CN113365635A - 睾酮的活性酯衍生物、组合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含睾酮的活性成分衍生物的新化合物和组合物，和新型睾酮衍生物、新型睾酮方法、新型睾酮组合物、新型睾酮药物制剂制品和其新型睾酮治疗用途。

Description

睾酮的活性酯衍生物、组合物和其用途
技术领域
本发明涉及包含睾酮的活性酯衍生物的新组合物、方法、组合物和药物制剂以及其治疗用途。
背景技术
睾酮为一种内源性类固醇。睾酮为主要的男性性激素和合成代谢类固醇。在男性人类中，睾酮在男性生殖组织，如睾丸和前列腺的发育，以及促进第二性征，如肌肉和骨质量增加和身体毛发的生长中起关键作用。此外，睾酮与健康和幸福，以及预防骨质疏松症有关。儿童睾酮激素水平不足可导致身体和性发育不足，而成年男性睾酮低，除了包括虚弱和骨质流失的异常外，还可能导致精力不足和性欲低的身体症状。
睾酮可制成多种药物制剂。在大多数制剂中，睾酮溶解在媒剂中，并将媒剂施用到身体的一部分，从那里进行递送。举例来说，睾酮可经由与睾酮前药，如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮和十一酸睾酮配制的经鼻药物组合物鼻内给药。在注射前将可注射形式的睾酮和睾酮的前药酯溶解在植物油或苯甲酸苄酯中。局部形式具有施用到皮肤的醇或油腻材料中所含的睾酮。
关于经鼻给药途径，WO/2012/156820描述一种睾酮配制物，其中活性物质以4.5％的浓度溶解在蓖麻油中。
同样，美国专利申请第15/507,246号描述一种丙酸睾酮的经鼻配制物，其中活性物质溶解在中链甘油三酯、乙氧基化蓖麻油和水的混合物中。提供用于治疗焦虑和恐惧的包含1.2％和2.2％睾酮的组合物的实例。
经鼻递送平台具有几个优点。药的药代动力学示出快速吸收(Tmax约45-60分钟)和每次剂量后快速清除。[参见Rogol等人:《男科学(Andrology)》,2016,4,46。此特定特征似乎表明基线内源睾酮水平即使在治疗1年后仍保持恒定和不变，意味着潜在的性腺功能减退反馈机制保持活跃。测量结果进一步证实了这一点，其示出促性腺激素、促黄体激素和卵泡刺激素都保持在正常值范围内。而且，当用经鼻睾酮进行睾酮替代时，红细胞压积水平仅发生非常温和的变化。最后，用鼻递送的总日剂量在22和33mg之间，这大大低于其它经皮(局部)凝胶产品，所述经皮(局部)凝胶产品的起始剂量在的50mg的范围内，并且通常以平均在60-80mg范围内的剂量给药。较低的剂量可能会导致睾酮的安全性更好，因为可与身体生理机能相互作用并必须消除的代谢物较少。
因此，拥有可实现经鼻睾酮的所有积极方面，但是可用于单次剂量施用的一种睾酮替代产品将是有利的。由于可以单次剂量在鼻中施用的体积也限于约150uL，并且因此前述总日剂量必须含在此体积的包含活性物质的媒剂中，这迄今为止是不可能的。
因此，本发明描述高浓度经鼻递送配制物和产品。更具体地，本发明提供基于睾酮酯前药的新经鼻配制物。
发明内容
本发明通过发现高浓度经鼻递送睾酮配制物和产品克服了现有技术经鼻睾酮配制物的不利和缺点。更具体地，本发明提供基于睾酮酯前药的新经鼻配制物。根据本发明，睾酮的酯，例如丙酸酯、庚酸酯、环戊酸酯和十一酸酯，示出在植物油中的溶解度大大提高。
具体实施方式
根据本发明并且如本文所使用的，除非另有明确说明，否则以下术语以以下含义来定义。
在本申请的上下文中使用的“睾酮酯”为睾酮的衍生物，其包含至少在类固醇核心的环戊基环上的羟基上被酰基官能团或被取代的酰基官能团(如下文所定义的那些官能团)取代。当碳限制指定给睾酮酯时，碳限制仅与酰基取代上的碳原子有关。除非另有特别说明，否则术语“睾酮酯”、“睾酮衍生物”或“睾酮前药”可互换使用，并且与母体分子“睾酮”不同。
术语“生理学上可裂解的酯”是指式(I)的羟基的衍生物和酸或酸衍生物，其中所述产物在体内裂解以得到式(I)的化合物或活性代谢产物。这类生理学上可裂解的酯可被视为“前药”。如果在将这类前药向受试者给药时增加了相应的羟基化合物的生物利用度，那么这类“前药”为有价值的。举例来说，鼻内给药的“前药”可更容易被吸收到血液中，可有助于将母体化合物递送到受试者的生物隔室，如脑或淋巴，这还可具有更有利的患者接受度、安全性和/或药代动力学，用于针对用于预期适应症的受试者进行特定定制。提供了对前药的总体概述，(1)T.Higuchi和V.Stella的“作为新颖递送系统的前药”，《ACS学术讨论会丛刊(Symposium Series)》的第14卷，和(2)“药设计中的生物可逆载体(Carriers inDrug Design)”,《美国医药协会(American Pharmaceutical Association)》,Porgamon出版社，1987年，Edward B.Roche编。
根据本发明的式1如下：
Figure BDA0003157603630000031
睾酮在各种药物制剂中被酯化，其中丙酸酯、庚酸酯、环戊酸酯和十一酸酯作为口服或可注射配制物销售，用于治疗性腺机能减退。
形成可用作根据本发明的衍生物的酯的“羰基”(即，-C(O)-R)和形成“前药”的羧酸包括衍生自未被取代或被取代的低碳数直链或分支链烷基、烯基、炔基或芳烷基实体的一元羧酸。R例如在第[0020]-[0036]段中定义。天然存在的羧酸通常是优选的类别，其可为药物活性成分的可接受、可裂解的酯。
术语“低碳数烷基”羧酸是指与羧基键合的具有一至十二(12)个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。烷基可为直链(即直链)、分支链或环状结构。低碳数烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基乙基(环戊丙酸根)、十一烷酸根等。
如本文所用，术语“饱和”意指如此修饰的化合物或基团没有碳-碳双键并且没有碳-碳三键，除在下文中说明之外。在饱和基团的取代形式的情况下，可存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在这类键时，那么不排除可作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。
术语“脂肪族”在没有“被取代”修饰语的情况下使用时表示如此修饰的化合物/基团为非环或环状但非芳香族烃化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以直链、分支链或非芳香族环(脂环)接合在一起。脂肪族化合物/基团可为饱和的，即通过单键(烷烃/烷基)接合，或为不饱和的，具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三键(炔烃/炔基)。
