 2,5 mg de equivalente de testosterona por narina.

EXEMPLO 16. ENANTATO DE TESTOSTERONA PARA

TRATAMENTO DE CÂNCER DE PRÓSTATA Ingrediente % p/p Enantato de testosterona 18,50 Óleo de rícino 73,50 Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0076] Dióxido de silício coloidal (4 partes) é disperso em óleo de rícino (73,00 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C e, depois, o enantato de testosterona (19,00 partes) é dissolvido para formar uma mistura límpida. Oleoil polioxilglicerídeos (4 partes) são então adicionados e misturados para formar um gel límpido uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 13,67%. Quando usado com uma bomba de 125 µl (uma atuação em cada narina), fornecerá uma dose total de cerca de 33,5 mg de equivalente de testosterona, ou cerca de 16,75 mg de equivalente de testosterona por narina. EXEMPLO 17. PROPIONATO DE TESTOSTERONA

PARA CÂNCER DE PRÓSTATA Ingrediente % p/p Propionato de testosterona 10,50 Óleo de rícino 81,50 Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0077] Dióxido de silício coloidal (4 partes) é disperso em óleo de rícino (81 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C e, em seguida, o propionato de testosterona (11 partes) é dissolvido para formar uma mistura límpida. Oleoil polioxilglicerídeos (4 partes) são então adicionados e misturados para formar um gel límpido uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 9,2%. Quando usado com uma bomba de 125 µl (uma atuação em cada narina), fornecerá uma dose total de cerca de 22,6 mg de equivalente de testosterona, ou cerca de 11,3 mg de equivalente de testosterona por narina. EXEMPLO 18. CIPIONATO DE TESTOSTERONA PARA

CÂNCER DE PRÓSTATA Ingrediente % p/p Cipionato de testosterona 6,50 Óleo de rícino 85,50 Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0078] Dióxido de silício coloidal (4 partes) é disperso em óleo de rícino (85,5 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C e, em seguida, o propionato de testosterona (6,5 partes) é dissolvido para formar uma mistura límpida. Oleoil polioxilglicerídeos (4 partes) são então adicionados e misturados para formar um gel límpido uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 9,2%. Quando usado com uma bomba de 125 µl (uma atuação em cada narina), fornecerá uma dose total de cerca de 11 mg de equivalente de testosterona, ou cerca de 5,5 mg de equivalente de testosterona por narina. EXEMPLO 19. MISTURA DE ÉSTERES DE

TESTOSTERONA PARA CÂNCER DE PRÓSTATA Ingrediente % p/p Cipionato de testosterona 6,00 Enantato de testosterona 6,00 Propionato de testosterona 6,00 Óleo de rícino 80,00

Oleoil polioxilglicerídeos 4,0 Dióxido de silício coloidal 4,0

[0079] Dióxido de silício coloidal (4 partes) é disperso em óleo de rícino (80 partes). A mistura é aquecida a cerca de 40 °C e, em seguida, o propionato de testosterona, o cipionato de testosterona e o enantato de testosterona (6 partes cada) são dissolvidos para formar uma mistura límpida. Oleoil polioxilglicerídeos (4 partes) são então adicionados e misturados para formar um gel límpido uniforme. A concentração equivalente de testosterona ativa é de cerca de 13,2%. Quando usado com uma bomba de 125 µl (uma atuação em cada narina), fornecerá uma dose total de cerca de 33 mg de equivalente de testosterona, ou cerca de 16,5 mg de equivalente de testosterona por narina. EXEMPLO 20. DISPENSADOR NASAL CONTENDO

TESTOSTERONA

[0080] A composição do Exemplo 7 (36,3% de éster enantato de testosterona) é colocada em um dispensador nasal, conforme descrito na publicação de patente US nº 2017-0348276 A1, e então tampado e selado. O dispensador nasal fornece doses de 125 ul em cada acionamento. Utilizada no nariz, esta forma de dosagem farmacêutica pode fornecer cerca de 44,5 mg de éster de testosterona por acionamento (equivalente a uma dose de cerca de 32 mg de testosterona) quando administrada em uma narina. Aplicado em ambas as narinas, a dose total é de cerca de 89 mg de ésteres de testosterona (equivalente a uma dose total de cerca de 64 mg de testosterona). EXEMPLO 21. FARMACOCINÉTICA

[0081] Uma composição de acordo com o Exemplo 12 é preparada, e compreende uma formulação de propionato de testosterona a cerca de 9% em uma mistura de óleo de rícino, sílica e oleoil polioxilglicerídeos contida em um dispensador nasal que fornece 125 ul por acionamento, de modo que, com cada acionamento, distribui-se cerca de

11 mg de propionato de testosterona (equivalente a cerca de 9,3 mg de testosterona). A composição é administrada como uma dose única, um acionamento aplicado em cada narina de um paciente hipogonadal para atingir uma dose total de cerca de 22 mg de propionato de testosterona (equivalente a cerca de 18,6 mg de testosterona). As amostras de sangue são obtidas antes da dose e, em seguida, cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80 e cerca de 100 min após a dose, seguido por amostras de sangue adicionais cerca de 2h, cerca de 4h, cerca de 8h, cerca de 12h e cerca de 24h.

