KR970007898B1 - 침투향상 조성물 - Google Patents

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Abstract

요약없음

Description

침투향상 조성물
본 발명은 약제학적으로 활성인 물질이 피부를 침투잘하게 하는 침투향상 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 약제학적으로 활성인 물질의 경피전달을 용이하게 하는 매개체가 조합된 활성물질의 유리염기-산 첨가염 조합에 관한 것이다.
약제학적으로 활성인 물질이 피부를 침투할때의 피부의 저항에 관해서는 잘 알려져 있다. 점액조직에 비해 각질층을 치밀하고 고도로 케라틴화되어 있다. 각질층은 비교적 얇다하더라도 치밀하고 극히 불투과성이다. 피부는 병원균과 독성물질의 침입과 생리액의 유출에 대한 장벽으로 작용한다는 점에서 피부의 불투과성은 생물체에 대해서는 극히 필요하다.
약제학적인 물질이 피부를 투과하지 못하는 것은 각질층이 10-15개의 세포, 즉 약 10마이크론의 두께나 될 정도로 극히 얇다는데 기인한다. 이 층은 기저층으로부터 피부표면쪽을 향해 이동하는 세포로 형성되어 있다. 세포는 기저층으로부터 표면쪽으로 서서히 이동하여 벗겨져 버린다. 표면쪽으로 점차 이동해감에 따라 점차 탈수되고 케라틴화한다.
약제학적인 활성물질을 경피에 적용함에 있어서 장점이 있기 때문에 여러가지 침투향상제를 추구해오고 있다. 침투향상제는 피부를 통해 소요의 약제학적 침투제가 많이 유입되게 하는데 장벽으로 작용하는 피부를 변화시키는 한가지 이상의 화합물로 되어 있다고 생각하고 있는 것이 일반적이다.
미국특허 제4,537,776호(1985. 8. 27)에서는 침투향상을 위한 어떤 이성분계의 이용을 취급하는 정보와 선행기술에 관해 우수하게 요약하고 있다. 여기에 나온 내용이 완벽하기 때문에 여기서 사용된 용어와 정보를 본 명세서에서 인용하고 있다.
마찬가지로 유럽특허출원 제43,738호(1982. 1. 13)에 의하면 친유성의 약리학적으로 활성인 화합물의 방출을 위한 세포외피 혼란 화합물과 더불어 선택된 디올을 용매로 사용하고 있다. 세포외피 혼란 화합물과 디올에 대하여 구체적으로 기재되어 있기 때문에 유럽특허출원 제43,738호의 내용을 본 명세서에 인용하고 있다.
메토클로프라미드의 침투를 향상시키는 이성분계에 관하여 영국특허출원 GB 2,153,223A(1985. 8. 21공고)에 나와 있는데 이것은 C8-32 지방족 모노카르복실산(C18-C32인 경우에는 불포화 및/또는 측쇄가 있는것)의 1가 알코올 에스테르 또는 C6-C24 지방족 모노알코올(C14-C24인 경우 불포화 및/또는 측쇄가 있는것)과 N-고리형 화합물(예 : 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈등)로 되어 있다.
동시출원 제12875/87(1987. 11. 14 출원)은 위에서 인용된 종래의 한가지 이상의 세포외피 혼란 화합물의 침투향상 조합물과 혼합한 것이나 여기에다 용해시킨 약제학적으로 활성인 화합물과 C2 또는 C3 알코올로 되어 있는 이성분 조합물에 관한 것이다. 이 이성분 혼합물을 사용함으로써 확인된 것은 친수성이고 친유성인 침투제의 상당한 정도의 침투를 시킬 수 있었고 피부 자극이 감소되었다는 점이다.
이성분계와 반드시 관계된 것은 아니나 기타 향상매체로는 미국특허 제3,551,554호, 미국특허 제3,711,602호, 미국특허 제3,711,606호에 있는 것과 같이 DMSO 수용액이나 DMSO과 미국특허 제4,557,943호에 나온 아존류(n-치환-알킬-아자시클로알킬-2-온)가 포함된다.
