ES2877107T3 - Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas - Google Patents

Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas Download PDF

Info

Publication number
ES2877107T3
ES2877107T3 ES15834874T ES15834874T ES2877107T3 ES 2877107 T3 ES2877107 T3 ES 2877107T3 ES 15834874 T ES15834874 T ES 15834874T ES 15834874 T ES15834874 T ES 15834874T ES 2877107 T3 ES2877107 T3 ES 2877107T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
testosterone
composition
weight
disorder
additive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15834874T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Josephs
Craig HERMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medcara Pharmaceuticals LLC
University of Texas System
Original Assignee
Medcara Pharmaceuticals LLC
University of Texas System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medcara Pharmaceuticals LLC, University of Texas System filed Critical Medcara Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2877107T3 publication Critical patent/ES2877107T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un éster de testosterona(C<=12), agua, un primer aditivo y un segundo aditivo; en la que: el primer aditivo es una mezcla de reacción de la reacción de aceite de ricino con óxido de etileno; el segundo aditivo es un triglicérido caprílico/cáprico; y la composición farmacéutica ha sido formulada para su administración por vía nasal.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente divulgación se refiere en general a los campos de la medicina, agentes farmacéuticos, trastornos de hipogonadismo y trastornos asociados al miedo o la ansiedad. Más particularmente, se refiere a composiciones de testosterona que pueden usarse para tratar trastornos asociados al miedo y la ansiedad, disfunción eréctil, disfunción sexual o libido disminuida.
2. Descripción de la técnica relacionada
La administración de testosterona es difícil ya que la hormona no es particularmente susceptible de administración oral. Normalmente, la testosterona se administra por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía transdérmica. Todos estos procedimientos tienen inconvenientes incluyendo el uso repetido de jeringas, contaminación cruzada o cantidades disminuidas del compuesto biológico activo.
Se han desarrollado varias formulaciones nasales para la administración de testosterona incluyendo por Trimel Pharmaceuticals (publicación PCT WO 2006/113505, Patente de EE.UU. N.° 5.756.071, Publicación de Patente de EE.UU. 2013/059827, 2013/045958, 2013/0040923 y 2013/0040922). Se ha demostrado que la administración intranasal de testosterona aumenta las concentraciones de testosterona drástica y rápidamente, aumentando las concentraciones desde el valor inicial (media de 2,5 pmol/l) hasta el máximo (media de 168,2 pmol/l) 1 a 2 minutos después de la dosificación (Davison y col., 2005). La aplicación de gel transdérmico, por otro lado, es un procedimiento de administración más lento y considerablemente menos eficiente. Se ha informado que aumentar las concentraciones a niveles máximos usando gel transdérmico toma 10 días e incluye aplicaciones diarias de gel (media de 2,3 nmol/l el día 1 a una media de 14,6 nmol/l el día 10 de acuerdo con Rolf y col., 2002). Adicionalmente, se ha demostrado que la testosterona administrada por vía nasal tiene una mayor concentración en el cerebro que la testosterona administrada mediante inyección intravenosa, informados niveles de testosterona en todo el cerebro reportados como el doble después de la administración intranasal en comparación con la administración intravenosa (Banks y col., 2009). Estas formulaciones nasales se desarrollan usando aceite de ricino para dispersar la testosterona activa o el éster de testosterona. El aceite de ricino facilita la captación de compuestos a través de las membranas mucosas pero desafortunadamente no es muy selectivo en esa captación. Una formulación de base acuosa puede prevenir gran parte de la contaminación cruzada y la irritación exhibida por las formulaciones basadas en aceite de ricino. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas formulaciones de testosterona es de importancia terapéutica.
En el nivel más general, se cree que los trastornos de ansiedad (que incluyen el trastorno de estrés postraumático) están provocados por la incapacidad de regular correctamente la respuesta del cerebro al miedo y al peligro en el entorno (Beck, y col., 2005). Se ha demostrado que la testosterona juega un papel fundamental en la respuesta del cuerpo al miedo y la ansiedad (van Honk, y col., 2005 y Hermans, 2008) y, por lo tanto, aunque no sorprendentemente, los niveles bajos de testosterona se han implicado como un factor de riesgo para el desarrollo del trastorno de estrés postraumático según Mason, y col. (1990), Karlovic, y col. (2012) y Reijnen, y col. (2014). Debido a que se cree que la modulación de los niveles de testosterona juega un papel importante en la etiología de los trastornos de ansiedad (Giltay y col., 2012; Montgomery y col., 1987; van Honk y col., 2005), se necesitan procedimientos nuevos y más eficaces para administrar testosterona que aumenten la testosterona biodisponible.
El documento US 6.280.770 B1 desvela microemulsiones como formas de dosificación sólidas para administración oral, incluyendo una microemulsión de aceite en agua que comprende propionato de testosterona y aditivos adicionales, incluyendo Miglyol 812.
El documento US 2012/0225827 A1 desvela formulaciones basadas en silicona para el tratamiento de enfermedades oftálmicas incluyendo composiciones con testosterona y propionato de testosterona y aditivos adicionales.
Meng y col. (Int J Nanomedicine. 2013;8:3051-3060) describen la biodisponibilidad transdérmica mejorada del propionato de testosterona a través de etosomas modificados con tensioactivo. Los etosomas de propionato de testosterona consistían en fosfatidilcolina, etanol, propionato de testosterona, CTAB, Cremophor EL-35 al 0,5 % y agua triple destilada.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un éster de testosterona(o<2), agua y un primer aditivo. En algunas realizaciones, el éster de testosterona(c<12) es propionato de testosterona. En algunas realizaciones, el agua es agua destilada. En algunas realizaciones, el primer aditivo es una mezcla de reacción de la reacción de aceite de ricino con óxido de etileno. En algunas realizaciones, la reacción comprende una relación molar de óxido de etileno a aceite de ricino de aproximadamente 35:1. En algunas realizaciones, el primer aditivo es una composición Cremophor®. En algunas realizaciones, el primer aditivo es Cremophor® 35. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un segundo aditivo. En algunas realizaciones, el segundo aditivo es un triglicérido caprílico/cáprico. En algunas realizaciones, el segundo aditivo es un ácido dicaprílico y un triglicérido monocáprico. En algunas realizaciones, el segundo aditivo es una composición de triglicéridos de cadena media Neobee®. En algunas realizaciones, el segundo aditivo es Neobee® M-5. En algunas realizaciones, el segundo aditivo comprende de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el segundo aditivo comprende de aproximadamente el 4,5 % a aproximadamente el 5,5% en peso de la composición. En otras realizaciones, el segundo aditivo comprende de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% en peso de la composición. En algunas realizaciones, el segundo aditivo comprende de aproximadamente el 14 % a aproximadamente el 16 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el éster de testosterona(c<12) comprende de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el éster de testosterona(c<12) es aproximadamente el 1,2 % en peso de la composición. En otras realizaciones, el éster de testosterona(c<12) es aproximadamente el 2,2 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agua comprende de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 75 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agua es de aproximadamente el 68 % a aproximadamente el 72 % en peso de la composición. En otras realizaciones, el agua comprende de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 65 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el agua comprende de aproximadamente el 57 % a aproximadamente el 60 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el primer aditivo comprende de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 25 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el primer aditivo es de aproximadamente el 22 % a aproximadamente el 26 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, la composición está formulada para su administración por vía nasal. En algunas realizaciones, la composición comprende además un conservante. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso del conservante. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan por filtración. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan mediante filtración con un filtro Tuffryn®. En algunas realizaciones, el filtro Tuffryn® es un filtro Tuffryn® de 0,22 micrómetros.
En aún otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 1,2% en peso de propionato de testosterona, aproximadamente el 71,6% en peso de agua destilada, aproximadamente el 4,9 % en peso de Neobee® M-5 y aproximadamente el 22,3 % en peso de Cremophor® EL. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan para su administración por vía nasal. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un conservante. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso del conservante. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan por filtración. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan mediante filtración con un filtro Tuffryn®. En algunas realizaciones, el filtro Tuffryn® es un filtro Tuffryn® de 0,22 micrómetros.
En aún otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 2,2 % en peso de propionato de testosterona, aproximadamente el 58,7 % en peso de agua destilada, aproximadamente el 14,3% en peso de Neobee® M-5 y aproximadamente el 24,8% en peso de Cremophor® EL. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan para su administración por vía nasal. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un conservante. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso del conservante. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan por filtración. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan mediante filtración con un filtro Tuffryn®. En algunas realizaciones, el filtro Tuffryn® es un filtro Tuffryn® de 0,22 micrómetros.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de éster de testosterona(c<12) para su uso en procedimientos de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un paciente que lo necesita, que comprende administrar por vía nasal al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de éster de testosterona(c<12), , en la que la testosterona está formulada o comprendida en una composición de testosterona descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado al miedo y la ansiedad. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno del sistema de procesamiento del miedo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es trastorno de ansiedad, trastorno depresivo mayor, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, fobia no social, trastorno de ansiedad social o trastorno obsesivo compulsivo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es trastorno de estrés postraumático. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es trastorno depresivo mayor. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno de ansiedad. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es uno generalizado.
En aún otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 1,2% en peso de propionato de testosterona, aproximadamente el 71,6% en peso de agua destilada, aproximadamente el 4,9 % en peso de Neobee® M-5 y aproximadamente el 22,3 % en peso de Cremophor® EL. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan para su administración por vía nasal. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un conservante. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso del conservante. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan por filtración. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan mediante filtración con un filtro Tuffryn®. En algunas realizaciones, el filtro Tuffryn® es un filtro Tuffryn® de 0,22 micrómetros.
En aún otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 2,2 % en peso de propionato de testosterona, aproximadamente el 58,7 % en peso de agua destilada, aproximadamente el 14,3% en peso de Neobee® M-5 y aproximadamente el 24,8% en peso de Cremophor® EL. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan para su administración por vía nasal. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un conservante. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso del conservante. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan por filtración. En algunas realizaciones, las composiciones se esterilizan mediante filtración con un filtro Tuffryn®. En algunas realizaciones, el filtro Tuffryn® es un filtro Tuffryn® de 0,22 micrómetros.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que lo necesita, que comprenden administrar al paciente por vía nasal una cantidad terapéuticamente eficaz de testosterona. En algunas realizaciones, la testosterona está formulada o comprendida en una composición de testosterona descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado al miedo y la ansiedad. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno del sistema de procesamiento del miedo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es trastorno de ansiedad, trastorno depresivo mayor, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, fobia no social, trastorno de ansiedad social o trastorno obsesivo compulsivo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es trastorno de estrés postraumático. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es trastorno depresivo mayor. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno de ansiedad. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno de ansiedad generalizada. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno de pánico. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es una fobia social. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es una fobia no social. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno de ansiedad social. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno obsesivo compulsivo. En algunas realizaciones, el paciente es mujer. En otras realizaciones, el paciente es hombre. En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden administrar un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un segundo agente farmacéutico, psicoterapia o terapia conductual cognitiva. En algunas realizaciones, el segundo agente farmacéutico es cortisol. En algunas realizaciones, el segundo agente farmacéutico es un compuesto que modula los niveles de cortisol del paciente. En algunas realizaciones, los procedimientos conducen a la reducción de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno relacionado con la ansiedad o el miedo. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado a una deficiencia de testosterona. En algunas realizaciones, la deficiencia de testosterona conduce a una libido disminuida. En algunas realizaciones, la libido disminuida es autoinformada. En algunas realizaciones, la libido disminuida da como resultado que el paciente tenga una libido comparativamente baja o nula. En algunas realizaciones, la libido disminuida se da en un paciente masculino o femenino. En algunas realizaciones, el paciente es mujer. En otras realizaciones, el paciente es hombre. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado a hipogonadismo. En otras realizaciones, el paciente tiene disfunción eréctil. En algunas realizaciones, el paciente es un hombre. En algunas realizaciones, el paciente es humano. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz se administra en una única dosis al día. En otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz se administra en dos o más dosis por día. En otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz se administra según sea necesario. En algunas realizaciones, el paciente se trata al menos una segunda vez. En algunas realizaciones, el paciente se trata durante un período de 1 semana a 6 meses. En otras realizaciones, el paciente se trata durante un período de 6 meses a 5 años.
