KR100395247B1 - 비자극성 캡사이신 경피 투여 제형 - Google Patents

비자극성 캡사이신 경피 투여 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 외용 제제 조성물에 관한 것이고, 보다 상세하게는 유효성분으로 함유되어 있는 소수성약물의 피부흡수를 현저하게 향상시킨 외용 제제 조성물에 관한 것이다.
이를 위해 본 발명은, 캡사이신과 사이클로덱스트린으로 이루어지고, 상기 사이클로덱스트린은 알파-, 베타-, 감마 사이클로덱스트린과 히드록시프로필, 디히록시프로필, 히드록시에틸, 디메틸, 트리메틸, 글루코실, 말토실 유도체들의 알파-, 베타-, 감마 사이클로덱스트린 중에서 선택된 1종 이상의 것을 캡사이신 1 중량부에 대하여 1∼100 중량부를 배합시키며, 추가적으로 비이온성 계면활성제가 배합되어 이루어진 것을 특징으로 하는 캡사이신을 유효성분으로 하는 제제에 있어서,
상기 비이온성 계면활성제로서 산화에틸렌 부가 몰수가 2∼10인 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 산화에틸렌 부가 몰수가 7∼20인 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르, 산화에틸렌 부가 몰수가 7∼80인 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르 중에서 캡사이신 1 중량부에 대하여 담체중에서 선택된 1종 이상으로서 100∼1000 중량부를 함유한 것을 특징으로 하는 캡사이신을 유효성분으로 하는 제제를 제공한다.

Description

비자극성 캡사이신 경피 투여 제형{Non-irritating capsaicin transdermal delivery formulations}
본 발명은 외용 제제 조성물에 관한 것이고, 보다 상세하게는 유효성분으로 함유되어 있는 소수성약물의 피부흡수를 현저하게 향상시킨 외용 제제 조성물에 관한 것이다.캡사이신(capsaicin, N-바닐릴-트란스-8-메틸-6-노넨아미드)은 고추속(capsicum) 식물의 과즙에 함유되어 있는 매운 성분으로 우수한 진통작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 이는 관절염, 근육좌상, 염좌, 건염, 활액낭염과 같은 근골격계의 진통에 매우 효과적이다. 진통 및 진경작용을 나타내는 카파 수용체 효능제는, 아편 및 그 유도체류는 기타의 약리적효과를 가지며, 강력한 진통 및 진경작용을 나타낸다.이는 수용체에 대한 높은 친화성을 지니기 때문에 얻어지는 효과이다. 지금까지 연구자들은 중추신경계와 말초신경계에 적어도 세 가지 이상의 아편 수용체가 있다고 발표하였다. 이들 수용체들은 독특한 약리적 양태와 기능을 가진 뮤, 델타 및 카파로 알려져 있다 ( Wood, P. L., Neuropharmacology, 21, 487-497, 1982; Simmon, E., J. Med. Res. Rev., 11, 357-374, 1991). 델타 수용체는 진통 및 위장관 운동과 여러 가지 호르몬 기능을 매개하는 중추신경계에 풍부하게 존재하며, 뮤 수용체는 아편 의존성 순환기계와 호흡기계 기능 및 여러 가지의 신경 엔도크린 효과를 포함한 모르핀과 관련된 모르핀류 약물과 결합하는 것으로 알려져 있다.한편 카파 수용체는 수분 발란스, 음식 섭취, 위장관 운동, 체온 조절 및 여러 가지 엔도크린 기능을 포함하여 중추신경계에 폭넓게 분포하고 있다. 이들 세 가지 수용체는 모두 진통효과를 나타낸다 ( Leander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 234, 463-469, 1985; Morley et al., Peptides 4, 797-800, 1983).