术语“烷基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指单价饱和脂肪族基团，以碳原子作为附接点，具有直链或分支链非环结构并且无除碳和氢外的原子。基团--CH3(Me)、--CH2CH3(Et)、--CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、--CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、--CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、--CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、--CH2CH(CH3)2(异丁基)、--C(CH33(叔丁基(tert-butyl/t-butyl、t-Bu或tBu)，和--CH2C(CH33(新戊基)为烷基的非限制性实例。
术语“烷二基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指二价饱和脂肪族基团，以一个或两个饱和碳原子作为附接点，具有直链或分支链非环结构，无碳-碳双键或三键，并且无除碳和氢以外的原子。基团--CH2--(亚甲基)、--CH2CH2--、--CH2C(CH3)2CH2--和--CH2CH2CH2--为烷二基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H--R，其中R为烷基，此术语定如上文所定义。当这些术语中的任一个与“被取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被--OH、--F、--Cl、--Br、--I、--NH2、--NO2、--CO2H、--CO2CH3、--CN、--SH、--OCH3、--OCH2CH3、--C(O)CH3、--NHCH3、--NHCH2CH3、--N(CH3)2、--C(O)NH2、--OC(O)CH3或--S(O)2NH2置换。以下基团为被取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、--CH2Cl、--CF3、--CH2CN、--CH2C(O)OH、--CH2C(O)OCH3、--CH2C(O)NH2、--CH2C(O)CH3、--CH2OCH3、--CH2OC(O)CH3、--CH2NH2、--CH2N(CH3)2和--CH2CH2Cl。
术语“烯基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指单价不饱和脂肪族基团，以碳原子作为附接点，具有直链或分支链非环结构、至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、--CH＝CHCH3、--CH＝CHCH2CH3、--CH2CH＝CH2(烯丙基)、--CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。
术语“烯二基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指二价不饱和脂肪族基团，以两个碳原子作为附接点，具有直链或分支链、直链或分支链非环结构，至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。基团-CH＝CH--、--CH.dbd.C(CH3)CH2--、--CH＝CHCH2--和--CH2CH＝CHCH2--为烯二基的非限制性实例。应注意，虽然烯二基基团为脂肪族，但一旦在两端连接，此基团不排除形成芳香族结构的一部分。术语“烯烃(alkene)”或“烯烃(olefin)”是同义词，是指具有式H--R的化合物，其中R为烯基，此术语如上文所定义。“末端烯烃”是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中所述键在分子的一端形成乙烯基。当这些术语中的任一个与“被取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被--OH、--F、--Cl、--Br、--I、--NH2、--NO2、--CO2H、--CO2CH3、--CN、--SH、--OCH3、--OCH2CH3、--C(O)CH3、--NHCH3、--NHCH2CH3、--N(CH3)2、--C(O)NH2、--OC(O)CH3或--S(O)2NH2置换。基团-CH＝CHF、--CH＝CHCl和-CH＝CHBr为被取代的烯基的非限制性实例。
术语“炔基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指单价不饱和脂肪族基团，以碳原子作为附接点，具有直链或分支链非环结构，至少一个碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。如本文所用，术语炔基不排除存在一个或多个非芳香族碳-碳双键。基团--CCH、--CCCH3和--CH2CCCH3为炔基的非限制性实例。“炔烃”是指化合物H--R，其中R为炔基。
当这些术语中的任一个与“被取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被--OH、--F、--Cl、--Br、--I、--NH2、--NO2、--CO2H、--CO2CH3、--CN、--SH、--OCH3、--OCH2CH3、--C(O)CH3、--NHCH3、--NHCH2CH3、--N(CH3)2、--C(O)NH2、--OC(O)CH3或--S(O)2NH2置换。