Se contempla que cualquier procedimiento o composición descritos en el presente documento pueda implementarse con respecto a cualquier otro procedimiento o composición descritos en el presente documento.
Los términos "comprender" (y cualquier forma de comprender, tales como "comprende" y "que comprende"), "tener" (y cualquier forma de tener, tales como "tiene" y "que tiene"), "contener" (y cualquier forma de contener, tales como "contiene" y "que contiene") e "incluir" (y cualquier forma de incluir, tales como "incluye" y "que incluye") son verbos de enlace abiertos. Como resultado, un procedimiento, composición, kit o sistema que "comprende", "tiene", "contiene", o "incluye" una o más etapas o elementos enumerados posee esas etapas o elementos enumerados, pero no se limita a poseer solo esas etapas o elementos; puede poseer (es decir, cubrir) elementos o etapas que no se enumeran. Igualmente, un elemento de un procedimiento, composición, kit o sistema que "comprende", "tiene", "contiene", o "incluye" una o más características enumeradas posee esas características, pero no se limita a poseer solo esas características; puede poseer características que no se enumeran.
Cualquier realización de cualquiera de los procedimientos, composición, kit y sistemas presentes pueden consistir o consistir esencialmente en, en lugar de comprender/incluir/contener/tener, las etapas y/o características descritas. Por lo tanto, en cualquiera de las reivindicaciones, las expresiones "que consiste en" o "que consiste esencialmente en" puede sustituirse por cualquiera de los verbos de enlace abiertos enumerados anteriormente, para cambiar el ámbito de una afirmación determinada de lo que de otro modo estaría usando el verbo de enlace abierto.
El uso del término "o" en las reivindicaciones se usa para significar "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiera solo a alternativas o las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la divulgación soporta una definición de que se refiere solo a alternativas e "y/o".
A lo largo de la presente solicitud, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la desviación estándar del error para el dispositivo o procedimiento que está empleándose para determinar el valor.
Siguiendo la ley de patentes de larga fecha, las palabras "un" y "uno/una", cuando se usan junto con la palabra "que comprende" en las reivindicaciones o la memoria descriptiva, denota uno o más, a menos que se indique específicamente.
Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente" se usa para representar una composición que comprende al menos el 90 % del compuesto deseado. La expresión "más sustancialmente" se usa para representar una composición que comprende al menos el 95 % del compuesto deseado. El término "esencialmente" se usa para representar una composición que comprende al menos el 97 % del compuesto deseado. Por el contrario, la expresión "sustancialmente libre de" o "sustancialmente libre" en términos de un componente específico, se usa en el presente documento para significar que ninguno de los componentes especificados se ha formulado intencionalmente en una composición y/o está presente solo como un contaminante o en cantidades traza. La cantidad total de todas las contenciones, subproductos y otros materiales están presentes en esa composición en una cantidad inferior al 5 %. La expresión "más sustancialmente libre de" o "más sustancialmente libre" se usa para representar que la composición contiene menos del 3 % del componente específico. La expresión "esencialmente libre de" o "esencialmente libre" contiene menos del 2 % del componente específico.
Otros objetos, características y ventajas de la presente divulgación resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de las figuras
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente determinados aspectos de la presente divulgación. La divulgación se puede entender mejor haciendo referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada y los ejemplos proporcionados aquí a continuación.
La FIGURA 1 - muestra el perfil farmacocinético de la pulverización acuosa de testosterona al 2,2 % descrita en el presente documento. El perfil farmacocinético muestra que la concentración máxima de testosterona libre se muestra aproximadamente 30 minutos después de la administración.
La FIGURA 2 - muestra la correlación de los síntomas de TEPT exhibidos como una función de la cantidad mensual promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra en función de los niveles de cortisol de los pacientes. Las líneas de tendencia en el gráfico muestran el número promedio de síntomas de TEPT para pacientes con niveles altos de cortisol y niveles bajos de cortisol según el número promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra.
La FIGURA 3 - muestra la correlación de los síntomas de TEPT exhibidos como una función de la cantidad mensual promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra en función de la reactividad de cortisol de los pacientes. Las líneas de tendencia en el gráfico muestran el número promedio de síntomas de TEPT para pacientes con reactividad alta de cortisol y reactividad baja de cortisol según el número promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra.
La FIGURA 4 - muestra la correlación de los síntomas de TEPT exhibidos como una función de la cantidad mensual promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra en función de los niveles de testosterona de los pacientes. Las líneas de tendencia en el gráfico muestran el número promedio de síntomas de TEPT para pacientes con niveles altos de testosterona y niveles bajos de testosterona según el número promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra.
La FIGURA 5 - muestra la correlación de los síntomas de TEPT exhibidos como una función de la cantidad mensual promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra en función de los niveles de cortisol y los niveles de testosterona de los pacientes. Las líneas de tendencia en el gráfico muestran el número promedio de síntomas de TEPT para pacientes con combinaciones de niveles altos o bajos de cortisol y niveles altos o bajos de testosterona según el número promedio de factores estresantes traumáticos de la zona de guerra.
La FIGURA 6 - muestra la concentración de cortisol como una función de la concentración de testosterona endógena. Los niveles altos de testosterona mostraron niveles más bajos de cortisol, mientras que la concentración baja de testosterona mostró niveles más altos de cortisol en relación con la testosterona alta. Los datos presentados en la FIGURA 6 muestran que las participantes femeninas con niveles más altos de testosterona endógena serían relativamente inmunes al efecto inductor de estrés de la PEST, dando como resultado niveles más bajos de cortisol
La FIGURA 7 - muestra las experiencias auto informadas de pacientes tratados con el pulverizador nasal de testosterona acuosa descrito en el presente documento. El paciente informó su energía, libido, niveles de ansiedad e irritabilidad experimentados, así como bienestar general antes de la administración y 30, 60, 120, 180 y 240 minutos después de la administración. Los pacientes informaron un aumento de los niveles de energía y libido, así como un aumento del bienestar general de 30 a 120 minutos después de la administración, así como una disminución de los niveles de ansiedad e irritabilidad durante el mismo período de tiempo.
Descripción de realizaciones ilustrativas
La presente divulgación proporciona nuevas composiciones para la administración de éster de testosterona(C<i2) a un paciente. La composición de la administración de testosterona se administra por vía nasal. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, la administración de testosterona por vía nasal permite que la testosterona alcance rápidamente el torrente sanguíneo y aumenta la cantidad de testosterona que alcanza el cerebro. En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar enfermedades y trastornos con testosterona incluyendo hipogonadismo incluyendo pero no limitado a libido disminuida, disfunción sexual y disfunción eréctil y trastornos de miedo y ansiedad incluyendo pero no limitado a trastorno de estrés postraumático o trastorno de ansiedad social.
A. DEFINICIONES QUÍMICAS
Cuando se usa en el contexto de un grupo químico: "hidrógeno" significa -H; "hidroxi" significa -OH; "oxo" significa =O; "carbonilo" significa -C(=O)-; "carboxi" significa -C(=O)OH (también escrito como -COOH o -CO2H); "halo" significa independientemente -F, -Cl, -Br o -I; "amino" significa -NH2; "hidroxiamino" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2; imino significa =NH; "ciano" significa -CN; "isocianato" significa -N=C=O; "azido" significa -N3; en un contexto monovalente, "fosfato" significa -OP(O)(OH)2 o una forma desprotonada del mismo; en un contexto divalente, "fosfato" significa -OP(O)(OH)O- o una forma desprotonada del mismo; "mercapto" significa -SH; y "tio" significa =S; "sulfato" significa -S(O)2OH-; "sulfonilo" significa -S(O)2-; y "sulfinilo" significa -S(O)-.
En el contexto de las fórmulas químicas, el símbolo "-" significa un enlace sencillo, "=" significa un doble enlace y "= " significa triple enlace. El símbolo "— " representa un enlace opcional, que si está presente es sencillo o doble. El símbolo —" representa un enlace sencillo o un doble enlace. Por lo tanto, por ejemplo, la fórmula
Figure imgf000006_0001
incluye
Figure imgf000006_0003
Y se entiende que ninguno de esos átomos del anillo forma parte de más de un doble enlace. Adicionalmente, se observa que el símbolo de enlace covalente"-", cuando conecta uno o dos átomos estereogénicos, no indica ninguna estereoquímica preferida. En cambio, cubre todos los estereoisómeros así como mezclas de los mismos. El símbolo " vA/vv", Cuando se dibuja perpendicularmente a través de un enlace (por ejemplo,
Figure imgf000006_0002
para metilo) indica un punto de unión del grupo. Cabe señalar que el punto de unión normalmente solo se identifica de esta manera para grupos más grandes con el fin de ayudar al lector a identificar de manera inequívoca un punto de unión. El símbolo significa un enlace sencillo en el que el grupo unido al extremo grueso de la cuña está "fuera de la página". El símbolo...... significa un enlace sencillo en el que el grupo unido al extremo grueso de la cuña está "en la página". El símbolo MvA/v^" significa un enlace sencillo en el que la geometría alrededor de un doble enlace (por ejemplo, ya sea E o Z) está indefinido. Ambas opciones, así como combinaciones de las mismas, están por lo tanto previstas. Cualquier valencia indefinida en un átomo de una estructura mostrada en la presente solicitud representa implícitamente un átomo de hidrógeno unido a ese átomo. Un punto en negrita en un átomo de carbono indica que el hidrógeno unido a ese carbono está orientado fuera del plano del papel.
Cuando un grupo "R" se representa como un "grupo flotante" en un sistema de anillo, por ejemplo, en la fórmula:
Figure imgf000007_0001
entonces R puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a cualquiera de los átomos del anillo, incluyendo un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido, siempre que se forme una estructura estable. Cuando un grupo "R" se representa como un "grupo flotante" en un sistema de anillo condensado, como por ejemplo en la fórmula:
Figure imgf000007_0002
entonces R puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a cualquiera de los átomos del anillo de cualquiera de los anillos condensados a menos que se especifique lo contrario. Los átomos de hidrógeno reemplazables incluyen los hidrógenos representados (por ejemplo, el átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la fórmula anterior), hidrógenos implícitos (por ejemplo, un átomo de hidrógeno de la fórmula anterior que no se muestra pero se entiende que está presente), átomos de hidrógeno expresamente definidos y átomos de hidrógeno opcionales cuya presencia depende de la identidad de un átomo del anillo (por ejemplo, un átomo de hidrógeno unido al grupo X, cuando X es igual a -CH-), siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, R puede residir en el anillo de 5 miembros o de 6 miembros del sistema de anillo condensado. En la fórmula anterior, la letra subíndice "y" inmediatamente después del grupo "R" entre paréntesis, representa una variable numérica. A menos que se especifique lo contrario, esta variable puede ser 0, 1, 2 o cualquier número entero mayor que 2, solo limitado por el número máximo de átomos de hidrógeno reemplazables del anillo o sistema de anillo.