위에 나온 선행기술로부터 명백히 알 수 있는 것은 활성물질의 피부 침투향상은 두가지 주요범주의 성분 즉 세포외피 혼란 화합물과 매체인 용매를 선택함으로써 달성되었다는 점이다. 활성물질을 친유성 또는 친수성으로 분류하고 있으나 활성물질 그 자체를 조작해서 피부장벽에 대한 향상된 침투를 달성하도록 하는 수단에 대해서는 주목을 하지 않고 있다. 대부분의 선행기술은 이온화되지 않은 유리염기형태나 유리산 형태로 존재하는 활성성분의 침투를 향상시키는 수단에 관한 것이다. 최근의 예에 의하면 몇가지 이성분 향상계에 의하여 그 염형태의 활성성분이 유리염기형태의 경우보다 덜한 속도 또는 이와 같은 속도로 각질층을 침투하도록 하고 있다.
본 발명은 침투향상제일 수도 있는 담체매체와 혼합되거나 여기에 용해된 유리염기 및 산부가염 형태의 약제학적으로 활성인 물질속에 존재할 수 있는 약제학적으로 활성인 물질의 침투를 향상시키는 방법과 그 조성물에 관한 것이다.
활성성분의 유리염기-산부가염 혼합물을 사용함으로써 확인된 사실은 동일한 농도에서 유리염기나 산부가염 단독으로 사용할 경우에 비하여 활성성분의 침투향상이 크게 개선되고 있다는 것이다. 대부분의 경우에 있어서 침투속도는 유리염기나 산부가염을 별도로 사용했을 경우의 합계보다 훨씬 크다.
본 발명은 약제학적으로 활성인 물질의 특수한 범주에 한정되는 것이 아니고 유리염기와 산부가염 형태로 존재할 수 있는 모든 치료활성 화합물과 이들을 담체에 가하여 혼합물로써 이들을 사용하는 것도 포함하고 있다.
더우기 본 발명은 어떤 특수한 담체에만 한정된 것은 아니다. 바람직한 것은 침투향상 매체를 활용하는 것이다. 수많은 선행특허와 별도로 사용된 DMSO 같은 용매의 사용도 본 발명의 범위에 속한다.
또한 본 발명은 담체와 조합된 유효량의 유리염기와 산부가염 혼합물을 인간환자나 동물에게 국소적으로 사용하는 수단에 의한 처리방법에 관한 것이다.
다음에 나오는 정의는 미국특허 제4,537,776호에 나온 것과 일치한다.
"경피투여" 또는 "경피사용"이란 구강이나 질강의 막이나 피부를 비롯하여 경피조직 특히 외피나 막에 직접 바르거나 확포시키는 것을 뜻한다.
"안전하고 유효하다"라는 것은 소요의 전산효과와 성능이나 국소적인 활성을 합리적인 효과와 위험의 비로 나타나게 할 수 있는 충분한 양의 혼합된 유리염기-산부가염 침투조성물에 관한 것이다. 건전한 의학적인 소견의 범위내에서 침투제 또는 활성성분의 사용량은 처리될 특수한 조건, 그 조건의 가혹도, 처리 지속시간, 특수한 침투제 혼합물, 그 농도, 환자의 상태, 동시 치료투여 및 의사나 기타 개업의의 전문지식에 속하는 기타 여러인자들에 따라 달라진다.
"독성학적으로 또는 약제학적으로 허용되는" 이란 것은 불필요한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적인 효과/위험비에 부합된 현상이 없이 인간과 동물의 조직과 접촉에서 사용하기에 적합한 약제학적 활성성분(또는 침투제), 기타 적합성이 있는 약물 또는 비활성의 첨가성분에 대한 것이다.
"포함되는"이란 것은 유리염기와 산부가염 형태의 약제학적으로 활성인 침투제의 바람직한 혼합물을 사용함에 있어서 여러가지 기타 적합성이 있는 약물과 의약 및 비활성 첨가성분, 교합제 및 향장성 매체를 본 발명의 조성물과 방법에서 공동으로 사용한다는 것을 뜻한다.
"고통부위"란 병리학, 불해, 감염염증 또는 병변이 있는 국부적인 부위와 그 인접 주위부분을 뜻한다.
