KR100292827B1

KR100292827B1 - 아시피목스의여드름치료,미백,모공수축및잔주름경감을위한용도

Info

Publication number: KR100292827B1
Application number: KR1019980028443A
Authority: KR
Inventors: 이범진
Original assignee: 윤승원; 주식회사 원진신약
Priority date: 1998-07-14
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2001-09-17
Also published as: KR20000008567A

Abstract

본 발명은 아시피목스 (acipimox)의 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감 효과가 있는 새로운 용도에 관한 것으로, 구체적으로 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감 효과가 있는 아시피목스를 유효성분으로 함유하는 본 발명의 여드름 치료제, 미백제, 모공 수축 및 잔주름 경감제; 및 무자극성 장기체류용 기제를 혼합하여 제조되거나 에멀젼 또는 마이크로에멀젼화하여 제조되는 본 발명의 아시피목스 함유 외용제제는, 기존에 고지혈증, 고-콜레스테롤혈증 또는 고-트리글리세라이드혈증 등에 경구 투여로만 사용되었던 아시피목스를 외용제제로 제조하는 것을 가능하게 하여 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감 효과를 위한 목적으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아시피목스의 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감을 위한 용도

본 발명은 아시피목스 (acipimox)의 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감 효과가 있는 새로운 용도에 관한 것으로, 구체적으로 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감 효과가 있는 아시피목스를 유효성분으로 함유하는 여드름 치료제, 미백제, 모공 수축 및 잔주름 경감제; 및 무자극성 장기체류용 기제를 혼합하여 제조되거나 에멀젼 또는 마이크로에멀젼화하여 제조되는 아시피목스 함유 외용제제에 관한 것이다.

아시피목스는 화합물명이 5-메틸피라진카르복실산-4-옥시드 (5-methyl pyrazinecarboxylic acid-4-oxide) 또는 2-카르복시-5-메틸피라진 4-옥시드(2-carboxy-5-methyl pyrazine 4-oxide)인 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 현재 올베탐 (Olbetam) 또는 올베목스 (Olbemox)라는 상품명으로 이태리의 파마시아(Pharmacia)에 의해서 시판되고 있다.

아시피목스는 고지혈증, 고-콜레스테롤혈증 또는 고-트리글리세라이드혈증 등의 치료에 사용되고 있는 약물로, 원발성 고지혈증, 고-콜레스테롤혈증 (Ⅱa형), 고-콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증의 복합형 (Ⅱb, Ⅲ형) 또는 고-트리글리세라이드혈증(IV, V형)에 캡슐제로 1회 250㎎, 하루 2 내지 3회씩, 최대 1200㎎까지 투여하고 있다. 아시피목스는 위장관에서 양호하게 흡수되어 2시간 후에 혈중 최고 농도에 도달되는 약물이다. 또한, 이 약물의 혈장단백과의 결합력은 약하다고 알려져 있고, 대사되지 않은 형태로 대부분 뇨로 배설되며 그 반감기는 약 2시간이다.

한편, 아시피목스를 경구로 투여하면 초기에 가려움증, 과민반응 및 피부홍조 등의 부작용을 나타낼 수 있으며, 설사, 가슴앓이, 상복부통증 또는 매스꺼음 등의 위장관 장애를 일으키기도 한다.

본 발명자들은 기존의 고지혈증, 고-콜레스테롤혈증 또는 고-트리글리세라이드혈증 등에 사용되었던 아시피목스가 여드름 치료 효능, 미백 효능, 모공 수축 및 잔주름 경감 효능을 나타낸다는 것을 알아내고 아시피목스 함유하는 외용제제를 제조하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 아시피목스를 유효성분으로 하는 여드름 치료제, 미백제, 모공 수축 및 잔주름 경감제; 및 아시피목스 함유 외용제제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들은 아시피목스를 유효성분으로 함유하는 여드름 치료제, 미백제, 모공 수축 및 잔주름 경감제; 및 아시피목스를 무자극성 장기체류용 기제에 혼합하거나 에멀젼 또는 마이크로에멀젼화함으로써 제조되는 아시피목스 함유 외용제제를 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에서는 우선 아시피목스를 함유하는 여드름 치료제를 제공한다.

또한, 본 발명에서는 아시피목스를 함유하는 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명에서는 아시피목스를 함유하는 모공 수축 및 잔주름 경감제를 제공한다.

또한, 본 발명에서는 아시피목스를 함유하는 외용제제를 제공한다.

이 때, 외용제제는 무자극성 장기체류용 기제에 혼합하거나 에멀젼 또는 마이크로에멀젼화하여 제조될 수 있다.