[0082] Todas as publicações, incluindo todas e quaisquer patentes, pedidos de patentes, publicações de patentes dos EUA e publicações de PCT aqui referenciadas, são incorporadas no presente documento por referência em sua totalidade, como se cada uma tivesse sido totalmente estabelecida no presente documento.

[0083] Várias modificações e variações do método e do sistema descritos da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica sem se afastar do escopo e do espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com modalidades preferidas exemplificativas específicas, deve ser entendido que a invenção conforme reivindicado não deve ser indevidamente limitada a tais modalidades exemplificativas específicas. Na verdade, várias modificações dos modos descritos para realizar a invenção pretendem estar dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para administração nasal caracterizada pelo fato de que compreende (a) uma quantidade eficaz de um derivado de éster ativo de testosterona ou uma mistura de derivados de éster ativo de testosterona e (b) um veículo oleoso farmaceuticamente aceitável.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo oleoso farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de qualquer um ou mistura de óleos vegetais e isobutirato de acetato de sacarose (SAIB).

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo oleoso farmaceuticamente aceitável selecionado é um óleo vegetal ou uma mistura de óleos vegetais.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo oleoso farmaceuticamente aceitável é composto por > 75% de óleo de rícino.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo oleoso farmaceuticamente aceitável é composto por > 75% de triglicerídeos de cadeia média (MCT).

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo oleoso farmaceuticamente aceitável é SAIB.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o derivado de éster ativo de testosterona de acordo com a reivindicação 1 compreende cerca de 1% a cerca de 75% em peso da composição farmacêutica.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente umectante.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um espessante.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda água.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é tixotrópica.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um sólido ou cera.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é colocada em um dispensador de pulverização para administração a um sujeito em necessidade do mesmo.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um gel para administração a um sujeito em necessidade do mesmo.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma dose única da dita composição farmacêutica fornece até cerca de 100 mg de testosterona por dia.

16. Método de uso caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, permite que um paciente se automedique.

17. Método de uso caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, permite que um paciente consiga, em uma única administração diária a ambas as narinas, uma quantidade de testosterona suficiente para tratar uma indicação de que um sujeito sofre.

18. Método de uso em uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a terapia é uma terapia de reposição de testosterona.

19. Método de uso caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, compreende uma montagem eficaz de um derivado de éster ativo de testosterona para atingir níveis suprafisiológicos de testosterona para uso no tratamento de condições selecionadas a partir de um grupo que consiste em hipogonadismo, ansiedade, medo, disfunção sexual, câncer, diminuição do desejo sexual, libido, terapia de reposição de testosterona, baixa testosterona, depressão, anemia, câncer de próstata e câncer de mama.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente umectante, um espessante, água ou quaisquer misturas dos mesmos.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente umectante, um espessante, água ou quaisquer misturas dos mesmos.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente umectante.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente umectante, um espessante, água ou quaisquer misturas dos mesmos.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente umectante, um espessante, água ou quaisquer misturas dos mesmos.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente umectante, um espessante, água ou quaisquer misturas dos mesmos.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um espessante.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda água.

28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda água.

29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é tixotrópica.

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é um sólido ou cera.

31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é um sólido ou cera.

32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é colocada em um dispensador de aspersão para administração a um sujeito em necessidade do mesmo.

33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é um gel para administração a um sujeito em necessidade do mesmo.

34. Método de uso caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, permite que um paciente se automedique.

35. Método de uso caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, permite que um paciente alcance, em uma única administração diária a ambas as narinas, uma quantidade de testosterona suficiente para tratar uma indicação de que um sujeito sofre.

36. Método de uso em uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a terapia é uma terapia de reposição de testosterona.

37. Método de uso em uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a terapia é uma terapia de reposição de testosterona.

38. Método de uso caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, compreende uma montagem eficaz de um derivado de éster ativo de testosterona para atingir níveis suprafisiológicos de testosterona para uso no tratamento de condições selecionadas a partir de um grupo que consiste em hipogonadismo, ansiedade, medo, disfunção sexual, câncer, diminuição do desejo sexual, libido, terapia de reposição de testosterona, baixa testosterona, depressão, anemia, câncer de próstata e câncer de mama.

39. Método de uso caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, compreende uma montagem eficaz de um derivado de éster ativo de testosterona para atingir níveis suprafisiológicos de testosterona para uso no tratamento de condições selecionadas a partir de um grupo que consiste em hipogonadismo, ansiedade, medo, disfunção sexual, câncer, diminuição do desejo sexual, libido, terapia de reposição de testosterona, baixa testosterona, depressão, anemia, câncer de próstata e câncer de mama.