이와 같이 캡사이신은 가장 효과적인 치료제로서의 장점을 지니고 있지만, 활성성분은 작열감을 수반한 강한 피부 자극을 나타내어 피부에 불쾌한 자극을 주는 문제점이 있다. 이러한 부작용으로 인하여 캡사이신은 제한된 범위내에서 사용되고 있다. 캡사이신의 피부자극을 줄이기 위한 선행 기술로는 식물 추출액을 이용한 홀트(Holt)의 미합중국 특허 제 5,869,533호와 탈분극과 재분극에 관여하는 상피신경세포에 작용하여 신경전달 물질을 차단하는 것으로 알려진 수용성 스트론티움 양이온(Sr2+)을 이용한 한(Hahn)의 미합중국 특허 제 5,716,625호가 있다. 일반적으로 이와 같은 제제는 약물의 피부 자극을 차단하는 효과는 있으나, 약물을 투여 후 신속하게 환부에 도달하여 치료효과를 나타내는 데에는 여전히 어려움이 있다.
본 발명자들은 캡사이신의 외용 제제 개발을 위하여 캡사이신이 나타내는 피부자극을 극소화시키기 위하여 용매법에 의해 캡사이신을 포접하였고, 피부에 적용 후 환부에 신속하게 도달하여 치료작용을 나타낼 수 있도록 친수성 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르류를 배합하여 약물의 피부투과를 촉진하여 우수한 진통 소염 작용을 나타내는 외용 제제를 개발한 것이다.
본 발명은, 캡사이신과 사이클로덱스트린으로 이루어지고, 상기 사이클로덱스트린은 알파-, 베타-, 감마 사이클로덱스트린과 히드록시프로필, 디히록시프로필, 히드록시에틸, 디메틸, 트리메틸, 글루코실, 말토실 유도체들의 알파-, 베타-, 감마 사이클로덱스트린 중에서 선택된 1종 이상의 것을 캡사이신 1 중량부에 대하여 1∼100 중량부를 배합시키며, 추가적으로 비이온성 계면활성제가 배합되어 이루어진 것을 특징으로 하는 캡사이신을 유효성분으로 하는 제제에 있어서,상기 비이온성 계면활성제는 산화에틸렌 부가 몰수가 2∼10인 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 산화에틸렌 부가 몰수가 7∼20인 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르, 산화에틸렌 부가 몰수가 7∼80인 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르로 이루어지고, 캡사이신 1 중량부에 대하여 상기 계면활성제 중에서 1종 이상을 선택하여 그 함량이 100∼1000 중량부가 되도록 하는 것을 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 캡사이신 제제를 제조하기 위해서는 먼저 캡사이신과 사이클로덱스트린을 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 증류수 중에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해, 분산하여 포접한 후 회전증발시켜 포접 제제를 제조한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 가장 바람직한 사이클로덱스트린과 사이클로덱스트린 유도체는 β-사이클로덱스트린과 그의 유도체로서 히드록시프로필, 히드록시에틸 치환체를 가지는 부분적으로 치환된 β-사이클로덱스트린 에테르 또는 혼합물 에테르이나, 이에 국한되는 것은 아니며, 이들의 사용 중량비는 캡사이신 1 중량부에 대하여 사이클로덱스트린과 사이클로덱스트린 유도체 1∼100 중량부의 범위에서 사용하며, 바람직하게는 1∼50 중량부를 사용하는 것이다. 이는 상기 포접 제제내에서 사이클로덱스트린의 사용 중량비가 캡사이신 1 중량비에 대하여 10 중량부 미만이면 완전한 포접을 형성 할 수 없는 문제가 있으며, 또한 100 중량부를 초과하면 필요량 이상의 사이클로덱스트린을 사용하게 되어 바람직하지 않다.
또한, 본 발명은 상기에서 제조된 포접 제제를 피부에 적용 시 환부에 신속하게 도달하여 치료작용을 나타낼 수 있도록 경피 투여에 적합한 담체로서 친수성 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르류를 배합하여 캡사이신의 약제학적 조성물을 제조하였다. 상기 담체들은 피부에의 투여를 용이하게 하고 약물을 신속하게 국소 환부에 침투 할 수 있도록 하는 기능을 가지므로서 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들면, 경피용 패취, 겔제, 크림제, 용액제, 카타플라스마제, 파스타제로서 투여 될 수 있다.