아시피목스는 기존에 고지혈증, 고-콜레스테롤혈증 또는 고-트리글리세라이드혈증 등에 경구 투여로만 사용되었는데, 본 발명에서는 아시피목스의 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감 등의 새로운 효능을 알아내어 외용제제화함으로써 아시피목스의 새로운 용도와 새로운 제제를 제공한다.

상기 무자극성 장기체류용 기제는 폴리올프리폴리머 (polyolprepolymer)인데, 본 발명에서 사용되는 폴리올프리폴리머는 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol)과 포화 메틸렌 디이소시아네이트 (methylene dⅡsocyanate)와의 공중합체 (copolymer)로 지용성이고 상온에서 액체상태이며, 외용 및 경구용 첨가제로 사용되고 있다. 본 발명의 실시예에서 사용한 폴리올프리 폴리머로서는 미국 페네덤 (Penederm)에서 시판되고 있는 화학식 2 의 분자량이 4,000인 폴리올프리폴리머-2 (PP-2)와 화학식 3 의 분자량이 18,000인 폴리올프리폴리머-14 (PP-14, 화학식 3 참조)의 두가지 종류가 있다.

또한, 상기 아시피목스 함유 외용제제는 pH 4~7 의 조건에서 아시피목스 0.05~2.0 %의 농도로 제조하는 것이 바람직하다.

아시피목스는 약물 자체가 pH 1.5~2.5 정도의 산성이어서 피부자극이 크기 때문에 아시피목스를 함유하는 외용제제를 제조할 때에는 피부 자극을 최소화하기 위하여 피부와 유사한 pH 범위인 pH 4~7 정도로 제조하는 것이 바람직하다. 또한, 아시피목스가 고농도로 함유되거나 피부 자극이 있는 경우 장기체류성 기제의 일종인 폴리올프리폴리머를 사용하여 이를 극복할 수 있다.

본 발명에서는 상기 아시피목스 함유 외용제제를 이용하여 다양한 실험을 수행하여 아시피목스가 여드름 치료, 미백, 모공 수축 및 잔주름 경감 효능이 있다는 것과, 이를 함유하는 외용제제의 우수성을 확인하였다.

즉, 상기와 같이 제조된 아시피목스 함유 외용제제에 대하여 피부 투과성을 알아본 한 결과, 아시피목스 농도 0.05~2.0 % 범위에서 양호한 피부 투과도를 나타냈다. 또한, 피부 자극성 및 독성 발현 여부를 알아본 결과, 상기 농도 범위에서 이러한 부작용은 나타나지 않았다. 아시피목스의 효능 실험으로는, 여드름 치료 효능, 미백 효능, 모공 수축 및 잔주름 경감 효능 등의 실험을 수행하여 아시피목스가 이러한 효능을 나타냄을 확인하였다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 아시피목스 함유 외용제제의 제조(1)

하기와 같은 조성(이하 중량 %)으로 pH 5.5의 무자극성 아피시목스 함유 외용제제를 제조하였다.

아피시목스 0.05

Carbomer 0.1

스테아릴 알콜 (stearyl alcohol) 1.0

세틸 알콜 (cetyl alcohol) 3.0

크레모포 엘 (cremophor el) 1.0

트윈 80 (Tween 80) 0.3

몬타노브 68 (Montanov 68) 0.5

Arlacel 83 0.3

Arlacel 165 1.0

멀티 왁스 (Multi wax) 0.5

카프텍스 (Captex) 3.0

IPM 5.0

IP #70 2.0

DM 0.2

실리콘 오일 100cs 0.3

1,3-B.G. 6.0

글리세린 2.0

트리에탄올아민 0.5

증류수 적당량

전체량 100%

[실시예 2] 아시피목스 함유 외용제제의 제조(2)

실시예 1의 조성에서 아시피목스를 0.05 % 대신 0.25 %의 농도가 되도록 첨가하여 pH 5.5의 무자극성 아시피목스 함유 외용제제를 제조하였다.

[실시예 3] 아시피목스 함유 외용제제의 제조(3)

실시예 1의 조성에서 아시피목스를 0.05 % 대신 0.5 %의 농도가 되도록 첨가하여 pH 5.5의 무자극성 아시피목스 함유 외용제제를 제조하였다.

[실시예 4] 아시피목스 함유 외용제제의 제조(4)

무자극성 장기체류용 기제인 폴리올프리폴리머 (polyolprepolymer)를 첨가하여 하기와 같은 조성으로 pH 6.5의 무자극성 아시피목스 함유 외용제제를 제조하였다.