术语“芳基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指单价不饱和芳香族基团，以芳香族碳原子作为附接点，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子全为碳，并且其中基团由无除碳和氢外的原子组成。如果存在多于一个环，那么环可为稠合的或未稠合的。如本文所用，所述术语不排除连接到第一芳香族环或存在的任何额外芳香族环的一个或多个烷基或芳烷基(碳数限制允许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和衍生自联二苯的单价基团。术语“芳二基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指二价芳香族基团，以两个芳香族碳原子作为附接点，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的部分，其中所述环原子全为碳，并且其中所述单价基团由无除碳和氢外的原子组成。如本文所用，所述术语不排除连接到第一芳香族环或存在的任何额外芳香族环的一个或多个烷基、芳基或芳烷基(碳数限制允许)的存在。如果存在多于一个环，那么环可为稠合的或未稠合的。未稠合的环可经由以下中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许)。芳二基的非限制性实例包括：
“芳烃”是指化合物H--R，其中R为芳基，所述术语如上文所定义。苯和甲苯为芳烃的非限制性实例。
当这些术语中的任一个与“被取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被--OH、--F、--Cl、--Br、--I、--NH2、--NO2、--CO2H、--CO2CH3、--CN、--SH、--OCH3、--OCH2CH3、--C(O)CH3、--NHCH3、--NHCH2CH3、--N(CH3)2、--C(O)NH2、--OC(O)CH3或--S(O)2NH2置换。
术语“芳烷基”在没有“被取代”修饰语的情况下使用时是指单价基团--烷二基--芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。非限制性实例为：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。
当术语芳烷基与“被取代”修饰语一起使用时，烷二基和/或芳基的一个或多个氢原子已独立地被--OH、--F、--Cl、--Br、--I、--NH2、--NO2、--CO2H、--CO2CH3、--CN、--SH、--OCH3、--OCH2CH3、--C(O)CH3、--NHCH3、--NHCH2CH3、--N(CH3)2、--C(O)NH2、--OC(O)CH3或--S(O)2NH2置换。被取代的芳烷基的非限制性实例为：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
术语“杂芳基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指以芳香族碳原子或氮原子作为附接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基由无除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧及芳香族硫外的原子组成。如果存在多于一个环，那么环可为稠合的或未稠合的。如本文所使用，所述术语不排除附接到芳香环或芳香环系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数限制允许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指以氮原子作为附接点的杂芳基。“杂芳烃”是指化合物H--R，其中R为杂芳基。吡啶和喹啉为杂芳烃的非限制性实例。当这些术语与“被取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被--OH、--F、--Cl、--Br、--I、--NH2、--NO2、--CO2H、--CO2CH3、--CN、--SH、--OCH3、--OCH2CH3、--C(O)CH3、--NHCH3、--NHCH2CH3、--N(CH3)2、--C(O)NH2、--OC(O)CH3或--S(O)2NH2置换。
术语“酰基”当在没有“被取代”修饰语存在下使用时是指基团--C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基，那些术语如上文所定义。基团--CHO、--C(O)CH3(乙酰基，Ac)、--C(O)CH2CH3、--C(O)CH2CH2CH3、--C(O)CH(CH3)2、C(O)CH(CH2)2、C(O)C6H5、--C(O)C6H4CH3、--C(O)CH2C6H5、--C(O)(咪唑基)为酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似方式定义，不同之处在于基团-C(O)R的氧原子已被硫原子置换，-C(S)R。术语“醛”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子被-CHO基团置换。当这些术语中的任一个与“被取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子(包括直接附接到羰基或硫代羰基的碳原子的氢原子(若存在))已独立地被--OH、--F、--Cl、--Br、--I、--NH2、--SH、--OCH3、--OCH2CH3、--NHCH3、--NHCH2CH3、--N(CH3)2、--OC(O)CH3或--S(O)2NH2置换。基团--C(O)CH2CF3、--CO2(羧基)、--CO2CH3(甲基羧基)、--CO2CH2CH3、--C(O)NH2(氨基甲酰基)和--CON(CH3)2为被取代的酰基的非限制性实例。术语低碳数“烯基”羧酸是指具有1-12个碳原子，可为直链、分支链和环状，并且具有不超过3个双键的脂肪族基团，所有这些基团都可类似于烷基任选地被取代。羧酸中低碳数烯基的代表性实例包括乙烯基(乙烯基)、烯丙基(丙烯-3-基)、1-丁烯-4-基；2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基等。
术语“药学上可接受的羧酸”意指适用于形成药物配制物和组合物的羧酸部分，其在生理学上也为可接受的，并且通常对于接受所述部分的受试者是无毒的。
药物组合物
基于激素的药的经鼻给药的方法是已知的，例如，用于药的给药的基于油的媒剂描述于美国专利公开第US 2012-0009250 A1号和美国专利公开第2017-0281644A1号，所述专利以全文以引用的方式并入本文中。
用于口服递送的基于脂质的媒剂的一些实例已描述于美国专利第6,096,338号，所述专利以全文引用的方式并入本文中。自20世纪80年代以来，与此类似的二氧化硅已用于制成触变组合物，并且描述于美国专利第4,497,918号中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。适用于本发明的包含油相和水相的触变微乳液描述于美国专利美国专利公开第2017-0348276A1中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