"적용부위"란 귀뒤, 팔 등 가슴, 배, 다리, 발등에다 기계적이며 지속적인 방출장치, 패취 또는 붕대등을 이용하거나 이용하지 않는 국소적용에 적합한 부위를 뜻한다.
"침투향상"이란 비교 가능한 조건하에서 동일량의 활성침투제를 유리염기 또는 산부가염으로 사용하는 것에 비교할 경우 별도로 사용하거나 침투향상 담체나 매체와 더불어 사용되는 활성침투제의 유리염기-산부가염 혼합물이 활성 침투제를 현저하게 경피전달하는 것을 뜻한다.
"침투향상제", "침투향상매체"등은 장벽으로서의 피부나 막을 변화시키거나 소요의 침투제의 장벽을 통한 유입을 증가시키는 한가지 이상의 화합물을 뜻한다.
여기서 사용되는 모든 백분율과 비율은 별달리 규정하지 않는 한 전체 조성물의 중량에 대한 것이다.
"침투제", "활성의", "약제학적으로 활성의", "약리학적으로 활성의", "약제학적인 물질", "약리학적인 물질", "화학적인 물질", "치료제", "활성인 약물" 또는 이와 유사한 성격의 용어들을 본 명세서에서 사용하고 있다.
"유리염기"란 하전을 띄거나 띄지 않은 것으로 양성자화하는 관능성을 가진 침투제를 뜻한다.
"산부가염"이란 약제학적으로 허용되는 산과 반응은 침투성 유리염기를 뜻한다.
본 발명의 조성물에서는 최소한 담체중에 함유되었거나 담체와 혼합된 유리염기와 산부가염 형태의 침투제 혼합물을 필요로 한다. 침투성 염기-산부가염 혼합물은 담체와 혼합할 경우 전신효과를 나타낼 수 있거나 국소적인 활성을 나타낼 수 있어야 한다. 바람직한 것은 담체가 침투향상 특성을 가지는 것이다.
이 조성물중에는 향장적인 매력이나 만족감을 향상시키는 기타 임의의 성분 즉 증량제, 안료, 향로, 향기등을 함유해도 된다. 사용되는 담체에는 피부 자극 특성이 없어야 한다. 그러나 담체와 혼합된 침투성의 유리 염기-산부가염 혼합물이 다소 자극을 줄 수 있다. 따라서 필요에 따라서는 피부자극을 감소시키는 기타 성분을 조성물에 첨가한다. 각질층이나 점액막을 통한 침투제의 침투속도가 향상되는 유리염기와 산부가염의 조합이기 때문에 특수한 담체와 특히 사용된 침투향상 매체를 종래의 매체중에서 선택한다. 어느것을 쉽게 구할 수 있는냐가 중요한 것이 아니기 때문에 세포외피 혼란 화합물과 용매 같은 것에 대하여 기재하는 것이다.
세포외피 혼란 화합물은 국소적인 약제제로 유용한 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 각종 세포외피의 지질구조를 혼란시켜 피부침투가 용이하도록 한다. 이들 화합물의 전반적인 목록에 대해서는 유럽특허출원 제43,738호(1982. 6. 13공고)에 나와 있다. 구조식에 몇가지를 부가해서 어떤 글리세롤 에스테르를 포함시켰다. 세포외피 혼란 화합물의 일반 구조식은 다음과 같다 :
R-X
위의 식에서 R은 탄소원자수가 약 7-16인 직쇄상 알킬, 탄소원자수가 약 7-22인 비말단 알케닐 또는 탄소원자수가 약 13-22인 측쇄가 있는 알킬이고, X는 -OH, -COOCH3, -COOC2H5, -OCOCH3, -SOCH3, -P(CH3)2O, -COOC2H4OC2H4OH, -COOCH(CHOH)4CH2OH, -COOCH2CHOHCH3, -COOCH2CH(OR")CH2OR", -(OCH2CH2)mOH, -COOR' 또는 -CONR'2(위의 식에서 R'는 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7또는 -C2H4OH이고, R"은 -H이거나 탄소원자수가 약 7-22인 비말단 알케닐이며, m은 2-6인데 단 R"가 알케닐이고 X가 -OH또는 -COOH이면 최소한 이중결합하는 시스(cis)배위에 있음)이다.