아시피목스 1.0

Carbomer 941 0.3

다니솔 M (Danisol M) 0.1

HCO-60 1.5

트윈 20 (Tween 20) 0.2

IPM 3.5

PP-2 3.0

멀티왁스 (Multi Wax) 0.5

Dehydag Wax 2.0

KM-105 0.5

몬타노브 68 (Montanov 68) 1.0

AR #165 1.0

AR #83 0.3

실리콘 오일 100cs 0.3

리퀴드 파라핀 5.0

M.O.D 1.0

수산화나트륨 적당량

증류수 적당량

전체량 100 %

[실시예 5] 아시피목스 함유 외용제제의 제조(5)

실시예 4의 조성에서 아시피목스를 1.0 % 대신 2.0 %의 농도가 되도록 첨가하여 pH 6.5의 무자극성 아시피목스 함유 외용제제를 제조하였다.

[비교예] 아시피목스 함유 외용제제의 제조

실시예 4의 조성에서 아시피목스를 1.0 % 대신 5.0 %의 농도가 되도록 첨가하여 pH 6.5의 아시피목스 함유 외용제제를 제조하였다.

[실험예 1] 피부 투과성 조사

0.25 % 아시피목스 수용액과 상기에서 제조된 실시예 2 및 실시예 4에 대하여 피부 투과성을 알아보았다. 피부 투과 실험에서는 헤어리스 마우스 (hairless mouse)의 복부 피부를 절제하여 사용하였고, 실험 장치는 프란츠 (Franz)형의 투과장치를 사용하였다. 먼저, 프란츠형 투과 장치의 도너와 리셉터 사이에 피부를 고정한 후, 도너 (donor)쪽에는 약물 수용액 또는 약물을 함유하는 외용 제제를 가하고 리셉터 (receptor)쪽에는 생리식염수를 채웠다. 시간의 변화에 따라 리셉터로부터 생리식염수 일정량을 취하여 투과액 속에 함유된 약물량을 정량하였다. 약물량은 고압 액체 칼럼 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 264 nm에서 정량하였다. 그 결과 얻어진 시간에 따른 약물의 피부 투과량을 표 1 에 나타내었다.

표 1 에 나타난 바와 같이, 헤어리스 마우스의 피부를 사용하여 아시피목스의 피부 투과 실험을 한 결과, 아시피목스는 농도 0.25 %와 1.0 %에서 헤어리스 마우스의 피부에 대하여 양호한 투과도를 나타내었다. 본 발명의 아시피목스 함유 외용제제에 함유된 아시피목스의 피부 투과량은 실시예 2의 크림 처방으로 인한 점도의 증가에 의하여 단순한 아시피목스 수용액에서의 피부 투과량보다 낮았으나, 상당히 양호하게 나타났다. 특히, 본 발명의 외용제제에 무자극성 장기체류용 기제가 첨가된 실시예 4의 아시피목스 함유 외용제제 (아시피목스 농도, 1.0 %)에서도 아시피목스는 양호한 흡수를 나타냈다.

[실험예 2] 피부 자극성 및 독성 발현 여부 조사

0.25 % 아시피목스 수용액 또는 실시예 2의 제제를 하루 2회씩 한달 동안 헤어리스 마우스의 등 피부에 적용하여 피부 자극성 및 독성 발현 여부를 알아보았다.

약 한달이 지난 후에 0.25 % 아시피목스 수용액 또는 실시예 2의 제제를 적용한 헤어리스 마우스의 피부에서 외형상의 발적은 나타나지 않았으며, 피부를 절단하여 조직학적 검사를 한 결과에서도 병리학적인 문제점은 나타나지 않았다. 따라서 0.25 % 아시피목스 수용액과 실시예 2의 아시피목스 함유 외용제제는 헤어리스 마우스의 피부에 대하여 피부 자극 또는 독성 발현을 일으키지 않음을 알 수 있었다.

[실험예 3] 여성 피부에 대한 자극성 및 독성 발현 여부 조사

실시예 1 내지 실시예 5 또는 비교예의 제제를 여성의 얼굴 피부에 약 한달 동안 적용한 후에 피부 자극성 또는 독성 발현 등의 외형적 변화를 알아보았다.