Para los grupos y clases a continuación, los siguientes subíndices entre paréntesis definen adicionalmente el grupo/clase como sigue: "(Cn)" define el número exacto (n) de átomos de carbono en el grupo/clase. "(C<n)" define el número máximo (n) de átomos de carbono que pueden estar en el grupo/clase, siendo el número mínimo lo más pequeño posible para el grupo en cuestión, por ejemplo, se entiende que el número mínimo de átomos de carbono en el grupo "alquenilo(c<8)" o la clase" alqueno(c<8)" es dos. Por ejemplo, "alcoxi(C2<io)" designa los grupos alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono. (Cn-n') define tanto el número mínimo (n) como el máximo (n') de átomos de carbono en el grupo. De manera similar, "alquilo(C2-io)" designa los grupos alquilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono.
El término "saturado" como se usa en el presente documento significa que el compuesto o grupo modificado de esta manera no tiene dobles enlaces carbono-carbono ni triples enlaces carbono-carbono, excepto como se indica a continuación. En el caso de versiones sustituidas de grupos saturados, pueden estar presentes uno o más dobles enlaces carbono oxígeno o un doble enlace carbono nitrógeno. Y cuando un enlace tal está presente, entonces no se excluyen los dobles enlaces carbono-carbono que pueden ocurrir como parte de la tautomería ceto-enol o la tautomería imina/enamina.
El término "alifático" cuando se usa sin el modificador "sustituido" significa que el compuesto/grupo modificado así es un compuesto o grupo hidrocarburo acíclico o cíclico, pero no aromático. En compuestos/grupos alifáticos, los átomos de carbono pueden unirse en cadenas rectas, cadenas ramificadas o anillos no aromáticos (alicíclicos). Los compuestos/grupos alifáticos pueden estar saturados, que están unidos por enlaces sencillos (alcanos/alquilo) o insaturados, con uno o más dobles enlaces (alquenos/alquenilo) o con uno o más triples enlaces (alquinos/alquinilo).
El término "alquilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo alifático saturado monovalente con un átomo de carbono como el punto de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada y ningún átomo aparte de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr o propilo), -CH(CH3)2 (i-Pr, 'Pr o isopropilo), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2C H (sec-butilo), -CH2CH(CH3)2 (isobutilo), -C(CH3)3 (terc-butilo, tbutilo, f-Bu o fBu) y -CH2C(CH3)3 (neo-pentilo) son ejemplos no limitantes de grupos alquilo. El término "alcanodiilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo alifático saturado divalente, con uno o dos átomos de carbono saturados como punto o puntos de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, sin dobles o triples enlaces carbono-carbono, y sin átomos distintos de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH2-(metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-y -CH2CH2CH2-son ejemplos no limitantes de grupos alcanodiilo. Un "alcano" se refiere al compuesto H-R, en el que R es alquilo como se define este término anteriormente. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido", uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituidos: -CH2OH, -CH2C -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3. -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 y -CH2CH2CL
El término "alquemlo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como el punto de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin triples enlaces carbono-carbono, y sin átomos distintos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitantes incluyen: -CH=CH2 (vinilo), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alilo), -CH2CH=CHCH3 y -CH=CHCH=CH2. El término "alquenodiilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo alifático insaturado divalente, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin triples enlaces carbonocarbono, y sin átomos distintos de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- y -CH2CH=CHCH2- son ejemplos no limitantes de grupos alquenodiilo. Se observa que mientras que el grupo alquenodiilo es alifático, una vez conectado en ambos extremos, este grupo no está excluido de formar parte de una estructura aromática. Los términos "alqueno" u "olefina" son sinónimos y se refieren a un compuesto que tiene la fórmula H-R, en el que R es alquenilo como se define este término anteriormente. Un "alqueno terminal" se refiere a un alqueno que tiene solo un doble enlace carbono-carbono, en el que ese enlace forma un grupo vinilo en un extremo de la molécula. Cuando cualquiera de estos términos se usan con el modificador "sustituido", uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los grupos -CH=CHF, -CH=CHCl y -CH=CHBr son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituidos.
El término "alquinilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como el punto de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, al menos un triple enlace carbono-carbono, y sin átomos distintos de carbono e hidrógeno. Como se usa en el presente documento, el término alquinilo no excluye la presencia de uno o más dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Los grupos -C=CH, -C=CCH3 y -CH2C=CCH3 son ejemplos no limitantes de grupos alquinilo. Un "alquino" se refiere al compuesto H-R, en el que R es alquinilo. Cuando cualquiera de estos términos se usan con el modificador "sustituido", uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2.
El término "arilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo aromático insaturado monovalente con un átomo de carbono aromático como el punto de unión, formando parte dicho átomo de carbono de una o más estructuras de anillo aromático de seis miembros, en el que los átomos del anillo son todos carbono y en el que el grupo no consiste en átomos distintos de carbono e hidrógeno. Si está presente más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o no condensados. Como se usa en el presente documento, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo o aralquilo (si lo permite la limitación del número de carbonos) unidos al primer anillo aromático o cualquier anillo aromático adicional presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo (Ph), metilfenilo, (dimetil)fenilo, -C6H4CH2CH3 (etilfenilo), naftilo y un grupo monovalente derivado de bifenilo. El término "arenodiilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo aromático divalente con dos átomos de carbono aromáticos como puntos de unión, formando parte dichos átomos de carbono de una o más estructura o estructuras de anillo aromático de seis miembros en las que los átomos del anillo son todos carbono y en las que el grupo monovalente no consiste en átomos distintos de carbono e hidrógeno. Como se usa en el presente documento, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo o aralquilo (si lo permite la limitación del número de carbonos) unidos al primer anillo aromático o cualquier anillo aromático adicional presente. Si está presente más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o no condensados. Los anillos no condensados pueden conectarse a través de uno o más de los siguientes: un enlace covalente, grupos alcanodiilo o alquenodiilo (si lo permite la limitación del número de carbonos). Los ejemplos no limitantes de grupos arenodiilo incluyen:
Figure imgf000008_0001
Un "areno" se refiere al compuesto H-R, en el que R es arilo como se define ese término anteriormente. Benceno y tolueno son ejemplos no limitantes de arenos. Cuando cualquiera de estos términos se usan con el modificador "sustituido", uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2.
El término "aralquilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo monovalente -alcanodiil-arilo, en el que los términos alcanodiilo y arilo se utilizan cada uno de una manera coherente con las definiciones proporcionadas anteriormente. Los ejemplos no limitantes son: fenilmetilo (bencilo, Bn) y 2-fenil-etilo. Cuando el término aralquilo se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno del alcanodiilo y/o el grupo arilo se ha reemplazado independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH o -S(O)2NH2. Los ejemplos no limitantes de aralquilos sustituidos son: (3-clorofenil)-metilo y 2-cloro-2-fenil-et-1-ilo.
El término "heteroarilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo aromático monovalente con un átomo de carbono aromático o un átomo de nitrógeno como el punto de unión, formando parte dicho átomo de carbono o átomo de nitrógeno de una o más estructuras de anillo aromático en las que al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que el grupo heteroarilo no consiste en átomos distintos de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxígeno aromático y azufre aromático. Si está presente más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o no condensados. Como se usa en el presente documento, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo y/o aralquilo (si lo permite la limitación del número de carbonos) unidos al anillo aromático o sistema de anillo aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, oxazolilo, fenilpiridinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. El término " l/V-heteraanlo" se refiere a un grupo heteroarilo con un átomo de nitrógeno como punto de unión. Un "heteroareno" se refiere al compuesto H-R, en el que R es heteroarilo. Piridina y quinolina son ejemplos no limitantes de heteroarenos. Cuando estos términos se usan con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2.
El término "acilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere al grupo -C(O)R, en el que R es un hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, como esos términos se definen anteriormente. Los grupos, -CHO, -C(O)CH3 (acetilo, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)CaH5, -C(O)CaH4CH3, -C(O)CH2CaH5, -C(O) (imidazolilo) son ejemplos no limitantes de grupos acilo. Un "tioacilo" se define de manera análoga, excepto que el átomo de oxígeno del grupo -C(O)R se ha reemplazado por un átomo de azufre, -C(S)R. El término "aldehído" corresponde a un alcano, como se define anteriormente, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo -CHO. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno (incluyendo un átomo de hidrógeno directamente unido al átomo de carbono del grupo carbonilo o tiocarbonilo, si lo hay) se ha reemplazado independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los grupos, -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxilo), -CO2CH3 (metilcarboxilo), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (carbamoílo) y -CON(CH3)2, son ejemplos no limitantes de grupos acilo sustituidos.
La composición "Neobee® M-5" es un triglicérido de cadena media con el N.° de Registro CAS 73398-61-5. La composición "Cremophor EL®" o "Kolliphor EL" es un aceite de ricino polietoxilado con el N.° de Registro CAS 61791­ 12-6. El filtro de jeringa "Tuffryn®" es un filtro de membrana de polisulfona hidrófilo.
El término "eficaz", como se usa ese término en la memoria descriptiva y/o las reivindicaciones, significa adecuado para lograr un resultado deseado, esperado o previsto. "Cantidad eficaz", "Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" cuando se usa en el contexto del tratamiento de un paciente o sujeto con un compuesto significa la cantidad del compuesto que, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un organismo mamífero vivo, tal como un ser humano, mono, vaca, caballo, oveja, cabra, perro, gato, ratón, rata, cobaya o especies transgénicas de los mismos. En determinadas realizaciones, el paciente o sujeto es un primate. Algunos ejemplos no limitantes de sujetos humanos son adultos, jóvenes, bebés y fetos.
Como se usa en el presente documento, "PEG" es polietilenglicol con una unidad de repetición de - (OCH2CH2)nOH, en la que n es el número de repeticiones. Una molécula que ha sido "PEGilada" o contiene "uno o más grupos PEG" es una molécula que se ha unido covalentemente a un grupo polietilenglicol como ese grupo se describió anteriormente.
Como se usa generalmente en el presente documento "farmacéuticamente aceptable" se refiere a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos, órganos y/o fluidos corporales de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos u otros problemas o complicaciones compatibles con una proporción razonable de riesgo/beneficio.
"Prevención" o "prevenir" incluye: (1) inhibir la aparición de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra alguna o toda la patología o sintomatología de la enfermedad y/o (2) ralentizar el inicio de la patología o sintomatología de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra alguna o toda la patología o sintomatología de la enfermedad.