根据某些实施例，配制物包含：(1)酯化的睾酮衍生物；(2)油性媒剂；和(3)润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物。
根据其它实施例，配制物包含：(1)酯化的睾酮衍生物；(2)油性媒剂；(3)润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物；和(4)增稠剂。
根据其它实施例，配制物包含：(1)酯化的睾酮衍生物；(2)油性媒剂；(3)润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物，(4)增稠剂；和(5)任选地水。
根据其它实施例，配制物包含：(1)酯化的睾酮衍生物；(2)油性媒剂；(3)润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物；(4)增稠剂；和(5)任选地水；其中成分的组合或混合物产生触变混合物。
根据其它实施例，配制物包含：(1)酯化的睾酮衍生物；(2)油性媒剂；(3)润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物和(4)增稠剂，如胶态二氧化硅；其中成分的组合产生触变混合物。
根据某些实施例，油性媒剂选自由以下组成的组：药学上可接受的植物油、单甘油酸酯、二甘油酯、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、合成甘油三脂、合成油和其任何组合或混合物。
根据某些实施例，药学上可接受的植物油选自由以下组成的组：甜杏仁油(樱桃(Prunus dulcis))、初榨杏仁油(扁桃(Prunus amygdalus))、芦荟油(库拉索芦荟(Aloebarbadensis))、杏桃仁油(杏树(Prunus armeniaca))、摩洛哥坚果油(摩洛哥坚果(Argania spinosa))、鳄梨油(鳄梨(Persea americana))、杏仁油(杏树(Prunusarmeniaca))、醋栗油(印度醋栗(Emblica officinalis))、琉璃苣油(琉璃苣(Boragoofficinalis))、黑籽油(黑种草(Nigella sativa))、蓖麻油(蓖麻(Ricinus communis))、胡萝卜油(野胡萝卜(Daucus carota))、椰子油(椰子(Cocus nucifera))、玉米油、黄瓜油(黄瓜(Cucumis sativa))、大风子油(Chaulmogra Oil)(大风子(Hydnocarpuswightianus))、鸸鹋油(鸸鹋(Dromaius novae-Hollandiae))、月见草油(月见草(Oenothera biennis))、亚麻籽油(亚麻(Linum usitatissimum))、葡萄籽油(葡萄(Vitusvinifera))、榛子油(榛子(Avekkana))、精制霍霍巴油(霍霍巴(Simmondsia chinensis))、辣木油(辣木(Moringa oliefera))、马鲁拉油(伯尔硬胡桃(Sclerocarya birrea))、麦芽油、小麦胚芽油(Triticum vulgare)、澳洲坚果油(澳洲坚果(Macadamia ternifolia))、甜瓜油(甜瓜(Cuvumis melon))、麝香油(麝香秋葵(Abelmoschus moschatus))、芥子油(Mustered oil)、苦楝油(印楝(Azadirachta indica))、橄榄油(油橄榄(Oleaeuropaea))、桃仁油(桃(Prunus persica))、花生油((花生Arachis hypogeae))、石榴籽油、石榴(Punica granatum)、补骨脂油(补骨脂(Psoralea corylifolia))、月见草油(月见草(Oenothera bienni))、木瓜籽油(番木瓜(Carica papaya))、玫瑰果籽油(锈红蔷薇(Rosa rubiginosa))、红花油、芝麻籽(精制)(芝麻(Sesamum indicum))、沙棘油(沙棘(Hippophae rhamnoides))、大豆油(西班牙大豆(Soja hispida))、葵花籽油(向日葵(Helianthus annus))、甜杏仁油(甜杏仁(Prunus amygdalusVar.Dulcus))、甜樱桃仁油(樱桃(Prunus avium))、核桃油(胡桃(Juglans regia))、西瓜油(西瓜(Citrullusvulgaris))。
根据本发明的药学上可接受的合成油包括SAIB、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆)、烷基改性的PEG或泊洛沙姆、硅酮和矿物油。
根据某些优选的实施例，油性媒剂包含中链甘油三酯、蓖麻油、芝麻油、PEG、泊洛沙姆、SAIB或其混合物。
根据某些实施例，睾酮治疗活性物质或活性物质的混合物选自由上式1描述和如实例1和2中所描述的化合物组成的组中的一种或多种。
根据某些实施例，睾酮治疗活性物质优选地选自由以下描述的化合物组成的组：丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊酸睾酮、十一酸睾酮，和其组合或混合物。
根据某些实施例，润湿剂或润湿剂的混合物和/或药学上可接受的表面活性剂或表面活性剂的混合物选自由以下组成的组：聚山梨醇酯、聚氧乙烯氢化植物油、聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯固醇或其衍生物或类似物；多元醇和由脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、分馏油和固醇组成的组的至少一种成员的反应混合物；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯；烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆-108、188、217、238、288、338、407、124、182、183、212、331或335或其组合混合物；离子亲水性表面活性剂如十二烷基硫酸钠或多库酯钠(docusate sodium)；胆汁酸；胆酸；脱氧胆酸；鹅脱氧胆酸；其盐和其组合或混合物。