폴리옥시에틸렌 알킬에테르류는 Rm(OCH2CH2)nOH 와 같은 일반식으로 표시되며, 여기에서 R은 탄소수 12 내지 20의 알킬기, m은 12 내지 20의 자연수, n은 2 내지 20의 자연수이며, 사용량으로는 캡사이신 1 중량부에 대하여 50∼1000 중량부가 바람직하며, 또한 더욱 바람직한 것은 100∼400 중량부이다.
폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르류는 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO-(OCH2CH2)nOH 와 같은 일반식으로 표시되며, 여기에서 n은 3 내지 150의 자연수이며, 사용량으로는 캡사이신 1 중량부에 대하여 100∼1000 중량부가 바람직하며, 또한 더욱 바람직한 것은 200∼600 중량부이다.
폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르류는 RCO-OCH2CH(OH)CH2(OCH2CH2)nOH 와 같은 일반식으로 표시되며, 여기에서 RCO는 코코낫 오일에서 유도된 지방산이며, n은 7 내지 80의 자연수이며, 사용량으로는 캡사이신 1 중량부에 대하여 50∼500 중량부가 바람직하며, 또한 더욱 바람직한 것은 100∼200 중량부이다.
이러한 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르류는 분자내에 함유된 알킬기 및 에틸렌옥사이드의 비율에 따라 또는 상호 혼합 비율에 따라서 약물의 피부투과도를 조절할 수 있는 장점을 가지고 있다.
이하, 본 발명은 다음의 실시예와 실험예에 의해 더욱 상세하게 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
캡사이신 300㎎
β-사이클로덱스트린 3g
에탄올 70㎖
증류수 30㎖
캡사이신 300㎎과 β-사이클로덱스트린 3g을 에탄올 70㎖와 증류수 30㎖의 혼합용액에 가하여 용해시키고, 25℃에서 24시간 교반한 다음 회전증발농축기를 사용하여 40℃에서 감압 증류시켜 얻은 고형물을 건조기 상에서 1일 방냉 건조하여 포접화합물을 얻었다.
<실시예 2>
캡사이신 300㎎
2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 3g
에탄올 70㎖
증류수 30㎖
캡사이신 300㎎과 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 3g을 에탄올 70㎖와 증류수 30㎖의 혼합용액에 가하여 용해시키고, 25℃에서 24시간 교반한 다음 회전증발농축기를 사용하여 40℃에서 감압 증류시켜 얻은 고형물을 건조기 상에서 1일 방냉 건조하여 포접화합물을 얻었다.
<실시예 3>
캡사이신 300㎎
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 3g
에탄올 70㎖
증류수 30㎖
캡사이신 300㎎과 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 3g을 에탄올 70㎖와 증류수 30㎖의 혼합용액에 가하여 용해시키고, 25℃에서 24시간 교반한 다음 회전증발농축기를 사용하여 40℃에서 감압 증류시켜 얻은 고형물을 건조기 상에서 1일 방냉 건조하여 포접화합물을 얻었다.
<실시예 4>
캡사이신 300㎎
β-사이클로덱스트린 1.5g
에탄올 70㎖
증류수 30㎖
캡사이신 300㎎과 β-사이클로덱스트린 1.5g을 에탄올 70㎖와 증류수 30㎖의 혼합용액에 가하여 용해시키고, 25℃에서 24시간 교반한 다음 회전증발농축기를 사용하여 40℃에서 감압 증류시켜 얻은 고형물을 건조기 상에서 1일 방냉 건조하여 포접화합물을 얻었다.