"Profármaco" significa un compuesto que es convertible metabólicamente in vivo en un compuesto biológicamente activo de acuerdo con la presente divulgación. El propio profármaco puede tener o no actividad con respecto a una proteína diana dada. Por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo hidroxi puede administrarse como un éster que se convierte por hidrólisis in vivo al compuesto hidroxi. Los ésteres adecuados que pueden convertirse in vivo en compuestos hidroxi incluyen acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-p-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-ptoluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos y similares. De manera similar, un compuesto que comprende un grupo amina puede administrarse como una amida que se convierte por hidrólisis in vivo al compuesto amina.
Un "éster de testosterona" como se usa en el contexto de la presente solicitud es un derivado de testosterona que comprende al menos una sustitución en el grupo hidroxilo en el anillo ciclopentilo del núcleo del esteroide con un grupo funcional acilo o un grupo funcional acilo sustituido como esos grupos funcionales se definen anteriormente. Cuando se asigna un límite de carbono a un éster de testosterona, el límite de carbono es relativo solo a los átomos de carbono en la sustitución de acilo. Los términos "testosterona", "éster de testosterona" o "derivado de testosterona" se usan indistintamente a menos que se indique específicamente lo contrario.
"Tratamiento" o "tratar" incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), (2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, revertir la patología y/o sintomatología) y/o (3) efectuar cualquier disminución medible de una enfermedad en un sujeto o paciente que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad.
El hecho de que se definan determinados términos, sin embargo, no debería considerarse como indicativo de que cualquier término no definido sea indefinido. Más bien, se cree que todos los términos usados describen la divulgación en términos tales que un experto en la materia pueda apreciar el ámbito y poner en práctica la presente divulgación.
B. Enfermedades y trastornos relacionados con el miedo y la ansiedad
Las enfermedades y los trastornos relacionados con el miedo y la ansiedad están asociados a la desregulación de los centros de procesamiento del miedo en el cerebro. En particular, la testosterona o derivados de la misma o las formulaciones de la presente divulgación pueden usarse para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con el miedo o la ansiedad. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, el tratamiento de estas enfermedades y trastornos con un agente que modula la respuesta del cerebro al miedo es eficaz en el tratamiento de estas enfermedades y trastornos. En general, las fobias tales como las fobias sociales y las fobias no sociales se centran en el miedo a una cosa en particular. En un ejemplo no limitante, las fobias no sociales incluyen aracnofobia, hemofobia o quimiofobia y se refieren al miedo a un objeto específico tales como arañas, sangre y productos químicos, respectivamente. La fobia social, por otro lado, es el miedo a una situación social generalizada o específica. En algunos ejemplos no limitantes, las fobias sociales pueden asociarse a situaciones sociales tan generalizadas como asistir a un evento con una multitud, conversar con extraños o conocer gente nueva en un club. Por otro lado, las fobias sociales específicas pueden incluir miedo a hablar en público, miedo a conversar con un grupo en particular tales como el sexo opuesto, o miedo a interactuar con un grupo específico de personas tales como dentistas o médicos en algunos ejemplos no limitantes.
Adicionalmente, las enfermedades o trastornos relacionados con el miedo o la ansiedad incluyen los trastornos de pánico que están asociados al miedo de una situación o estímulo particular que está presente durante un ataque inicial. Los trastornos de pánico se notan por la aparición rápida y repetida del miedo, en algunos casos, miedo debilitante, que puede afectar a la capacidad de un individuo para trabajar y puede durar desde minutos hasta horas. Adicionalmente, el paciente tiende a tener miedo de sufrir otro ataque. El tratamiento de estas enfermedades o trastornos con compuestos que pueden modular el miedo son opciones de tratamiento potencialmente importantes desde el punto de vista terapéutico. Adicionalmente, el trastorno de ansiedad generalizada es cuando un paciente muestra ansiedad hacia una preocupación rutinaria que no puede resolverse incluso cuando el paciente ya no tiene una razón racional para preocuparse.
Adicionalmente, las personas pueden fijarse en patrones y rutinas de tal manera que se conviertan en una obsesión. Cuando el individuo se siente obligado a realizar estas actividades como un medio para reducir la ansiedad, aunque las actividades interfieran con la vida diaria del individuo, se le puede diagnosticar un trastorno obsesivo compulsivo. Estas compulsiones dirigidas por la ansiedad en un individuo pueden modularse cambiando la respuesta al miedo del individuo.
Finalmente, el trastorno de estrés postraumático (TEPT) se produce cuando los sistemas de lucha o huida del cuerpo se desregulan por la exposición a estímulos temerosos reales o imaginarios. En individuos con TEPT, el individuo continúa reaccionando como si los estímulos de miedo estuvieran presentes incluso después de que se eliminen los estímulos. Tradicionalmente, el trastorno está más asociado a los veteranos de guerra, pero puede producirse después de que el individuo experimente un evento traumático o alguien cercano al individuo experimente un evento traumático. Con frecuencia, estos eventos están asociados a una amenaza de daño corporal.
C. Hipogonadismo y deseo sexual disminuido
En algunos aspectos de la presente divulgación, la testosterona puede usarse para tratar a los hombres con niveles clínicamente bajos de testosterona (hipogonadismo) o disminución de la libido en hombres o mujeres. Aunque tanto hombres como mujeres pueden presentar síntomas de hipogonadismo, generalmente se diagnostica solo en hombres. En hombres, el hipogonadismo es una condición fisiológica en la que el cuerpo no produce suficiente testosterona. El hipogonadismo puede ser adquirido o congénito y la administración de testosterona puede ser efectiva en el tratamiento de ambas formas. En algunas realizaciones, el hipogonadismo puede tratarse con terapia de reemplazo de testosterona. El hipogonadismo masculino se asocia a diversas complicaciones diferentes que incluyen, pero no se limitan a deseo sexual disminuido, fatiga, pérdida o debilidad muscular, disfunción eréctil, osteoporosis o infertilidad. Adicionalmente, Los niveles bajos de testosterona se han relacionado con la disminución de la esperanza de vida en los hombres. Aunque los niveles de testosterona disminuyen con la edad, en algunas realizaciones, los niveles subóptimos de testosterona pueden tratarse con la administración nasal de testosterona. En algunas realizaciones, el tratamiento con testosterona por vía nasal se combina con otro procedimiento de administración de testosterona a largo plazo tales como a través de un parche transdérmico, inyecciones o una administración tópica.
Adicionalmente, en algunas realizaciones, la testosterona puede usarse para tratar a mujeres con deseo sexual disminuido o deseo sexual. Se ha demostrado que la administración de una dosis única de testosterona aumenta el deseo sexual subjetivo, la respuesta genital y la excitación genital en mujeres cuando la testosterona ha sido por vía sublingual. En algunas realizaciones, las mujeres en tratamiento tienen un nivel bajo de deseo sexual diagnosticado clínicamente en comparación con la población promedio. En algunas realizaciones, la administración de testosterona aumenta el deseo sexual. En algunas realizaciones, la testosterona se administra a mujeres posmenopáusicas o que usan anticonceptivos hormonales. Adicionalmente, en algunas realizaciones, la testosterona se administra a mujeres que tienen bajos niveles de energía o para combatir la disminución de la densidad ósea o la masa muscular.
D. Formulaciones farmacéuticas nasales y vías de administración
El éster de testosterona(c<i2) está formulado para su administración por vía nasal. Las formulaciones nasales comprenden el compuesto farmacéuticamente activo y al menos un excipiente que permite la aerosolización del compuesto. Idealmente, el compuesto en combinación con el excipiente producirá un aerosol sin conducir a una pérdida de claridad o precipitación del compuesto farmacéuticamente activo. En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación comprende además un agente conservante. En algunas realizaciones, el agente conservante comprende de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % de la solución en peso. Los agentes conservantes son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen, pero no se limitan a, sales de benzalconio, timerosal, fosfato sódico o potásico, fenilcarbinol, alcohol bencílico, EDTA sódico, providona, yodo y silicoaluminato sódico. En algunas realizaciones, la formulación nasal de un principio activo farmacéutico tal como la testosterona no debe irritar el revestimiento nasal o las membranas mucosas. En algunas realizaciones, las formulaciones acuosas para administración nasal son más eficaces, se absorben más fácilmente o se secan más rápido que otras composiciones. Adicionalmente, se prevé que la testosterona y estas composiciones de testosterona descritas en el presente documento también puedan administrarse de otras formas, tales como por vía sublingual, si el paciente tolera ese procedimiento.
La formulación nasal es una formulación acuosa que contiene al menos el 10 % de agua. En algunas realizaciones, la formulación comprende al menos el 25 % de agua. En algunas realizaciones, la formulación comprende al menos el 50 % de agua. En algunas realizaciones, la formulación comprende al menos el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 % o el 50 %. En algunos aspectos, las formulaciones y composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden uno o más aditivos hidrófobos. Los aditivos hidrófobos pueden ser compuestos de triglicéridos. En algunas realizaciones, los compuestos de triglicéridos tienen cadenas de ácidos grasos de longitud media con una longitud de carbono de 6-14 átomos de carbono. Otros aditivos hidrófobos que pueden usarse incluyen derivados de triglicéridos que contienen una o más porciones PEGiladas de la molécula. En algunas realizaciones, el triglicérido contiene uno o más grupos de polietilenglicol en el ácido graso. En otras realizaciones, el grupo polietilenglicol se incorpora entre el glicérido y el ácido graso. Algunos ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen compuestos de fórmula:
en la que: x, y, z, a, b y c son cada uno independientemente un número seleccionado de 0-40 siempre que al menos uno de x, y, z, a, b o c no sea 0; y m y n se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, x, y y z son cada uno 0. En otras realizaciones, a, b y c son cada uno 0. En algunas realizaciones, m es 0 o 1. En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, Cremophor® 35 es un ejemplo de triglicérido PEGilado. En algunas realizaciones, la composición o formulación consiste esencialmente en testosterona, agua y uno o más aditivos hidrófobos. En algunas realizaciones, la composición o formulación consiste esencialmente en testosterona, agua y dos aditivos hidrófobos.
En algunos aspectos, las composiciones de la presente divulgación pueden actuar más rápidamente que las composiciones descritas en la técnica anterior. Los aspectos farmacocinéticos de las presentes composiciones pueden usarse para lograr una alta concentración sérica de testosterona libre en un corto período de tiempo después de la administración. En algunas realizaciones, la alta concentración sérica de testosterona también puede reducirse en un período de tiempo relativamente corto. La alta concentración de testosterona puede ser una concentración sérica de testosterona total de más de 8 ng/ml dentro de los 45 minutos posteriores a la administración. En algunas realizaciones, la concentración sérica total de testosterona es superior a 10 ng/ml en los 45 minutos posteriores a la administración. En algunas realizaciones, la alta concentración sérica de testosterona se alcanza a los 30 minutos de la administración. La alta concentración de testosterona puede lograrse en 15, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 o 45 minutos, o en cualquier intervalo de administración derivado de los mismos. Por el contrario, la concentración sérica de testosterona también puede reducirse rápidamente después de la administración. En algunas realizaciones, la concentración sérica total de testosterona se reduce en más del 15 % dentro de los 90 minutos posteriores a la administración. La concentración sérica total de testosterona puede reducirse en más del 25 % dentro de los 90 minutos posteriores a la administración. En algunas realizaciones, la concentración sérica total de testosterona se reduce en más del 15 % dentro de los 60 minutos posteriores a la administración. La concentración sérica total de testosterona puede reducirse en más del 25 % dentro de los 60, 65, 70, 75, 80, 85 o 90 minutos, o en cualquier intervalo de administración derivable de los mismos. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que la administración de testosterona de tal manera que logra concentraciones séricas altas dentro de aproximadamente 45 minutos después de la administración, pero que la concentración sérica se reduce rápidamente dentro de 1, 2, 4 o 6 horas después de la administración, es beneficiosa para numerosas aplicaciones y reduce efectos secundarios. Los estudios sugieren que la terapia con testosterona a largo plazo en hombres con hipogonadismo está relacionada con un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular (Vigen, y col., 2013). Adicionalmente, el uso de testosterona en formaciones de gel se ha relacionado con una contaminación secundaria (de Ronde, 2009).