적당한 용매로는 물, 디올(예 :프로필렌, 글리콜, 글리세롤), 1가 알코올(예 : 메탄올, 프로판올) 및 고급알코올, DMSO, 디메틸포름아미드, 2-피롤리돈, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1-도데실아자시클로헵탄-2-은 및 기타 n-치환 알킬-아자시클로알킬-2-은(아존류)등이 있다.
본 발명의 조성물에서는 대표적으로 전체 조성물 중량에 대하여 담체를 약 0-99.999% 바람직하게는 약 50-99.99% 그리고 가장 바람직하게는 약 75-99.99% 함유한다. 정확한 백분율은 이 분야에 통상의 지식을 가진자라면 쉽사리 결정할 수 있다.
필요로 하는 것은 담체를 사용할 경우 기타 첨가제와 혼합하던 않던간에 담체에 유효량의 활성의 침투성 유리염기-염 혼합물을 가하는 것이다.
본 발명에는 유리염기와 산부가염 형태로 존재할 수 있는 광범위한 약제학적으로 활성인 침투제를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물을 사용하여 활성의 침투제를 미국특허 제4,537,776호에 있는 바와 같은 "표적"부위, 즉(1) 피부표면; (2) 각직자체; (3) 각질 바로 아래에 있는 살아있는 경피 및 상부진피; (4) 진피 아래와 그 속에 있는 여러가지 샘(gland)과 구조물(예 : 피하지방, 표피맥관 계통), 및/또는 (5) 일반계통(예 : 전신작용)에다 전달한다.
이점에 있어서 본 발명은 특수한 종류의 활성 침투제에 국한된 것은 아니다. 여기에 내포된 파라미터에 입각해서 침투제를 이들 형태로 사용할 수 있는지를 결정할 수 있는 능력범위내에 속한다. 몇가지 정상적인 실험을 통해 정확한 침투제 농도, 유리염기 대 산부가염이 비등과 같은 적정조건을 결정짓는다. 또한 침투향상 매체를 포함해서 한가지 특수한 부류의 담체에 있어서 몇가지 침투제가 가장 양호하게 작용한다. 침투제의 유리염기-산부가염 혼합물의 비와 모든 가능한 조합물은 이 분야에 통상의 지식을 가진자이면 경험적으로 결정할 수 있기 때문에 이들에 대한 스크리닝을 시도한 바 없다.
그러나, 활성의 유리염기-산부가염의 침투성 혼합물내에 대한 대표적인 샘플링의 제제에 입각해서 여러한 혼합물 형태의 침투제 사용은 광범위한 약제학적으로 활성인 침투제의 침투를 향상시키는 기능을 한다는 것은 명백하다. 이러한 것들에 속하는 것은 많은 것들이 미국특허 제4,537,776호에도 나와 있지만 항미생물체, 항세균체, 항생물질, 항미코박테이라제, 항말라리아제, 구충제, 항진균제, 항바이러스제, 항종양제, 면역감응영향제, 혈액칼슘조절제, 펩티드 및 단백질호르몬, 글루코스조절제, 항혈전제 및 지혈제, 항과지방혈증제, 심장약, 항갑상샘 약물, 아드레날린효능성 약물, 혈압강하제, 콜린효능성 약물, 항콜린효능성 약물, 진경약, 항궤양제, 괄약근 및 평활근 이완제, 히스타민 H2-수용체 아고니스트 및 길항물질, 알레르기응답의 일반적인 억제제, 항히스타민제, 국부마취제, 진통약, 진해약, 진정-최면제, 항경련약, 항전신병약, 항불안제, 항억제제, 식용억제제, 뼈활성제, 항관절염제, 진단약, 빛차단제등이 있다. 이들을 사용하여 전신효과, 국부적인 활성을 기할 수 있다. 약제학적으로 활성인 침투제의 예에 관해서는 공지로 되어 있는데 미국특허 제4,537,776호에 그 목록이 나와 있다. 예를들자면 시판되고 있는 제제형태의 활성화합물, 이들의 권장된 용량, 부작용, 역반응등에 관해서는 문헌(Physicians' Desk Reference, published by Medical Economics Company 발행, a division of Litton Industries, Inc.)에 나와 있다.