<실시예 5>
캡사이신 300㎎
β-사이클로덱스트린 7.5g
에탄올 70㎖
증류수 30㎖
캡사이신 300㎎과 β-사이클로덱스트린 7.5g을 에탄올 70㎖와 증류수 30㎖의 혼합용액에 가하여 용해시키고, 25℃에서 24시간 교반한 다음 회전증발농축기를 사용하여 40℃에서 감압 증류시켜 얻은 고형물을 건조기 상에서 1일 방냉 건조하여 포접화합물을 얻었다.
<실시예 6>
캡사이신(β-사이클로덱스트린 1:10 중량% 포접물) 1
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 16
폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트 16
폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 16
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트, 폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 각 10g을 취하여 약 70℃에서 가열하여 용융시킨 후 캡사이신과 β-사이클로덱스트린 1:10 중량%로 포접한 화합물을 가하여 혼합 용해하여 액상 조성물을 제조하였다.
<실시예 7>
캡사이신(2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 1:10 중량% 포접물) 1
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 16
폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트 16
폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 16
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트, 폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 각 10g을 취하여 약 70℃에서 가열하여 용융시킨 후 캡사이신과 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 1:10 중량%로 포접한 화합물을 가하여 혼합 용해하여 액상 조성물을 제조하였다.
<실시예 8>
캡사이신(2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 1:10 중량% 포접물) 1
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 16
폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트 16
폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 16
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트, 폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 각 10g을 취하여 약 70℃에서 가열하여 용융시킨 후 캡사이신과 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 1:10 중량%로 포접한 화합물을 가하여 혼합 용해하여 액상 조성물을 제조하였다.실시예 9캡사이신(β-사이클로덱스트린 1:10 중량% 포접물) 1폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 5폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트 5폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 5폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트, 폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 각 10g을 취하여 약 70℃에서 가열하여 용융시킨 후 캡사이신과 β-사이클로덱스트린 1:10 중량%로 포접한 화합물을 가하고 혼합 용해하여 액상조성물을 제조하였다.실시예 10캡사이신(β-사이클로덱스트린 1:10 중량% 포접물) 1폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 10폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트 10폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 10폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트, 폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 각 10g을 취하여 약 70℃에서 가열하여 용융시킨 후 캡사이신과 β-사이클로덱스트린 1:10 중량%로 포접한 화합물을 가하고 혼합 용해하여 액상조성물을 제조하였다.실시예 11캡사이신(β-사이클로덱스트린 1:10 중량% 포접물) 1폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 15폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트 15폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 15폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리에틸렌글리콜(7)글리세릴 코코에이트, 폴리에틸렌글리콜(2)올레이트 각 10g을 취하여 약 70℃에서 가열하여 용융시킨 후 캡사이신과 β-사이클로덱스트린 1:10 중량%로 포접한 화합물을 가하고 혼합 용해하여 액상조성물을 제조하였다.
<실험예 1 : 피부자극 시험>
실시예 6에서 제조한 외용 조성물과 대조약으로서 조스트릭스(ZOSTRIX ) 크림(Lot No. MBIC-T)을 사용하여, 각 조성물 1g을 건강한 성인 10인의 상완에 도포하여 균질하게 문지른 다음 각 조성물의 피부자극을 평가하였다. 이 평가는 투여 후 24 시간에 걸쳐 다음 4단계로 수행하였으며 그 결과를 표 1에 나타냈다.즉, 본원발명의 외용 제제는 1시간∼24시간 동안 거의 피부자극을 못 느낀 반면에 조스트릭스 제제는 자극을 느끼는 정도가 상당히 큰 것임을 알 수 있다.
0 : 피부자극을 못 느낀다.
1 : 약간 자극을 느낀다.
2 : 중등도의 자극을 느낀다.
3 : 고도의 자극을 느낀다.