Para la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento, las composiciones de la presente divulgación comprenden además uno o más excipientes apropiados para la vía de administración indicada. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un excipiente tal como un agente que potencia la solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo o un vehículo que permite que el compuesto farmacéuticamente activo atraviese la barrera hematoencefálica. Los excipientes que pueden usarse son bien conocidos en la técnica farmacéutica.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas útiles en la presente divulgación se someten a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o comprenden además vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. En algunas realizaciones, la composición comprende también un conservante. Los conservantes que pueden usarse en combinación con la composición farmacéutica de la presente invención son conocidos por los expertos en la materia. Algunos conservantes que pueden usarse en la presente composición incluyen, entre otros, un antibiótico, un agente antivírico, antioxidantes tales como vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio, aminoácidos tales como metionina y cisteína, ácido cítrico, citrato sódico o conservantes sintéticos tales como parabenos incluyendo metil parabeno y propilparabeno. En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación está esterilizada. En algunas realizaciones, la composición se esteriliza por filtración. Algunos filtros que pueden usarse para la esterilización tales como pero no se limitan a los discos de filtro Tuffryn® y Durapore®. El filtro debe tener un tamaño de poro de aproximadamente 20 micrómetros para eliminar microorganismos tales como bacterias. Adicionalmente, se usa un nanofiltro con un tamaño de poro de aproximadamente 20 a 50 nanómetros que también eliminará los virus.
La composición descrita en la presente divulgación se administra en una dosis terapéuticamente eficaz suficiente para tratar una afección en un paciente. Por ejemplo, la efectividad del compuesto de la presente divulgación puede evaluarse en un sistema de modelo animal que puede predecir la efectividad en el tratamiento de la enfermedad en seres humanos, tales como los sistemas modelo que se muestran en los ejemplos y dibujos.
La cantidad de dosificación real de la composición de la presente divulgación administrada a un sujeto puede determinarse por factores físicos y fisiológicos tales como edad, sexo, peso corporal, gravedad de la afección, el tipo de enfermedad que se está tratando, intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del sujeto y la vía de administración. Estos factores pueden determinarse por un experto en la materia. El médico responsable de la administración determinará típicamente la concentración de principios activos en una composición y la dosis o las dosis apropiadas para el sujeto individual. La dosificación puede ajustarse por el médico individual en caso de cualquier complicación.
Una cantidad eficaz variará típicamente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o varios días (dependiendo, por supuesto, de los factores analizados anteriormente). En algunas realizaciones particulares, la cantidad es menos de 5.000 mg por día con un rango de 0,01 mg a 4500 mg por día.
La cantidad eficaz puede ser menos de 10 mg/kg/día, menos de 50 mg/kg/día, menos de 100 mg/kg/día, menos de 250 mg/kg/día. Alternativamente puede estar en el intervalo de 0,01 mg/kg/día a 250 mg/kg/día.
En otros ejemplos no limitantes, una dosis también puede comprender de aproximadamente 0,001 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 0,01 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 0,1 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 5 mg/kg/peso corporal o más por administración, y cualquier intervalo derivable de los mismos. En ejemplos no limitantes de un intervalo derivable de los números listados en el presente documento, un intervalo de aproximadamente 1 mg/kg/peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg/peso corporal, aproximadamente 5 g/kg/peso corporal a aproximadamente 10 g/kg/peso corporal, etc., puede administrarse, basándose en los números descritos anteriormente.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente el 0,01 % de una testosterona descrita en la presente divulgación. En otras realizaciones, el compuesto de la presente divulgación puede comprender entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 75 % del peso de la unidad, o entre aproximadamente el 0,25 % y aproximadamente el 60 %, o entre aproximadamente el 0,25 % y aproximadamente el 10 %, por ejemplo, y cualquier intervalo derivable de los mismos.
Se contemplan dosis únicas o múltiples de la composición de la presente divulgación. Los intervalos de tiempo deseados para la administración de dosis múltiples pueden determinarse por un experto en la materia empleando no más que la experimentación rutinaria. Como un ejemplo, a los sujetos se les pueden administrar dos dosis diarias a intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, el agente se administra una vez al día. En otras realizaciones, el agente se administra más de una vez al día. En otras realizaciones, el agente se administra según sea necesario para mitigar los efectos de una enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, el agente se administra a un paciente para tratar una afección aguda. En otras realizaciones, el agente se administra a un paciente para tratar una afección crónica.
Los compuestos pueden administrarse según un programa rutinario. Como se usa en el presente documento un programa rutinario se refiere a un período de tiempo designado predeterminado. El programa de rutina puede abarcar períodos de tiempo que son idénticos o que difieren en duración, siempre que el horario esté predeterminado. Por ejemplo, el programa rutinario puede implicar la administración dos veces al día, cada día, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, semanalmente, mensualmente o cualquier número de días o semanas entre ellos. Alternativamente, el programa rutinario predeterminado puede implicar la administración dos veces al día durante la primera semana, seguido de una base diaria durante varios meses, etc. Por lo tanto, por ejemplo, el agente puede tomarse cada mañana y/o cada noche, independientemente de cuándo el sujeto haya comido o vaya a comer.
E. Terapia de combinación
Además de usarse como monoterapia, la composición también puede encontrar uso en terapias de combinación. Puede lograrse una terapia de combinación eficaz con una sola composición o formulación farmacológica que incluya ambos agentes, o con dos composiciones o formulaciones distintas, administradas al mismo tiempo, en la que una composición incluye un compuesto y la otra incluye el segundo o segundos agentes. La otra modalidad terapéutica puede administrarse antes, concurrentemente con o después de la administración de la composición de la presente divulgación. La terapia que usa la composición de la presente divulgación puede preceder o seguir a la administración del otro u otros agentes a intervalos que varían de minutos a semanas. En realizaciones en las que el otro agente y la composición de la presente divulgación se administran por separado, debería garantizarse generalmente que no transcurra un periodo de tiempo significativo entre el momento de cada administración, de tal manera que cada agente aún sea capaz de ejercer un efecto combinado ventajoso. En tales casos, se contempla que uno administraría típicamente la composición de la presente divulgación y el otro agente terapéutico dentro de aproximadamente 12­ 24 horas entre sí y, más preferentemente, en aproximadamente 6-12 horas entre sí, siendo lo más preferido un retraso temporal de solo aproximadamente 12 horas. En algunas situaciones, puede ser deseable prolongar el período de tiempo del tratamiento de forma significativa, sin embargo, cuando transcurren varios días (2, 3, 4, 5, 6 o 7) a varias semanas (1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) entre las administraciones respectivas.
También es concebible que se desee más de una administración de una composición de la presente divulgación o del otro agente. En este sentido, pueden emplearse diversas combinaciones. A modo de ilustración, cuando los compuestos de la presente divulgación son "A" y el otro agente es "B", son ilustrativas las siguientes permutaciones basadas en 3 y 4 administraciones totales:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
Otras combinaciones se contemplan igualmente. Los ejemplos no limitantes de agentes farmacológicos que pueden usarse en la presente divulgación incluyen otras formas de testosterona, otra hormona o derivado hormonal tales como un derivado de testosterona, otra hormona sexual o compuestos moduladores de cortisol. En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación se administra con otra forma de testosterona tal como una dosificación intravenosa o transdérmica de testosterona. En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación se administra con un agente que modula los niveles de cortisol o la reactividad del paciente al cortisol. En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación se administra en combinación con cortisol.
F. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las realizaciones preferidas de la divulgación. Los expertos en la materia deberían apreciar que las técnicas desveladas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para que funcionen bien en la práctica de la divulgación y, por lo tanto, puede considerarse que constituyen modos preferidos para su práctica.
Ejemplo 1: Formulación de una formulación de testosterona nasal acuosa
Se preparó una formulación de un éster de testosterona usando una combinación de agua y otros aditivos que ayudarían a solubilizar la testosterona en el ambiente acuoso. La formulación se preparó combinando la testosterona con el primer y segundo aditivos, Cremophor EL® y Neobee M5®, respectivamente, con agitación hasta que todos los componentes se disolvieron. Se añade agua destilada que se ha calentado a una temperatura de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 80 °C a la mezcla de testosterona, Cremophor EL® y Neobee M5®. A continuación, la mezcla se llevó a la temperatura de inversión de fase seguido de enfriamiento hasta que la mezcla fue transparente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente o usando un baño de hielo para lograr claridad. La emulsión resultante se pasó a través de un filtro Tuffryn® de 0,22 micrómetros y se recogió en el recipiente de administración. El paso a través del filtro esterilizó la emulsión e impartió más consistencia al tamaño de la gota dentro de la emulsión. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, la filtración de la emulsión y el aumento de la consistencia pueden resultar en una absorción cinética más consistente del fármaco. A continuación, se añadió la emulsión a un accionador nasal para su administración. La emulsión resultante fue una fórmula de testosterona administrable por vía nasal que contenía el 1,2 % p/p de propionato de testosterona con el 24 % p/p de Cremophor EL®, el 5 % p/p de Neobee M5® y el 69,8 % p/p de agua destilada. Adicionalmente, se preparó una formulación del 2,2 % p/p de propionato de testosterona con el 24,8 % p/p de Cremophor EL®, el 14,3 % de Neobee M5® y el 58,7 % p/p de agua destilada.
Si la mezcla no se llevó a la temperatura de inversión de fase, la mezcla resultante no alcanzó un tamaño de partícula adecuado para la administración, pero forma una emulsión translúcida. Una diversidad de diferentes combinaciones de aditivos, incluyendo muchos tipos diferentes de aceites, no lograron los resultados obtenidos en términos de claridad, falta de irritación o capacidad de administración cuando se usan los aditivos anteriores. Por ejemplo, se usaron oleato de etilo y etoxidiglicol pero la mezcla resultante era demasiado viscosa para producir un aerosol. Otros aceites que produjeron formulaciones para aerosolización incluyeron aceite de sésamo, aceite de oliva, miristato de isopropilo y oleato de etilo. Estos aceites fallaron por una diversidad de razones que incluyen, entre otras, la producción de una emulsión gruesa en lugar de una nanoemulsión, precipitado de testosterona, intolerancia sensorial y viscosidad. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que la concentración de aceites tales como Cremophor® es importante para mantener una nano emulsión capaz de aerosolizarse así como solubilizar la testosterona. Adicionalmente, cuando se usan concentraciones más altas de testosterona y otros aditivos hidrófobos, la formulación puede ser una pro-nano emulsión. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que cuando la composición se administra en las fosas nasales, la composición se mezcla con los fluidos nasales y forma una nanoemulsión. Adicionalmente, la modificación de la concentración de los aditivos hidrófobos adicionales, tales como Neobee® M-5 u otros triglicéridos, puede afectar a la viscosidad de las soluciones y, por lo tanto, puede usarse para reducir la capacidad de las composiciones para gotear.