根据某些实施例，配制物还包含流变改性(增稠剂)剂。优选将增稠剂添加到配制物的主要液相(油或水)中。对于其中主要相为油(含或不含水相)的配制物，药学上可接受的增稠剂将选自胶态二氧化硅、硅酸盐、氧化铝、高分子量聚合物或固体/蜡状材料、蜂蜡、氧化铝、二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸盐和高熔点蜡和/或鲸蜡硬脂醇和其组合或混合物。对于其中主要相是水性的配制物，增稠剂将为药学上可接受的亲水性聚合物，其选自由以下组成的组：HPMC、HPC、CMC钠、CMC钠和MCC、天然胶(如黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄芪胶)、淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝化淀粉)和其组合或混合物。可将增稠剂添加到混合相系统中的两相中。
根据某些实施例，包含水的配制物还可包含表面活性剂和渗透补体。
根据某些实施例，表面活性剂选自由以下组成的组：乙二醇二硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯NF、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、硬脂醇醚-2、油醇醚-2、月桂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-2、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯SE、脱水山梨糖醇硬脂酸酯(和)蔗糖椰油酸酯、PEG-4二月桂酸酯、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、卵磷脂HLB(可变)PEG-8二油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全油酸酯、Labrafil M1944CS、月桂醇醚-4、PEG-7甘油椰油酸酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-25氢化蓖麻油、硬脂酰胺MEA、甘油硬脂酸酯(和)PEG-100硬脂酸酯、聚山梨醇酯85、PEG-7橄榄油酯、鲸蜡硬脂基葡萄糖苷、硬脂酰胺MEA、PEG-8油酸酯、聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯、油醇醚-10、油醇醚-10/聚氧乙烯10油基醚NF、鲸蜡醇聚醚-10、PEG-8月桂酸酯、椰油酰胺MEA、聚山梨醇酯60NF、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、异硬脂醇聚醚-20、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚-20、油醇醚-20、硬脂醇醚-20、硬脂醇醚-20、硬脂醇醚-21、硬脂醇醚-21、鲸蜡醇聚醚-20、硬脂醇醚-100和其组合或混合物。
根据某些优选的实施例，睾酮治疗活性物质为活性睾酮的丙酸酯，油性媒剂是蓖麻油，并且润湿剂为油酰基聚氧化甘油酯。任选地，二氧化硅用作优选的增稠剂。
适用于本发明的化合物为如本文所定义的式(I)的那些化合物。睾酮的活性酯衍生物(3a-羟基-3b甲基-5a-prenan-20-酮)为优选的化合物。如上文所提到，3-羟基，特别是睾酮的生理学上可裂解的酯也是有用的。虽然先前一般提到可衍生出这类酯的羧酸，但以下为适用于在3位形成酯的羧酸的列表：乙酸、正丙酸、正丁酸、叔丁基羧酸、正戊酸、苯甲酸、庚酸、环戊基丙酸、十一烷酸、吗啉代羧酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、正丙烯酸、e-丁烯酸等。。
本发明的组合物可通过任何合适的途径给药，所述途径将以可溶形式向患者引入睾酮的(一种或多种)预期活性酯衍生物，并且因此克服了睾酮的溶解度限制。本发明的组合物为前药，并且在给药后，经由水解酶或天然水解的作用转化成睾酮。给药模式可为经鼻或鼻内。
药学上可接受的赋形剂包括如溶剂、稀释剂、粘结剂、润滑剂、防腐剂、崩解剂、润湿剂、表面活性剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。这些赋形剂的实例可见于标准出版物《雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第19版，马克出版公司(Mack Publishing Co.),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.)-1995(“雷明顿氏(Remington's)”)，其以全文引用的方式并入本文中。所属领域的技术人员将认识到，某些物质可同样在一种配制物中充当表面活性剂而在另一种配制物中充当润湿剂。根据本发明，应注意，根据配制物的性质，在这些类别中的任一个中的任何试剂可在另一类别中互换使用。
根据本发明的剂型包括液体、油、乳液、半固体乳液、悬浮液、凝胶、乳霜、软膏、固体、蜡等，它们可向患者鼻内给药。优选的剂型为一种以高效和方便的方式向患者提供药，同时实现针对所需病况的安全性和有效性的剂型。
所选药的优选剂量将取决于药物的效力、患者的状态和待治疗的病况的性质。组合物将需要由治疗医师考虑任何相关因素，如患者的年龄和体重、患者症状的严重程度、治疗方案和所选择的经鼻给药途径开处方。
根据剂型和给药途径，待给药的组合物中活性化合物的量将足以将所需量的活性物质递送到待治疗的受试者，以减轻医学病况，即治疗有效量。因此，本发明的另一个方面为式(I)的组分在制备适用于治疗医学病况的组合物中的用途。将化合物与赋形剂一起限定以形成可接受的配制物，然后与提供给药说明书的标签组合。
本发明的另一个方面为适合于治疗医学病况的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂。通常，活性化合物的量将在每剂量单位约1毫克(mg)至约135mg，优选地约2mg-50mg，并且最优选地约5mg-35mg之间变化。根据剂型的大小，活性剂可在约1重量％至约90重量％之间变化，优选小于50重量％。
因此，活性物质的百分比可为例如1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％或按需要任何中间百分比或范围。通过使用具有所需组合物百分比的剂型，所属领域的医生可给药足以在受试者中达到约0.1毫克/千克(kg)至约100mg/kg，优选约0.1mg/kg至约10mg/kg。剂型随附的标签将提供关于使用所述组合物以治疗医学病况的说明。治疗可以根据需要、急性、亚慢性(短时间段)或慢性基础来进行。