제제피험자 실시예 6 투여군 조스트릭스 투여군
1시간 3시간 6시간 12시간 24시간 1시간 3시간 6시간 12시간 24시간
1 0 0 0 0 0 1 2 2 2 1
2 0 0 0 0 0 1 2 2 1 1
3 0 0 0 0 0 2 2 2 2 1
4 0 1 0 0 0 1 2 2 2 1
5 0 0 0 0 0 2 3 2 2 1
6 0 0 0 0 0 2 3 3 2 1
7 0 1 0 0 0 2 3 3 2 1
8 0 0 0 0 0 1 3 2 1 1
9 0 0 0 0 0 1 2 2 1 1
10 0 1 0 0 0 1 2 2 1 1
<실험예 2 : 웅성 무모 마우스(Hairless mouse)의 피부를 이용한 약물 투과 시험>체중 15∼20g의 웅성 무모 마우스를 경추탈골법으로 희생시키고 적출된 피부의 피하지방과 조직물을 제거하여 투과시험에 사용하였다. 피부투과 시험을 위한 확산셀(Franz Diffusion Cell)에 적출피부를 장착하여, 실시예 6∼11 에서 제조한 외용조성물과 대조군으로서 조스트릭스(ZOSTRIX)크림(Lot No. MBIC-T)의 각 조성물 1g씩을 적출피부 표면에 도포한 후 2시간 간격으로 검체를 채취하여 전처리 후 고속액체크로마토그래피법으로 투과된 약물량을 분석하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.즉, 본원발명의 Lag Time(TL)은 대조군의 Lag Time(TL)에 비해 상당히 짧고 즉, 투과속도가 빠르고, 본원발명의 Flux(㎍/㎠/h) 및 EF※는 대조군의 Flux(㎍/㎠/h) 및 EF※에 비해 상당히 큼을 알 수 있다.[표 2]
실시예 Lag Time(TL) Flux(㎍/㎠/h) EF※
대조군 8.29±1.53 1.95±0.32 1
실시예 6 2.12±0.42 12.37±3.56 6.3
실시예 7 2.55±0.38 10.45±2.78 5.4
실시예 8 2.09±0.44 11.33±1.98 5.8
실시예 9 5.12±0.87 4.85±1.33 2.5
실시예 10 3.15±0.39 7.58±1.22 3.9
실시예 11 2.74±0.59 10.65±2.42 5.5
※ : 대조군의 단위시간, 단위면적당 투과된 약물의 비율
상술한 바와 같이, 본 발명은 캡사이신을 유효성분으로 하고 캡사이신을 사이클로덱스트린으로 포접하여 현저하게 피부 자극을 감소 시켰으며, 피부에 적용 후 환부에 신속하게 도달하여 치료작용을 나타낼 수 있도록 친수성 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르류를 배합하여 약물의 피부투과를 촉진하는 작용을 나타내는 외용 제제임을 알 수 있다.

Claims (3)

  1. 캡사이신과 사이클로덱스트린으로 이루어지고, 상기 사이클로덱스트린은 알파-, 베타-, 감마 사이클로덱스트린과 히드록시프로필, 디히록시프로필, 히드록시에틸, 디메틸, 트리메틸, 글루코실, 말토실 유도체들의 알파-, 베타-, 감마 사이클로덱스트린 중에서 선택된 1종 이상의 것을 캡사이신 1 중량부에 대하여 1∼100 중량부를 배합시키며, 추가적으로 비이온성 계면활성제가 배합되어 이루어진 것을 특징으로 하는 캡사이신을 유효성분으로 하는 제제에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 산화에틸렌 부가 몰수가 2∼10인 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 산화에틸렌 부가 몰수가 7∼20인 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에스테르, 산화에틸렌 부가 몰수가 7∼80인 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 에테르로 이루어지고, 캡사이신 1 중량부에 대하여 상기 계면활성제 중에서 1종 이상을 선택하여 그 함량이 100∼1000 중량부가 되도록 하는 것을 특징으로 하는 캡사이신을 유효성분으로 하는 제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
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