El perfil farmacocinético del pulverizador de testosterona al 2,2% p/p se muestra en FIGURA 1. El perfil farmacocinético mostró la concentración máxima de testosterona para la testosterona "libre" o biodisponible (la fracción que se considera bioactiva y puede entrar fácilmente en las células), (FIGURA 1) después de aproximadamente 30 minutos. Después de que se alcanzó la concentración máxima (476,6 %) aproximadamente 30 minutos después de la administración, la concentración comenzó a reducirse de modo que la concentración se redujo en aproximadamente un 33 % con respecto a la concentración máxima a aproximadamente 60 minutos. Las concentraciones séricas de testosterona se determinaron mediante un ensayo de inmunosorción ligado a enzimas (ELISA) basado en el principio de unión competitiva, usando kits de anticuerpos fabricados por DRG International, Inc.
Ejemplo 2: Administración de testosterona para tratar los trastornos de ansiedad y miedo
Los estudios ilustrados en las FIGURAS 2-5 demostraron que los niveles de testosterona son un factor de riesgo predictivo mayor para los síntomas del trastorno de estrés postraumático (TEPT) que el cortisol o la reactividad del cortisol. La naturaleza patógena de la reactividad del cortisol se neutralizó por completo cuando se combinó con niveles elevados de testosterona (véase la FIGURA 5). El análisis estadístico de estos resultados muestra que antes del despliegue, los niveles bajos de testosterona eran patogénicos y fuertes predictores de síntomas de TEPT aumentados (Tablas 1-4). Todos los predictores hormonales se modelaron junto con las desviaciones mensuales dentro del soldado de su propio número promedio de factores estresantes traumáticos (PTEWP) o el recuento de factores estresantes traumáticos que varían en el tiempo de mes a mes (PTETV). Cuando se modela junto con PTEWP, el efecto de la exposición promedio a los factores estresantes se interpretó como el efecto total entre soldados de tener un nivel promedio más alto de exposición a los factores estresantes (PTEBP), y cuando se modeló con factores estresantes variables en el tiempo (PTETV), el efecto entre soldados se convierte en un efecto contextual o composicional, reflejando el efecto de tener un cierto nivel de exposición promedio general a los factores de estrés, al mismo tiempo que equipara a los soldados en las fluctuaciones de mes a mes en la exposición a factores de estrés (PTEComp). Este procedimiento de modelar explícitamente el soldado intermedio, el soldado interno, y los componentes composicionales de los estresores evitaron imponer la suposición problemática de que sus efectos son iguales (Hedeker & Gibbons, 2006; Hoffman & Stawski, 2009). Los efectos composicionales que observan las diferencias entre soldados, al mismo tiempo que la equiparación de los soldados sobre los efectos de la fluctuación del factor estresante de mes a mes y los efectos moderadores de las hormonas sobre los efectos de la fluctuación del estresor de mes a mes, se utilizaron para el análisis.
Tabla 1: Análisis estadístico de los síntomas de TEPT por posibles factores estresantes traumáticos de la
Figure imgf000015_0001
Tabla 2: Análisis estadístico de los síntomas de TEPT por posibles factores estresantes traumáticos de la zona ^de uerra reactividad^ de cortisol
Figure imgf000015_0002
Tabla 3: Análisis estadístico de los síntomas de TEPT por posibles factores estresantes traumáticos de la zona de uerra niveles de testosterona
Figure imgf000015_0003
Tabla 4: Análisis estadístico de los síntomas de TEPT por posibles factores estresantes traumáticos de la zona de uerra niveles de testosterona
Figure imgf000015_0004
Adicionalmente, se descubrió que la testosterona tiene grandes efectos reductores del miedo. Dada la relación entre la testosterona y el TEPT y los síntomas depresivos descritos en las FIGURAS 2-5, se demostró que la administración de testosterona reduce los síntomas del TEPT y la depresión. Los niveles de testosterona predijeron un trastorno basado en el miedo cuando abundan los estímulos que inducen el miedo, como una gran cantidad de factores estresantes.
Ejemplo 3: La influencia de la testosterona endógena en la respuesta al estrés de las mujeres a un factor de estrés del rendimiento.
Dada la naturaleza debilitante de los trastornos de ansiedad, una mayor comprensión de su etiología y el desarrollo de intervenciones tempranas adecuadas son fundamentales. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, debido a que la testosterona se ha implicado en la reducción del miedo y la ansiedad, se cree que las mujeres con niveles elevados de testosterona endógena experimentarán menos estrés (medido por la producción de cortisol) cuando se expongan a un factor de estrés de rendimiento intenso, agudo.
A. Procedimientos
Se reclutaron 52 mujeres participantes del grupo de participantes SONA del Departamento de Psicología de la Universidad de Texas en Austin. Se programó la participación de todas las participantes durante la fase lútea estimada de sus ciclos menstruales (entre el 17o y el 28o días después del inicio de la menstruación) con el fin de minimizar los posibles efectos del ciclo de hormonas gonadales en el eje HPA. Para evaluar la fase del ciclo, se pidió a las participantes femeninas que recordaran el primer día de su menstruación más reciente durante el examen telefónico. Se excluyó a los participantes que actualmente toman anticonceptivos hormonales.
Durante el estudio, a los participantes se les administró la Prueba de estrés social de Trier, y se recogió un total de 7 muestras de saliva para analizar las concentraciones de testosterona y cortisol.
La Prueba de estrés social de Trier estandarizada (PEST; Kirschbaum, Pirke, & Hellhammer, 1993) se usó para provocar la activación del eje HPA. A las participantes se les dijo que serían evaluadas en sus habilidades verbales y no verbales (por ejemplo, postura, expresión facial, etc.) en una entrevista simulada improvisada por un panel de expertos en comportamiento. Adicionalmente, también se les indicó que sus discursos deben durar cinco minutos y que sus actuaciones serán grabadas en video para su posterior análisis en profundidad. A las participantes se les dio 10 minutos para preparar sus presentaciones. Cuando transcurren los cinco minutos asignados para sus discursos, se pidió a las participantes que contaran de 1.022 a 0 en decrementos de 13, donde deben comenzar desde 1.022 una vez más si producen una respuesta incorrecta en cualquier punto de la secuencia.
A los 30 minutos siguientes a la llegada, se llevó a las participantes a otra sala para prepararse para la PEST. Una vez sentadas en la sala preparatoria, se pidió a las participantes que babearan 2 ml de saliva en un criovial de 10 ml. Inmediatamente después de esto, se llevó a las participantes a la sala de PEST donde se proporcionaron instrucciones para hablar en público a través de un mensaje pregrabado. A continuación, se llevó a las participantes a la sala de preparación y se les pidió que se prepararan para su discurso en el que describían por qué serían el candidato ideal para un puesto. Después de 10 minutos de anticipación, las participantes proporcionaron otra muestra de saliva y después se les administró la PEST. Después de la PEST, las participantes proporcionaron una tercera muestra de saliva hasta que se recolectaron 4 muestras adicionales. En total, se recolectaron 7 muestras de saliva.
Las concentraciones salivales de testosterona y cortisol se analizaron internamente con kits de inmunoensayo enzimático Salimetrics disponibles en el mercado (Salimetrics, State College PA). Las muestras de saliva congeladas se descongelaron por completo y se centrifugaron durante 10 minutos a 3000 rpm inmediatamente antes del ensayo. Todas las muestras se analizaron por duplicado. Las hipótesis se probaron utilizando correlaciones, ANOVA factoriales y pruebas de la t de muestras independientes. Todos los análisis se realizaron con PASW Statistics 21.0 para Mac OS X (SPSS, Inc., Chicago IL). Se usó un corte de nivel alfa de 0,05 para determinar la significancia estadística.
B. Resultados
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que las mujeres participantes con niveles más altos de testosterona endógena serían relativamente inmunes al efecto inductor de estrés de PEST, dando como resultado niveles más bajos de cortisol. Esta creencia se probó mediante una regresión lineal en la que se usó el aumento total de testosterona durante el transcurso del experimento (área bajo la curva - aumento, o AUCi) para predecir el aumento total de cortisol. Como se ve en la Figura 6, la creencia fue confirmada. La testosterona total se asoció linealmente con la acumulación de cortisol provocada por PEST (p <0,001), un descubrimiento que es consistente con la opinión de que la testosterona protege contra las amenazas y traumas ambientales que provocan estrés.
Ejemplo profético 4: Efectos del aerosol nasal de testosterona de acción rápida en la respuesta emocional y conductual de los varones jóvenes a la ansiedad
Se probarán los efectos de un aerosol nasal de testosterona de acción rápida sobre las reacciones de miedo de los hombres jóvenes. Se usarán dos desafíos de ansiedad distintos (social y no social) en un diseño experimental aleatorio doble ciego. El estudio determinará si los hombres a los que se les administra un aerosol nasal de testosterona tienen niveles más bajos de ansiedad (anticipatoria y situacional) y mayores niveles de comportamiento de aproximación en respuesta a dos desafíos de ansiedad distintos (sociales y no sociales) en comparación con los hombres a los que se les administró un aerosol placebo. El estudio también determinará si el tipo de desafío de ansiedad (social o no social) modera el efecto de la administración de testosterona en la respuesta de un sujeto al desafío. Finalmente, el estudio determinará si la sensibilidad al rechazo (mayor sensibilidad a la amenaza evaluativa) modera los efectos de las condiciones de los fármacos en la respuesta a dos pruebas de desafío de ansiedad.
C. Procedimientos
La población diana de este estudio será de aproximadamente ochenta hombres, de edades 18-25, sin problemas médicos actuales que impidan el uso de testosterona y sin uso actual de productos potenciadores de testosterona.
La recolección de datos se completará en una sola visita al laboratorio, que durará entre 2-3 horas. A cada sujeto se le colocará una correa para el pecho para registrar la frecuencia cardíaca y una muñequera para registrar la respuesta electrodérmica. Las muestras de testosterona salival se recolectarán en dos momentos diferentes: después de firmar el consentimiento y después de completar la batería previa al desafío (30 minutos después del aerosol nasal). Las concentraciones salivales de testosterona y cortisol se analizarán internamente con kits de inmunoensayo enzimático Salimetrics disponibles en el mercado (Salimetrics, State College PA). Las muestras de saliva congeladas se descongelarán por completo y se centrifugaron durante 10 minutos a 3000 rpm inmediatamente antes del ensayo. Todas las muestras se analizarán por duplicado.
Los participantes participarán en dos desafíos de ansiedad distintos: uno diseñado para provocar ansiedad social y otro diseñado para provocar ansiedad no social. Cada desafío constará de dos fases: una fase anticipatoria y una fase de actuación. Antes de la administración de testosterona/placebo, los participantes completarán una batería de evaluación previa a la medicación computarizada.
El pulverizador de testosterona consistirá en 7 mg de testosterona en una solución con 125 mg de clorobutanol al 0. 5.% en 50 ml de solución salina a aproximadamente pH 5. El pulverizador de placebo será idéntico al pulverizador de testosterona sin la testosterona. Ambas soluciones se esterilizarán con un filtro de 0,22 micrómetros y se insertarán en un aplicador nasal estéril desechable, que se codificará por condición de modo que el experimentador y el participante sean ciegos a la condición de fármaco.