약제학적으로 활성인 침투제를 안전하고도 유효한 량으로 본 발명의 조성물과 방법에 사용한다. 그 사용량은 활성 정도, 제제화 방법, 침투향상 매체중에서의 용해도, 사용회수, 국소사용 또는 전신사용의 여부, 두가지 이상의 활성침투제 병합 사용여부, 환자의 상태등 여러가지 변수에 따라 달라진다. 여하튼 사용량은 소요의 결과를 얻을 수 있을 정도의 최소량이면 되겠고 투여시간도 이러한 결과를 얻을 수 있는 될 수 있는한 짧은 시간이다.
일반적으로 사용방법에 대해서는 미국특허 제4,537,776호에 있는 바 그대로인데 이것은 본 발명에서도 적합하다. 활성침투제의 사용량은 안전하고도 유효한 정도에 한정된다. 유효한 량을 초과하면 사용량은 조성물 전체 중량에 대해 약 0.001%-약 50% 범위로 되는데 약 0.01-25%가 바람직하며 특히 약 0.05-10%가 바람직하다.
그러나 어떤 활성침투제에 있어서는 필요로 하는 결과를 얻기 위해서 위에 나온 양보다 많게 또는 작게 사용할 때가 있다. 따라서 본 발명은 안전하고도 유효한 것에 관한한 활성성분의 특정된 량에 관한 것은 아니다. 활성침투제의 개요에 대해서는 미국특허 제4,537,776호와 공고된 유럽특허출원 제43,738호에 나와 있고 본 발명에서도 인용하고 있다. 그러나 설명의 목적상 이들 활성성분을 간략하게 소개한다.
제한된 것은 아니나 사용가능한 대표적인 혈압강하제로는 미녹시딜, 프로프라놀톨, 클로니딘, 프라조신, 히드랄라진, 니페디핀, 딜트리아젬 및 니카르디핀이 있다. 이뇨성 침투제의 예는 아밀로라이드이다. 사용가능한 광범위한 아편양제제 진통제와 길항물질에 속하는 것으로는 모르핀, 코데인, 메타돈, 레보르파놀, 메페리딘 및 날톡속이 있다.
콜린 효능성제의 예로는 필로카르핀, 아레콜린 및 뮤스카린이 있다.
항콜린에스테라제에는 피소스티그민과 네오스티그민이 포함된다.
항무스카린제에는 아트로핀과 스코폴라민이 포함된다.
사용가능한 교감신경 흥분약은 에피네프린, 도파민 및 에페트린이다.
아드레날린 효능차단제로는 페녹시벤자민, 펜톨라민, 톨라졸린, 프로프라놀콜, 핀돌롤 및 티롬롤이 있다. 신경절 자극제로는 니코틴과 로벨린이 있고 신경절 차단제는 메카밀라민이다.
대표적인 신경근 차단약은 튜보큐라린과 숙시닐콜린이고 국부마취제는 리도카인과 프로카인이다.
정신 및 정서상태 치료용 침투제로는 최면약, 진정제(예 : 플루라제팜, 클로르디아제폭시드)가 있고 항정신병약으로 클로르프로마진, 플루페나진 및 트리플루오페라진이 있으며 항억제제로는 아미트립틸린, 이미프라민, 트리마프라민가 데스미프라민이 있다.
파킨슨시병 치료약으로는 아만타딘, 브로모크립틴과 벤즈트로핀, 메틸도파 및 도파민이 있다.
진토성(鎭吐性) 침투제로는 메토클로프라미드, 클로로프로마진 및 프로클로르페라진이 있다.
중추신경 자극제로는 메틸페니데이트, 독사프람 및 테오필린이 있다.
항히스타민제로는 디펜히드라민, 클로르페니라민, 히드록시진, 시메티딘, 라니티딘이 있다.