根据本发明的组合物可用于治疗许多病况。优选的给药剂量和途径可取决于待治疗病况的性质。可用根据本发明的睾酮酯治疗的病况可包括但不限于：性腺机能减退、焦虑、恐惧、性功能障碍、癌症、性欲下降、性欲、睾酮替代疗法、低睾酮、抑郁、贫血、前列腺癌和乳腺癌。
提供以下实例作为所属领域普通技术人员的指导。实施例不应被理解为限制本发明，而仅作为实例提供适用于理解和实践本发明的示例性方法。
实例
实例1.在蓖麻油配制物中约14％环戊丙酸睾酮
成分 ％w/w
环戊丙酸睾酮 14.00
蓖麻油 82.00
油酰基聚氧化甘油酯 4.00
将蓖麻油(约82份)和聚氧油酰基聚氧化甘油酯(约4份)充分混合在一起。添加环戊丙酸睾酮(约14份)，并且在混合后溶解以形成透明凝胶或粘性溶液。睾酮活性物质的当量浓度为约9.8％。使用125μL泵(每个鼻孔致动一次)的单次剂量，它将提供总剂量为约24mg睾酮当量或每个鼻孔约12mg睾酮当量的剂量。
实例2.在蓖麻油配制物中约15％丙酸睾酮
成分 ％w/w
丙酸睾酮 15.00
蓖麻油 81.00
油酰基聚氧化甘油酯 4.00
将蓖麻油(81份)和油酰基聚氧化甘油酯(约4份)充分混合在一起。添加丙酸睾酮(约15份)，并且在混合后溶解以形成透明凝胶或粘性溶液。睾酮活性物质的当量浓度为约12.9％。
实例3.在蓖麻油配制物中约30％庚酸睾酮
成分 ％w/w
庚酸睾酮 30.00
蓖麻油 66.00
油酰基聚氧化甘油酯 4.00
将蓖麻油(约66份)和油酰基聚氧化甘油酯(约4份)充分混合在一起。添加庚酸睾酮(约30份)，并且在混合后溶解以形成透明凝胶或粘性溶液。睾酮活性物质的当量浓度为约22.5％。
实例4.在蓖麻油配制物中约36％庚酸睾酮
成分 ％w/w
庚酸睾酮 36.3
蓖麻油 60.00
油酰基聚氧化甘油酯 3.7
将蓖麻油(约60份)和油酰基聚氧化甘油酯(约3.7份)充分混合在一起。添加庚酸睾酮(约36.3份)，并且在混合后溶解以形成透明凝胶或粘性溶液。睾酮活性物质的当量浓度为约26.1％。
实例5.在蓖麻油配制物中约36％庚酸睾酮
成分 ％w/w
庚酸睾酮 36.30
蓖麻油 58.60
油酰基聚氧化甘油酯 2.55
胶态二氧化硅 2.55
将胶态二氧化硅(约4份)分散在蓖麻油(约92份)中。添加油酰基聚氧化甘油酯(约4份)，并且混合以形成均匀的凝胶。将约63.7份此混合物升温至约40℃，并且溶解庚酸睾酮(约36.3份)以形成透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约26.1％。
实例6.在蓖麻油配制物中的睾酮酯混合物
成分 ％w/w
环戊丙酸睾酮 4.90
丙酸睾酮 4.90
庚酸睾酮 20.00
蓖麻油 62.2
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(约4份)分散在蓖麻油(约62.2份)中。将混合物温热至约40℃，并且添加环戊丙酸睾酮(约4.9份)、丙酸睾酮(约4.9份)和庚酸睾酮(约20份)，并且混合以形成透明溶液。添加油酰基聚氧化甘油酯(约4份)，并且混合以产生均匀的凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约21.9％。
实例7.约36％庚酸睾酮配制物
成分 ％w/w
庚酸睾酮 36.30
蓖麻油 55.70
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(约4份)分散在中链甘油三酸酯(约55.7份)中。将混合物升温至约40℃，并且然后将庚酸睾酮(约36.3份)溶解以形成透明混合物。然后添加油酰基聚氧化甘油酯(约4份)，并且混合以形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约26.1％。
实例8.约36％庚酸睾酮配制物
成分 ％w/w
庚酸睾酮 36.30
芝麻油 55.70
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(约4份)分散在芝麻油(约55.7份)中。将混合物升温至约40℃，并且添加庚酸睾酮(约36.3份)以溶解并且形成透明混合物。添加油酰基聚氧化甘油酯(约4份)，并且混合形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约26.1％。
实例9.约36％庚酸睾酮配制物
成分 ％w/w
庚酸睾酮 36.30
蓖麻油 20.00
芝麻油 15.70
中链甘油三酯 20.00
油酰基聚氧化甘油酯 4.00
胶态二氧化硅 4.00
将胶态二氧化硅(约4份)分散在芝麻油(约15.7份)、中链甘油三酯(约20份)和蓖麻油(约20份)的混合物中。将混合物升温至约40℃，并且然后添加庚酸睾酮(约36.3份)以溶解并且形成透明混合物。添加油酰基聚氧化甘油酯(约4份)，并且混合形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约26.1％。
实例10.睾酮酯混合物配制物
成分 ％w/w
环戊丙酸睾酮 4.90
丙酸睾酮 4.90
庚酸睾酮 20.00
芝麻油 15.70
中链甘油三酯 20.00
蓖麻油 62.2
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(约4份)分散在芝麻油(约20份)、中链甘油三酯(21.2份)和蓖麻油(约21份)的混合物中。将混合物升温至约40℃，并且然后溶解庚酸睾酮(约20份)、丙酸睾酮(约4.9份)和环戊丙酸睾酮(约4.9份)以形成透明混合物。添加油酰基聚氧化甘油酯(约4份)，并且混合形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约21.9％。
实施例11.睾酮酯的乳液配制物
成分 ％w/w
庚酸睾酮 36.30
中链甘油三酯 30.00
聚氧乙烯35蓖麻油 2.00
卡波姆971P 0.40
净化水 31.30
将中链甘油三酯(约30份)和聚氧乙烯35蓖麻油(约2份)混合。将混合物升温至约60℃，并且然后添加庚酸睾酮(约36.3份)，并且溶解以形成透明的油性溶液。另外，将卡波姆971P(Carbomer 971P)(约0.4份)分散在约65℃的水(约31.3份)中。将油相-药物溶液添加到水相溶液中并且将其乳化。用约1N NaOH溶液将pH调节至约6.5至约7.5。在连续混合下将混合物冷却至室温以形成白色不透明水性凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约26.1％。