1. Desafío de ansiedad social
El participante se parará frente a un escritorio, dos examinadores y una cámara de vídeo. Los examinadores permanecerán inexpresivos durante el encuentro y mantendrán contacto visual con el participante durante todo el proceso. El experimentador encenderá el mensaje grabado y se reproducirán las instrucciones para el desafío de ansiedad social. Después de escuchar las instrucciones, el experimentador llevará al participante a la sala preparatoria donde completará inmediatamente la batería de evaluación posterior a la instrucción. Después de completar la batería de evaluación posterior a la instrucción, el experimentador recordará al sujeto que tiene cinco minutos para prepararse para el discurso. El Experimentador saldrá de la sala y regresará después de cinco minutos para acompañar al participante hasta la puerta de la sala de filmación. El experimentador dirigirá al participante dentro de la habitación y cerrará la puerta desde el exterior. Se le indicará al participante que comience a hablar hasta que se cumpla una de las dos condiciones siguientes: (a) han transcurrido 5 min; o (b) el participante elige detener el discurso antes de los 5 min límite. Si el participante termina su discurso en menos de cinco minutos, el examinador permanecerá en silencio durante 20 segundos, preguntará si el participante ha terminado de hablar y, de ser así, luego le dirá al participante que está a punto de realizar una tarea aritmética de cinco minutos.
En la tarea aritmética, se le dirá al participante que está a punto de realizar una tarea aritmética de cinco minutos en la que se evaluará su comportamiento no verbal y su precisión aritmética. Se le pedirá al sujeto que reste en serie el número 13 de 1.022 lo más rápido y con la mayor precisión posible. Cada vez que los sujetos cometen un error, se les indicará que se detengan, informándoles que estaban incorrectos y que necesitan reiniciar desde el principio y restar 13 de 1.022. La tarea aritmética finalizará cuando a) hayan transcurrido cinco minutos o b) el participante detenga la tarea. El tiempo total de habla se registrará y servirá como el índice principal del enfoque conductual. Durante el transcurso de su discurso, el participante será grabado en video.
Al completar el desafío de ansiedad social, el participante será acompañado de regreso a la sala de pruebas y se le administrará un "Cuestionario de atribución" junto con la "Batería de evaluación del desafío posterior a la ansiedad". Una vez completado, se le indicará al participante que se relaje durante 5 minutos antes del Desafío de ansiedad por claustrofobia.
2. Desafío de ansiedad por claustrofobia
Los participantes verán un videoclip con instrucciones. Inmediatamente después del videoclip, los participantes completarán la batería de evaluación posterior a la instrucción. Luego serán acompañados a la "sala de claustrofobia" y se les dará 5 minutos solos para prepararse. Una vez transcurridos los 5 min, el participante será asistido a la cámara y se colocará de espaldas, momento en el cual, la puerta de la cámara se cerrará y bloqueará. La tarea continuará hasta que se cumpla una de las dos condiciones siguientes: (a) han transcurrido 5 min; o (b) el participante elige detener el desafío señalando que desea salir antes del límite de 5 minutos.
Al finalizar el Desafío de ansiedad por claustrofobia, el participante será acompañado de regreso a la sala de pruebas y se le administrará la "Batería de evaluación del desafío posterior a la ansiedad". Después de completar ambos desafíos de ansiedad, al participante se le administrará la batería de interrogatorio.
.
1. Batería de evaluación previa a la medicación
La batería de evaluación previa a la medicación computarizada consiste en las siguientes escalas de autoinforme psicométrico con apoyo empírico.
Cuestionario de aceptación y acción: esta versión de 9 artículos del Cuestionario de aceptación y acción (AAQ; Hayes y col., 2004) se usa ampliamente para evaluar la construcción psicológica de la evitación experiencial. Esta escala se usará para probar la evitación experiencial como moderador putativo de los efectos de la testosterona en los índices de ansiedad.
La escala de ansiedad de rasgos (STAI-T; Spielberger y col., 1983) es un cuestionario de autoinforme de 20 artículos, ampliamente utilizado y psicométricamente sólido, diseñado para evaluar el rasgo de ansiedad. Esta escala se usará para probar si el rasgo de ansiedad modera los efectos de la testosterona en la respuesta al miedo de los participantes a los dos desafíos de ansiedad.
El índice de sensibilidad a la ansiedad-3 (ASI-3; Taylor y col., 2007) es un cuestionario de autoinforme de 18 artículos, ampliamente utilizado y psicométricamente sólido, diseñado para evaluar preocupaciones físicas, cognitivas y sociales asociadas con el miedo a la ansiedad. Esta escala se usará para probar si el miedo a la ansiedad modera los efectos de la testosterona en la respuesta al miedo de los participantes a los dos desafíos de ansiedad.
Escala de ansiedad por interacción social (EAIS; Mattick y Clarke, 1998) es una escala de 20 artículos ampliamente utilizada que describe las reacciones de uno a situaciones que involucran interacciones sociales. Esta escala se usará para probar si el nivel de ansiedad por interacción social de los participantes modera los efectos de la testosterona en la respuesta al miedo de los participantes al desafío de la claustrofobia.
Cuestionario de preocupaciones sobre claustrofobia (CCQ; Valentiner y col., 1996) fue desarrollado para evaluar el nivel de problemas de atrapamiento y asfixia que son factores comunes en la psicopatogenicidad de la claustrofobia. Esta escala se usará para probar si el miedo a la ansiedad modera los efectos de la testosterona en la respuesta al miedo de los participantes al desafío de la claustrofobia.
Perfil de estados de ánimo - Forma corta (PDEA-FC; Shachman, 1983) es una escala de autoinforme de 37 artículos ampliamente utilizada y psicométricamente sólida para evaluar las alteraciones del estado de ánimo con índices individuales para seis estados de ánimo diferentes: fatiga, vigor, ansiedad, depresión, ira y confusión. Esta escala se usará para indexar los cambios de humor en las diferentes fases de la sesión experimental.
2. Batería de evaluación posterior a la instrucción
La batería computarizada de evaluación posterior a la instrucción que consiste en las siguientes escalas.
PDEA-FC: véase anteriormente.
Miedo anticipado (0 -100). Las calificaciones globales del miedo anticipado (esperado) se recopilarán inmediatamente antes de cada uno de los dos desafíos de ansiedad para indexar los efectos de la testosterona/placebo en la percepción de los participantes de su reactividad anticipada del miedo al desafío.
Autoeficacia de afrontamiento percibida (0-100). Las calificaciones globales de la efectividad de afrontamiento percibida se recopilarán inmediatamente antes de cada uno de los dos desafíos de ansiedad para indexar los efectos de la testosterona/placebo en la percepción de los participantes de la autoeficacia de afrontamiento.
3. Batería de evaluación posterior al desafío
Los participantes completarán una batería de evaluación computarizada para indexar su miedo máximo, rendimiento percibido y estado de ánimo. Nótese que esta batería se administrará dos veces (es decir, una vez después de cada uno de los dos desafíos de ansiedad). Las medidas específicas incluirán lo siguiente.
PDEA-FC: Véase anteriormente
Calificación de miedo máximo (0 -100): se les pedirá a los participantes que califiquen el nivel más alto de miedo que experimentaron en cualquier momento durante el desafío de ansiedad.
Calificación de desempeño global (0 -100): se les pedirá a los participantes que califiquen su desempeño real durante el desafío en una escala que va de 0 (desempeño extremadamente bajo) a 100 (desempeño extremadamente fuerte). Puntuación de enfoque conductual (0 - 300): el experimentador registrará la duración total en segundos que el participante realizó el desafío. Nótese que los participantes no estarán al tanto del límite de rendimiento de 300 segundos.
Cuestionario de Vigilancia Corporal: Subescalas de sensación corporal de 15 artículos (Schmidt y col. 1997) - La Escala de Vigilancia Corporal (EVC) es una medida desarrollada para evaluar la atención consciente a las señales internas. La subescala de sensación corporal de 15 preguntas del cuestionario de vigilancia corporal se utilizará después de cada desafío de ansiedad como medida de la sensibilidad a la ansiedad de los participantes. La subescala de sensaciones corporales implica calificaciones separadas para la atención a 15 sensaciones de ansiedad y vigilancia corporal (por ejemplo, Palpitaciones del corazón) que incluyen todos los síntomas físicos del DSM - IV descritos para los ataques de pánico de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994).
Atribución de desempeño - Cuestionario de desafío de ansiedad social - La atribución de desempeño en el desafío social se medirá con el Cuestionario de atribución de desempeño - Desafío de ansiedad social que se creó para este estudio. El cuestionario consiste en 5 artículos a los que los participantes responden en una escala Likert de 7 puntos; 3 de los artículos evalúan qué tan bien los participantes creen que lo hicieron en comparación con otros en el desafío de ansiedad social y dos de los artículos evalúan a quién culpan por su desempeño.
4. Batería de interrogación
En la conclusión del experimento, los participantes completarán las medidas para evaluar su rumia, su asignación de medicación percibida y efectos de medicación percibidos.
Subescala de pensamientos negativos de 14 artículos del Cuestionario de Pensamientos (Edwards y col., 2003). - La rumia del estado sobre el desafío de la ansiedad social se evaluará usando la subescala de pensamientos negativos de 14 artículos del Cuestionario de pensamientos. Los participantes indicarán con qué frecuencia tuvieron pensamientos específicos sobre los desafíos de ansiedad social, usando una escala de 5 puntos, que van desde "nunca" (0) a "muy a menudo" (4). Los se artículos se sumarán para obtener una puntuación de rumia de estado total.
Encuesta de asignación de medicación percibida: esta encuesta de dos artículos evaluará las creencias de los participantes sobre la asignación de medicación. El primer artículo de la encuesta le pedirá al sujeto que indique qué medicamento (testosterona o placebo) se le administró. El segundo artículo indexará su grado de confianza en su asignación de medicación usando una escala de 0 a 100 puntos.
Formulario de efectos de la medicación: esta encuesta de 30 artículos evalúa los posibles efectos físicos de la medicación en un período breve (30 minutos). A los participantes se les presentan 30 síntomas posibles y se les pide que califiquen su presencia en una escala de 4 puntos que va de 0-No presente a 3-grave.
Ejemplo 5: Efectos percibidos del aerosol nasal de testosterona de acción rápida en las respuestas sexuales y emocionales de los hombres jóvenes
Los pacientes a los que se les administró el aerosol nasal de testosterona acuosa descrito en el presente documento informaron sus percepciones del estado emocional y sexual (FIGURA 7). Los pacientes tratados con testosterona (N=4) mostraron un aumento de energía, libido y bienestar general en relación con el grupo placebo (N=3) desde 30 minutos después de la administración hasta 120 minutos después de la administración. De manera similar, el grupo tratado con el aerosol nasal de testosterona informó una disminución de las experiencias de ansiedad e irritabilidad en relación con el grupo de placebo durante ese mismo período de tiempo. Los datos se recopilaron a través de un programa de recopilación de datos en línea (Survey Monkey Inc., Palo Alto). Los valores de la escala se anclaron en 1 y 7, con 1 = nada y 7 = extremadamente alto.