아시피목스의 농도가 0.05 %~2.0 % 범위인 실시예 1 내지 실시예 5의 제제는 피부 자극감을 일으키지 않았고, 아시피목스의 농도가 5.0 %인 비교예의 제제는 소수의 여성에서 피부 자극감을 일으켰는데, 비교예에서는 무자극성 장기체류용 기제를 사용하였으므로 이 때의 피부 자극감은 약물로부터 기인한 것으로 추측되었다. 또한, 이러한 피부 자극감이 약물의 농도에 따라 나타나는 것으로 보아, 산성 약물인 아시피목스 자체에 의한 자극감인 것으로 추측되었다. 따라서, 피부 발적 또는 피부 자극이 나타나지 않도록 하기 위해 아시피목스의 용량을 0.05~2.0 %의 범위로 조절할 필요가 있다고 판단하였다.

[실험예 4] 여드름 치료 효능 조사

실시예 2에서 제조된 아시피목스 함유 외용제제를 여드름 환자의 여드름 부위에 적용한 후 여드름 치료 효능을 알아보았다. 피부전문가 또는 피부과 의사의 입회하에 여드름이 치료된 정도를 육안으로 판단한 결과가 표 2 에 나타나 있으며, 이로부터 본 발명의 아시피목스 함유 외용제제가 여드름을 치료하는 효능이 있음을 확인하였다.

[실험예 5] 미백 효능 조사

실시예 2의 아시피목스 함유 외용제제를 인공적으로 선탠한 (suntanning) 여성의 팔에 각각 1주, 2주 또는 3주 동안 적용한 후에 미백 효능을 나타내는지 알아보았다. 피부전문가 또는 피부과 의사의 입회하에 미백 효능이 나타난 정도를 육안으로 판단한 결과가 표 3 에 나타나 있으며, 이로부터 본 발명의 아시피목스 함유 외용제제가 미백 효능을 보임을 확인하였다.

[실험예 6] 모공 수축 및 잔주름 경감 효능 조사

실시예 2의 아시피목스 함유 외용제제를 노인 또는 중년 여성의 눈가 잔주름 부위에 적용한 후에 모공 수축 및 잔주름 경감 효능이 나타나는지 알아보았다. 피부전문가 또는 피부과 의사의 입회하에 잔주름 경감 효능이 나타난 정도를 육안으로 판단한 결과가 표 4 에 나타나 있다. 모공 수축 및 잔주름 경감 효능은 본 발명의 제제를 적용한 부위 (왼쪽 눈가)와 적용하지 않은 부위 (오른쪽 눈가)를 육안으로 판단하여 차이가 있을 때 잔주름 경감 효능이 있는 것으로 하였다. 표 4 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 아시피목스 함유 외용제제가 모공 수축 및 잔주름 경감 효능을 보임을 확인하였다.

따라서 이상의 피부 투과성, 피부 자극성 및 독성 발현 여부, 여드름 치료 효능, 미백 효능, 모공 수축 및 잔주름 경감 효능을 알아보기 위해 아시피목스 함유 외용제제에 대하여 실험한 결과, 아시피목스의 농도는 0.05~2.0 %의 범위가 바람직하며, 피부와 유사한 pH를 가진 무자극성 장기체류용 기제에 아시피목스를 분산하여 외용제제로 제조하는 것이 바람직하다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의해 기존에 고지혈증, 고-콜레스테롤혈증 또는 고-트리글리세라이드혈증 등에 사용되었던 아시피목스가 여드름 치료제, 미백제, 모공 수축 및 잔주름 경감제로서 사용될 수 있으며, 아시피목스를 무자극성 장기체류용 기제에 혼합하여 제조함으로써 제조되는 아시피목스 함유 외용 제제는 피부 투과성이 높고 피부 자극성 및 독성이 없어 사람의 피부에 용이하게 적용될 수 있다.

Claims

화학식 1의 아시피목스 (acipimox)를 유효성분으로 함유하여 무자극성 장기 체류용 기제와 혼합하거나 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태로 처리된 피부질환 치료제용 외용제제.

[화학식 1]
제1항에 있어서, 무자극성 장기체류용 기제는 폴리올프리폴리머(polyolprepolymer)인 것을 특징으로 하는 외용제제.
제2항에 있어서, 폴리올프리폴리머는 폴리프로필렌 글리콜 (polypropylene glycol)과 포화 메틸렌 디이소시아네이트 (methylene dⅡsocyanate)와의 공중합체(copolymer)로 분자량이 2,000~20,000인 것을 특징으로 하는 외용제제.
제1항에 있어서, 아시피목스는 0.05~2.0 중량 %의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 외용제제.
제1항에 있어서, 아시피목스는 pH 4~7 의 조건에서 제조되는 외용제제.
제1항에 있어서, 상기 피부질환 치료제는 여드름치료제, 미백제, 모공수축제 또는 잔주름 경감제인 것을 특징으로 하는 피부질환 치료제용 외용제제.