实例12.含有睾酮的经鼻分配器
成分 ％w/w
丙酸睾酮 0.80
蓖麻油 91.20
油酰基聚氧化甘油酯 4.00
胶态二氧化硅 4.00
将丙酸睾酮(0.80份)溶解在蓖麻油(91.80份)中。将胶态二氧化硅(4份)分散在其中。添加油酰基聚氧化甘油酯(4份)，并且混合以形成均匀的凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约0.67％。当与75μL泵一起使用时，这将提供剂量为每次致动约0.5mg或当在两个鼻孔中使用时总剂量为约1mg。
实例13.用于女性性功能障碍的庚酸睾酮
成分 ％w/w
庚酸睾酮 1.85
蓖麻油 92.15
油酰基聚氧化甘油酯 4.00
蜂蜡 2.00
在约60℃下将蜂蜡(2份)溶解在蓖麻油(92.15份)中。添加油酰基聚氧化甘油酯(4份)并且充分混合。溶解庚酸睾酮(1.85份)以形成均匀的凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约1.4％。当与75μL泵一起使用时(每个鼻孔致动一次)，这将提供总剂量为约2mg睾酮当量或每个鼻孔约1mg睾酮当量。
实例14.用于女性性功能障碍的环戊丙酸睾酮
成分 ％w/w
环戊丙酸睾酮 4.77
椰子油 93.23
蜂蜡 2.00
在约60℃下将蜂蜡(2份)与蓖麻油(93.23份)混合。添加油酰基聚氧化甘油酯(4份)并且充分混合。溶解环戊丙酸睾酮(4.77份)以形成均匀的凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约3.34％。当与75μL泵一起使用时(每个鼻孔致动一次)，这将提供总剂量为约5mg睾酮当量或每个鼻孔约2.5mg睾酮当量。
实例15.用于女性性功能障碍的丙酸睾酮凝胶
成分 ％w/w
丙酸睾酮 4.00
中链甘油三酯 30.00
蓖麻油 30.00
聚氧乙烯35蓖麻油 2.00
卡波姆971P 0.40
净化水 33.60
氢氧化钠溶液1N 对于pH 7.0足量
混合中链甘油三酯(30份)、蓖麻油(30份)和聚氧乙烯35蓖麻油(2份)。将混合物加热到约60℃，并且然后添加丙酸睾酮(4份)并且溶解以形成透明油性溶液。另外，将卡波姆971P(0.4份)分散在约65℃的水(31.3份)中。将油相-药溶液添加到水相并且乳化。用约1NNaOH溶液将pH调节至约pH 6.5至7.5。在连续混合下将混合物冷却至室温以形成白色不透明水性凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约3.36％。当在两个鼻孔中与75μL泵一起使用时，它提供总剂量为每个鼻孔约5mg睾酮当量或约2.5mg睾酮当量。
实例16.用于治疗前列腺癌的庚酸睾酮
成分 ％w/w
庚酸睾酮 18.50
蓖麻油 73.50
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(4份)分散在蓖麻油(73.00份)中。将混合物升温至约40℃，并且然后将庚酸睾酮(19.00份)溶解以形成透明混合物。然后添加油酰基聚氧化甘油酯(4份)，并且混合以形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约13.67％。当与125μL泵一起使用时(每个鼻孔致动一次)，它将提供总剂量为约33.5mg睾酮当量或每个鼻孔约16.75mg睾酮当量。
实例17.用于前列腺癌的丙酸睾酮
成分 ％w/w
丙酸睾酮 10.50
蓖麻油 81.50
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(4份)分散在蓖麻油(81份)中。将混合物升温至约40℃，并且然后溶解丙酸睾酮(11份)以形成透明混合物。然后添加油酰基聚氧化甘油酯(4份)，并且混合以形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约9.2％。当与125μL泵一起使用时(每个鼻孔致动一次)，它将提供总剂量为约22.6mg睾酮当量或每个鼻孔约11.3mg睾酮当量。
实例18.用于前列腺癌的环戊丙酸睾酮
成分 ％w/w
环戊丙酸睾酮 6.50
蓖麻油 85.50
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(4份)分散在蓖麻油(85.5份)中。将混合物升温至约40℃，并且然后溶解丙酸睾酮(6.5份)以形成透明混合物。然后添加油酰基聚氧化甘油酯(4份)，并且混合以形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约9.2％。当与125μL泵一起使用时(每个鼻孔致动一次)，它将提供总剂量为约11mg睾酮当量或每个鼻孔约5.5mg睾酮当量。
实例19.用于前列腺癌睾酮酯的混合物
成分 ％w/w
环戊丙酸睾酮 6.00
庚酸睾酮 6.00
丙酸睾酮 6.00
蓖麻油 80.00
油酰基聚氧化甘油酯 4.0
胶态二氧化硅 4.0
将胶态二氧化硅(4份)分散在蓖麻油(80份)中。将混合物升温至约40℃，并且然后溶解丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮(各6份)以形成透明混合物。然后添加油酰基聚氧化甘油酯(4份)，并且混合以形成均匀的透明凝胶。睾酮活性物质的当量浓度为约13.2％。当与125μL泵一起使用时(每个鼻孔致动一次)，它将提供总剂量为约33睾酮当量或每个鼻孔约16.5mg睾酮当量。
实例20.含有睾酮的经鼻分配器
将来自实例7的组合物(36.3％庚酸睾酮酯)填充到如美国专利公开第2017-0348276A1号中所描述的经鼻分配器中，并且然后加盖并密封。经鼻分配器在每次致动时提供125μL剂量。在鼻中使用，此药物剂型当向一个鼻孔给药时，每次致动可提供约44.5mg的睾酮酯(等同于剂量为约32mg睾酮)。在两个鼻孔中施用，总剂量为约89mg的睾酮酯(等同于总剂量为约64mg睾酮)。
实例21.药代动力学
制备根据实例12的组合物，并且包含在经鼻分配器中所含的蓖麻油、二氧化硅和油酰基聚氧化甘油酯的混合物中的约9％丙酸睾酮配制物，所述分配器每次致动递送125μL，使得每次致动递送约11mg丙酸睾酮(等同于约9.3mg睾酮)。将组合物作为单剂量给药，向性腺功能减退患者在每个鼻孔中施用一次致动，以达到总剂量为约22mg丙酸睾酮(等同于约18.6mg睾酮)。在剂量之前，并且然后在剂量之后约20、约40、约60、约80和约100分钟获得的血液样本，随后在约2小时、约4小时、约8小时、约12小时和约24小时获得另外的血液样本。