REFERENCIAS
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV 4a ed. Washington (DC): American Psychiatric Association; 1994, p. 866
Banks, y col., Delivery of testosterone to the brain by intranasal administration: comparison to intravenous testosterone, Journal of Drug Targeting, 17(2):91-97,2009.
Beck y col., Anxiety disorders and phobias: A cognitive perspective. Basic Books, 2005.
Davison y col., Pharmacokinetics and acute safety of inhaled testosterone in postmenopausal women, The Journal of Clinical Pharmacology, 45(2): 177-184, 2005.
De Ronde, Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies, Human Reproduction, 24(2), 425-428, 2009.
Edwards y col., Post-event rumination and recall bias for a social performance event in high and low socially anxious individuals, Cognitive Therapy and Research, 27:603-617, 2003.
Giltay y col., Salivary testosterone: Associations with depression, anxiety disorders, and antidepressant use in a large cohort study, Journal of psychosomatic research, 72(3):205-213, 2012.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
Hayes y col., Measuring experiential avoidance: A preliminary test of a working model, The Psychological Record, 54:553-578, 2004.
Hedeker & Gibbons, Longitudinal data analysis, (Vol. 451), John Wiley & Sons, 2006.
Hoffman & Stawski, Persons as contexts: Evaluating between-person and within-person effects in longitudinal analysis, Research in Human Development, 6(2-3):97-120,2009.
Mattick & Clarke, Development and validation of measures of social phobia scrutiny fear and social interaction anxiety, Behav. Res. Ther., 36(4):455-470, 1998.
Montgomery y col., Effect of oestrogen and testosterone implants on psychological disorders in the climacteric, The Lancet, 329(8528):297-299, 1987.
Reijnen y col., The Effect of Deployment to a Combat-zone on Testosterone Levels and the Association with the Development of Posttraumatic Stress Symptoms; a Longitudinal Prospective Dutch Military Cohort Study, Psychoneuroendocrinology, 2014.
Rolf, C., y col., Pharmacokinetics of a new transdermal testosterone gel in gonadotrophin-suppressed normal men, European Journal of Endocrinology, 146(5):673-679, 2002.
Shacham, A shortened version of the Profile of Mood States, Journal of Personality Assessment, 47:305-306, 1983. Spielberger y col., Manual for the State-Trait Anxiety Inventory, Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press, 1983.
Taylor y col., Robust Dimensions of Anxiety Sensitivity: Development and Initial Validation of the Anxiety Sensitivity Index-3, Psychological Assessment, 19:176-188, 2007.
Tuiten y col., Time Course of Effects of Testosterone Administration on Sexual Arousal in Women, Arch. Gen. Psychiatry, 57:149-153, 2000.
Valentiner y col., Cognitive mechanisms in claustrophobia: An examination of Reiss and McNally's expectancy model and Bandura's self-efficacy theory, Cognitive Therapy and Research, 20:593-612, 1996.
Vigen y col., Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels, J. Am. Med. Assc., 310(17), 1829-1836, 2013.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un éster de testosterona(C<12), agua, un primer aditivo y un segundo aditivo; en la que:
el primer aditivo es una mezcla de reacción de la reacción de aceite de ricino con óxido de etileno;
el segundo aditivo es un triglicérido caprílico/cáprico; y
la composición farmacéutica ha sido formulada para su administración por vía nasal.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el éster de testosterona(c<i2) es propionato de testosterona.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el primer aditivo es una mezcla de reacción con una relación molar de óxido de etileno a aceite de ricino de aproximadamente 35:1.
4. La composición de la reivindicación 3, en la que el primer aditivo es un aceite de ricino polietoxilado con el N.° de Registro CAS 61791-12-6.
5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el segundo aditivo es un ácido dicaprílico y triglicérido monocáprico.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el segundo aditivo comprende de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % en peso de la composición.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el éster de testosterona(c<12) comprende de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el agua comprende de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 75 % en peso de la composición o de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 65 % en peso de la composición.
9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el primer aditivo comprende de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 26 % en peso de la composición.
10. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 1,2 % en peso de propionato de testosterona, aproximadamente el 69,8% en peso de agua destilada, aproximadamente el 5,0% en peso de un triglicérido de cadena media con el N.° de Registro CAS 73398-61-5 y aproximadamente el 24 % en peso de un aceite de ricino polietoxilado con el N.° de Registro CAS 61791-12-6 o aproximadamente el 2,2% en peso de propionato de testosterona, aproximadamente el 58,7% en peso de agua destilada, aproximadamente el 14,3% en peso de un triglicérido de cadena media con el N.° de Registro CAS 73398-61-5 y aproximadamente el 24,8 % en peso de un aceite de ricino polietoxilado con el N.° de Registro CAS 61791-12-6.
11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la composición comprende además un conservante o la composición está esterilizada.
12. Una cantidad terapéuticamente eficaz de éster de testosterona(C<12) para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que lo necesite, en la que el éster de testosterona(C<12) está formulado en una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y en la que el procedimiento comprende administrar al paciente por vía nasal el éster de testosterona(C<12).
13. La testosterona para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la enfermedad o trastorno es trastorno de ansiedad, trastorno depresivo mayor, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, fobia no social, trastorno de ansiedad social o trastorno obsesivo compulsivo.
14. La testosterona para su uso de la reivindicación 12, en la que la enfermedad o trastorno está asociado a una deficiencia de testosterona que conduce a una libido disminuida, se asocia a hipogonadismo o el paciente tiene disfunción eréctil.
ES15834874T 2014-08-28 2015-08-28 Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas Active ES2877107T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462043277P 2014-08-28 2014-08-28
PCT/US2015/047385 WO2016033430A1 (en) 2014-08-28 2015-08-28 Formulations of testosterone and methods of treatment therewith

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2877107T3 true ES2877107T3 (es) 2021-11-16

Family

ID=55400639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15834874T Active ES2877107T3 (es) 2014-08-28 2015-08-28 Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas

Country Status (8)

Country Link
US (3) US10258631B2 (es)
EP (1) EP3185872B1 (es)
KR (1) KR102514657B1 (es)
CN (1) CN106922128B (es)
CA (1) CA2958696C (es)
DK (1) DK3185872T3 (es)
ES (1) ES2877107T3 (es)
WO (1) WO2016033430A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2604943C (en) 2005-04-15 2013-09-17 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
ES2877107T3 (es) 2014-08-28 2021-11-16 Univ Texas Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas
EP3423064A4 (en) * 2016-03-02 2019-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System TESTOSTERONE FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT THEREFOR
KR101981790B1 (ko) 2017-04-07 2019-05-27 주식회사 종근당바이오 실크 피브로인으로 코팅되어 장내 정착성이 향상된 유산균을 포함하는 조성물
BR112021011525A2 (pt) * 2018-12-14 2021-08-31 Acerus Biopharma Inc. Derivados de éster ativo de testosterona, composições e usos dos mesmos
KR102009732B1 (ko) 2019-04-15 2019-08-12 주식회사 쎌바이오텍 세포 농축 방법에 의한 이중코팅 유산균의 제조방법
KR102009731B1 (ko) 2019-04-15 2019-08-12 주식회사 쎌바이오텍 단백질 가수분해물을 이용한 단백질-다당류 이중코팅 유산균의 제조방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663583A (en) 1970-03-30 1972-05-16 Whitestone Chemical Corp Partially saponified ethoxylated triglycerides of ricinoleic acid
US5756071A (en) 1992-06-03 1998-05-26 Arrowdean Limited Method for nasally administering aerosols of therapeutic agents to enhance penetration of the blood brain barrier
CN1062129C (zh) 1995-09-14 2001-02-21 徐荣祥 药物基质及其用途
JP2001512440A (ja) 1997-02-07 2001-08-21 セラテック・インコーポレーテッド テストステロンの欠乏症状を持つ女性のテストステロン補充のための組生物および方法
DE69942205D1 (de) * 1998-08-13 2010-05-12 Cima Labs Inc Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung
US7029657B2 (en) 2002-08-02 2006-04-18 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray steroid formulation and method
US20040126448A1 (en) 2002-08-05 2004-07-01 Nils-Olof Lindberg Sexual dysfunction compounds
DK1530965T3 (da) 2003-11-11 2006-07-17 Mattern Udo Kontrolleret frigivelsesleveringssystem til nasal applikation
US8492369B2 (en) * 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
CA2604943C (en) 2005-04-15 2013-09-17 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
SG184540A1 (en) * 2010-04-12 2012-11-29 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testoterone deficiency comprising same
MY158809A (en) 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
EP2680814A2 (en) * 2011-03-03 2014-01-08 Allergan, Inc. Silicone-based ophthalmic formulations
US20130040922A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.45% and 0.48% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130045958A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US9757388B2 (en) * 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130040923A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
WO2013046826A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 株式会社日立製作所 分子鋳型及びその製造方法
WO2013130535A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Newgen Biopharma Corporation Topical delivery of hormonal and non hormonal nano formulations, methods of making and using the same
US20150297733A1 (en) 2012-11-14 2015-10-22 Trimel Biopharma Srl Controlled release topical testosterone formulations and methods
ES2877107T3 (es) 2014-08-28 2021-11-16 Univ Texas Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas
EP3423064A4 (en) 2016-03-02 2019-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System TESTOSTERONE FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT THEREFOR

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017003900A2 (pt) 2017-12-05
US20170281644A1 (en) 2017-10-05
CN106922128A (zh) 2017-07-04
US20210030767A1 (en) 2021-02-04
KR102514657B1 (ko) 2023-03-29
US11844805B2 (en) 2023-12-19
EP3185872A4 (en) 2018-03-07
US20190298736A1 (en) 2019-10-03
EP3185872B1 (en) 2021-03-31
WO2016033430A1 (en) 2016-03-03
CA2958696C (en) 2022-09-06
US10751348B2 (en) 2020-08-25
US10258631B2 (en) 2019-04-16
DK3185872T3 (da) 2021-06-21
CN106922128B (zh) 2021-04-02
CA2958696A1 (en) 2016-03-03
EP3185872A1 (en) 2017-07-05
KR20170045326A (ko) 2017-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2877107T3 (es) Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas
US20220387447A1 (en) Formulations of testosterone and methods of treatment therewith
JP6131194B2 (ja) 皮膚科学的症状を処置するためのエンプティナノ粒子組成物およびその使用
US20120321579A1 (en) Surfactant compositions
US11590138B2 (en) Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
ES2959499T3 (es) Método para administrar agente hipnótico/sedante
JP2020055840A (ja) 麻痺を伴わない疼痛緩和のための組成物および方法
US20210030672A1 (en) Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
BR112021004550A2 (pt) usos de inibidores de inibidor de ativador de plasminogênio 1 (pai-1)
BR112021004542A2 (pt) inibidores do inibidor de ativador de plasminogênio 1 (pai-1) e usos para os mesmos
BR112017003900B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo um éster de testosterona e uso da mesma
US20230364095A1 (en) Topical treatment of vitiligo
EA023025B1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным действием, её применение и способы повышения жизнеспособности и профилактики и/или лечения цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний
Lalu Evaluation of the Efficacy and Timing of Application of Eutectic Mixture of Local Anaesthetic (EMLA) Cream in Producing Dermal Analgesia to Venous Cannulation