항부정맥약으로는 프로파인아미드, 리도카인 및 베라파밀이 있다.
구충제로는 아레콜린이 있고 진해약으로는 데스트로메토르판과 코데인이 있다.
위에 나온 활성의 침투제들은 유리염기형태의 것들이다. 그러나 이것들 모두를 사용해서 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 술팜산, 시트르산, 락트산, 말레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 신남산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 글로콘산, 아스코르브산 및 관련된 여러가지 산등과 같은 무기산과 유기산의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조한다.
위에 나온 것들은 완전한 목록은 아니고 본 발명의 범위내에 있기도 하지만 명시되지 않은 기타 약제학적으로 활성인 유리염기 침투제가 있다. 또한 산부가염 제조에 사용되는 기타 여러가지 약제학적으로 허용되는 산들이 있다.
놀라운 것은 이들 침투제를 유리염기 및 산부가염 형태로 혼합물로 혼합하면 피부나 막장벽을 통한 유입 또는 침투속도가 상당히 향상된다는 점이다.
대부분의 경우에 있어서 이 개선점 상승적인데, 즉 부가적인 것보다 더 크다. 유리염기 대 염의 비는 침투제에 따라 달라진다. 화학량론적인 1 : 1의 몰비가 적당하지만 이 비를 개선 정도에 따라 넓은 범위내에서 변한다. 유리염기 대 산부가염이 1 : 20-20 :1인 중량이 상하한선의 대표적인 것이라 생각할 수 있다. 그러나 1 : 10-10 : 1의 비도 보다 적절한데 1 : 5-5 :1의 비가 바람직하다.
가장 근본적인 실시태양에 있어서 담체가 있던지 없던지간에 유리염기와 산부가염 침투제의 혼합물을 만들어 피부나 점액막에 사용한다.
그러나 실제 사용하기 위한 제제를 만들자면 부형제, 염료, 향료, 향기, 유백제, 증점제, 보존제, 항상화제, 겔화제, 계면활성제 및 안정제 같은 기타 성분들을 추가할 필요가 있다. 예컨데 크림을 제조할 경우 상당량의 물 즉 겔의 경우 50%까지 첨가할 필요가 있다. 이러한 물질들을 첨가할 경우 조성물의 침투향상을 저해하는 것이어서는 안된다.
대부분의 경우에 있어서 담체사용과 침투향상제 사용이 유익하다. 이들의 사용량은 담체와 침투제의 사용량에 따라 달라진다. 기타 첨가성분도 고려해야 한다. 중요한 것은 유리염 및 산부가염형태의 침투제를 충분히 사용하여 필요로 하는 결과를 얻어야 하고 담체, 기타 보조제의 적절량을 사용해서 이러한 결과가 나오도록 해야 하는 점이다.
의료분야에 사용함에 있어서 특수한 치료 섭생에 영향을 주는 인자가 많다. 이점에 있어서 의사와 환자에 대해 최종적인 진단과 치료가 있어야 한다. 앞서 나온 바와 같이 의료분야에 사용함에 있어서의 목표는 활성의 침투제의 용량을 될 수 있는 한 작게해서 소요의 결과를 얻으며 침투제의 투여는 될 수 있는한 짧게 하는 것이다. 그렇게 하는 것이 본 발명의 장점중 한가지이다.
동일한 침투제의 산부가염과 유리염기를 병용하여 나타나는 향상된 침투성에 따라 소량을 사용하여 동일한 침투속도를 얻는다. 분명히 절대적인 것은 활성 첨가성분의 사용량은 치료부에 사용할 경우 안전하고 효과적인 양이여야 한다는 점이다.
유리염기와 산부가염형을 병용함으로써 안전성이 큰 효능을 얻게 된다. 국부적인 치료가 필요할 때는 조성물을 그 부위에 사용한다. 전신치료를 필요로 할때는 조성물을 패취(patch), 붕대, 웨브(web)등과 같은 그 부위에 사용한다. 지속적인 방출장치를 국부적 및 전신치료의 경우 조성물을 고통부위와 적용부위에 사용한다. 활성침투제 선택과 조합은 이 분야의 의사들에게는 중요하다. 용량, 사용회수, 사용처 및 기타 치료인자는 침투제의 조합, 치료조건등에 따라 경험있는 의사가 결정해야 한다. 첨가성분의 안전하고도 유효한 양은 사용되는 활성성분, 치료부위, 유리염기와 산부가염형태의 병용에서 나타나게 되는 향상정도, 사용되는 침투향상제의 효능 및 기타 파라미터에 따라 달라진다.