本文引用的所有公开，包括任何和所有专利、专利申请、美国专利公开和PCT公开，都以全文引用的方式并入本文，如同每个已在本文中完整阐述一样。
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明所描述的方法和系统的各种修改和变化对于本领域技术人员是显而易见的。尽管已结合具体示例性优选的实施例来描述本发明，但应理解，如所要求的本发明不应不恰当地限于这类具体示例性实施例。实际上，用于实施本发明的所描述的模式的各种修改旨在在以下权利要求书的范围内。

Claims (39)

1.一种用于经鼻给药的药物组合物，其包含(a)有效量的睾酮的活性酯衍生物或睾酮的活性酯衍生物的混合物，和(b)药学上可接受的油性媒剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的油性媒剂选自植物油和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)中的任一种或其混合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中选择的所述药学上可接受的油性媒剂为植物油或植物油的混合物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的油性媒剂包含>75％蓖麻油。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的油性媒剂包含>75％中链甘油三酯(MCT)。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的油性媒剂为SAIB。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中权利要求1的所述睾酮的活性酯衍生物占所述药物组合物的约1重量％至约75重量％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含润湿剂。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含增稠剂。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含水。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其为触变的。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其为固体或蜡。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物被放置在喷雾分配器中，以向有需要的受试者给药。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为凝胶，以向有需要的受试者给药。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中单次剂量的所述药物组合物每天递送至多约100mg的睾酮。
16.一种使用方法，其中根据权利要求1所述的药物组合物允许患者自我治疗。
17.一种使用方法，其中根据权利要求1所述的药物组合物允许患者在单日向两个鼻孔给药中达到足以治疗受试者患有的适应症的量的睾酮。
18.一种使用方法，其中根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述疗法为睾酮替代疗法。
19.一种使用方法，其中根据权利要求1所述的药物组合物包含有效量的睾酮的活性酯衍生物，以用于达到超生理水平的睾酮，用于治疗选自由以下组成的群组的病况：性腺机能减退、焦虑、恐惧、性功能障碍、癌症、性欲下降、性欲、睾酮替代疗法、低睾酮、抑郁、贫血、前列腺癌和乳腺癌。
20.根据权利要求2所述的药物组合物，其还包含润湿剂、增稠剂、水或其任何混合物。
21.根据权利要求3所述的药物组合物，其还包含润湿剂、增稠剂、水或其任何混合物。
22.根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含润湿剂。
23.根据权利要求5所述的药物组合物，其还包含润湿剂、增稠剂、水或其任何混合物。
24.根据权利要求6所述的药物组合物，其还包含润湿剂、增稠剂、水或其任何混合物。
25.根据权利要求7所述的药物组合物，其还包含润湿剂、增稠剂、水或其任何混合物。
26.根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含增稠剂。
27.根据权利要求3所述的药物组合物，其还包含水。
28.根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含水。
29.根据权利要求4所述的药物组合物，其为触变的。
30.根据权利要求3所述的药物组合物，其为固体或蜡。
31.根据权利要求4所述的药物组合物，其为固体或蜡。
32.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物被放置在喷雾分配器中，以向有需要的受试者给药。
33.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物为凝胶，以向有需要的受试者给药。
34.一种使用方法，其中根据权利要求4所述的药物组合物允许患者自我治疗。
35.一种使用方法，其中根据权利要求4所述的药物组合物允许患者在单日向两个鼻孔给药中达到足以治疗受试者患有的适应症的量的睾酮。
36.一种使用方法，其中根据权利要求3所述的药物组合物的方法，其中所述疗法为睾酮替代疗法。
37.一种使用方法，其中根据权利要求4所述的药物组合物的方法，其中所述疗法为睾酮替代疗法。
38.一种使用方法，其中根据权利要求3所述的药物组合物包含有效量的睾酮的活性酯衍生物，以用于达到超生理水平的睾酮，用于治疗选自由以下组成的群组的病况：性腺机能减退、焦虑、恐惧、性功能障碍、癌症、性欲下降、性欲、睾酮替代疗法、低睾酮、抑郁、贫血、前列腺癌和乳腺癌。
39.一种使用方法，其中根据权利要求4所述的药物组合物包含有效量的睾酮的活性酯衍生物，以用于达到超生理水平的睾酮，用于治疗选自由以下组成的群组的病况：性腺机能减退、焦虑、恐惧、性功能障碍、癌症、性欲下降、性欲、睾酮替代疗法、低睾酮、抑郁、贫血、前列腺癌和乳腺癌。
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