의사라면 환자의 필요에 따라 각각의 특수한 제제의 적용 파라메터를 결정할 수 있다.
다음에 나오는 실시예에서는 활성의 침투제를 유리염기와 산부가염형태의 혼합물로 사용해서 나타나는 침투성 향상을 파악해본 것이다. 이들 시험을 함에 있어서 별도의 의해 분리된 복부 표피로 된 사람의 피부를 아래쪽의 캡이 있는 확산셀(cell)과 위쪽의 개방셀 사이의 수평위치에 있는 표준 프란쯔(Franz) 확산장치중에 넣었다. 정상적인 염류용액을 피부의 피하쪽과 접해있는 하부확산셀에다 가하였다. 시험에 사용코자 제제화된 약물의 유리염기-산부가염 혼합물을 함유한 용액으로 된 시험조성물을 피부의 표피쪽과 접해있는 확산셀에다 가하였다.
셀은 약 32℃의 일정온도에서 유지하였다. 미리 설정된 간격을 두고 피부의 피하쪽에 있는 셀에서 나온 확산물을 취하여 표준분석법으로 확산물에 있는 약물의 양을 측정했다. 별도의 피부시료를 사용하여 각 시험을 하였는데 그 결과를 유입량〔mcg/㎠/day〕으로 나타내었다.
실시예 1
본 실시예는 메틸라우레이트 75%와 이소프로판올 25%으로 된 매체중에 여러가지 활성 침투제, 프로프라놀룰, 클로르페니라민 및 메토클로프라미드를 가한 것을 이용하여 유입량의 향상정도를 알아보는 것이다. 유리염기와 산부가염의 조합물과 유리염기 및 산부가염을 함유하는 용액을 만들었다. 같은 양의 유리염기와 염을 별도의 매체용액에 가한 다음 각 유리염기와 산부가염 용액의 일부를 취해 이들을 혼합함으로써 염기와 산부가염 용액을 제조하였다. 같은 체적의 유리염기와 산부가염 용액을 혼합하여 용액을 만들었기 때문에 활성성분의 예측된 피부유입량은 별도로 시험된 유리염기와 산부가염에 대해 얻는 평균 유입량이어야 한다.
사용된 농도와 얻은 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00001
(1)=염산염(2)=말레에이트염
Figure kpo00002
이들 결과를 보면 명백히 알 수 있는 것은 유리염기와 산부가염형태의 이들 침투제를 혼합하면 유리염기 또는 산부가염 형태를 따로따로 사용할 경우 나타나는 속도보다 훨씬 크게 유입량이 증가한다는 점이다.
실시예 2
담체로는 글리세롤 75%와 이소프로판올 25%를 사용한 것외에는 프로프라놀롤과 그 산부가염인 염산염을 침투성 조합물로 사용하여 실시예 1의 방법을 따랐다. 그 결과는 표 2에 있는 바와 같다.
[표2]
Figure kpo00003
이 결과로부터 분명히 알 수 있는 것은 각 성분을 따로따로 사용했을 때에 비해 유리염기-산부가염을 혼합하여 사용했을 때 우수한 유입량을 보인다는 점이다.
실시예 3
산성 침투제와 그 염을 조합된 형태에서는 향상된 침투성을 보이지 않는다는 것을 보이기 위해 글리세롤 디올레이트 70%와 이소프로판올 30%로 매체를 실시예 1에서처럼 두 부분으로 나누었다. 한쪽부분에는 살리실산을 충분히 가하여 농도가 100mg/ml되게 하였다. 100mg/ml을 함유하는 살리실산 나트륨의 포화용액을 만들었다. 위의 각 용액을 일부씩을 취해 실시예 1에서처럼 혼합했다. 산 염 및 혼합용액의 피부유입 속도는 표 3에 나와 있다.
[표 3]
Figure kpo00004
이들 결과로부터 명백히 알 수 있는 것은 산성침투체와 그 염을 혼합하면 실시예 1과 실시예 2에서와 같은 동일한 유입량 증가가 나타나지 않는다는 점이다.
실시예 4
다음에 나오는 제제형들은 본 발명의 범위에 속하는 것들로서 적당한 담체와 더불어 유리염기와 그 산부가염의 혼합예이다. 각 조성물은 소요량의 유리염기와 산부가염을 담체에다 첨가해서 만든다.
[표 4]
Figure kpo00005
Figure kpo00006
OA=올레산, EtOH=에탄올, iPrOH=이소프로판올, GMO=글리세롤 모노올레에이트, GDO=글리세롤 디올레에이트, ML=메틸라우레이트, PG=프로필렌글리콜, PrOH=프로판올, DMSO=디메틸술폭시드.
위에 나온 실시예로부터 본 발명의 수많은 실시태양에 있음을 알 수 있겠으나 본 발명의 범위는 유리염기 침투제아 그 산부가염의 혼합물의 실시가능성에 의해서만 한정된다. 본 발명에 의한 이들 혼합물이 가지는 예기치 못한 향상된 피부 침투성과 본 발명에 의한 혼합물에 한정되는 것이다.

Claims (10)

  1. (a) 유리 염기 및 산부가염 형태로 존재하는 안전하고도 유효한 양의 침투제와; (b) 약제학적으로 허용되는 담체로 된 유리염기와 산부가염형태로 존재하는 활성의 침투제를 함유한 국소처리용의 침투향상 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 침투제의 염기와 산부가염형태의 중량비가 약 1 : 20-20 : 1인 국소처리용 침투향상 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 유리염기-산부가염 침투제 혼합물이 조성물 중량의 약 0.001-50%를 차지하는 국소처리용 침투향상 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 술팜산, 시트르산, 락트산, 말레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 신남산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 글루콘산, 아스코르브산 및 관련된 약제학적으로 허용되는 산중에서 선택된 산과 유리염기를 반응시켜 산부가염을 제조하여서 되는 국소처리용 침투향상 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 침투제의 유리염기와 산부가염형태의 비가 약 1 : 10-10 : 1인 국소처리용 침투향상 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체중에 침투향상 매체를 함유하여서 되는 국소처리용 향상 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 침투향상 매체의 량이 약 55-99.99wt.%인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 항미생물제, 항세균제, 항생물질, 항미코박테리아제, 항말라리아제, 구충제, 항진균제, 항바이러스제, 항종양제, 면역감응영향제, 혈액칼슘조절제, 펩티드 및 단백질호르몬, 글루코스조절제, 항혈전제 및 지혈제, 항과지방혈증제, 심장약, 항갑상샘 약물, 아드레날린효능성 약물, 혈압강하제, 콜린효능성 약물, 항콜린효능성 약물, 진경약, 항궤양제, 괄약근 및 평활근 이완제, 히스타민 H2-수용체 마고니스트 및 길항물질, 알레르기응답의 일반적인 억제제, 항히스타민제, 국부마취제, 진통약, 진해약, 진정-최면제, 항경련약, 항전신병약, 항불안제, 항억제제, 식용억제제, 뼈활성제, 항관절염제, 진단약, 빛차단제 및 이들의 혼화성 혼합물중에서 활성의 약제학적 침투제를 선택하여서 되는 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 침투제가 유리염기형태의 화합물과 이것의 산부가염으로 구성되고 이 화합물은 프로프라놀룰, 콜로페니라민, 메토클로프라미드, 니코틴, 모르핀, 미녹시딜, 메카밀아민, 덱스트로메토판 또한 이들의 혼합물 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물의 산부가염은 프로프라놀룰 히드로클로라이드, 니코틴 타르타레이트, 모르핀술레이트, 미녹시딜 히드로클로라이드, 메카밀아민 히드로클로라이드, 덱스트로메토판 히드로브로마이드와 그 혼합물 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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