KR20170032778A

KR20170032778A - 건선 치료제 전달을 위한 용해성 미세바늘 패치

Info

Publication number: KR20170032778A
Application number: KR1020150130619A
Authority: KR
Inventors: 이선화; 심우선; 황영민; 강내규
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-09-15
Filing date: 2015-09-15
Publication date: 2017-03-23
Also published as: KR102399484B1

Abstract

본 발명은 안트랄린을 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달함으로서, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 안트랄린의 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, 안트랄린을 포함하는 미세바늘인 것을 기술적 특징으로 한다.

Description

건선 치료제 전달을 위한 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for delivery of antipsoriatic drug}

본 발명은 미세바늘 및 미세바늘의 제조 방법에 관한 것이다.

일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.

이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.

건선(psoriasis)은 은백색의 비늘로 덮여있고, 경계가 뚜렷하며 크기가 다양한 붉은색의 구진이나 판을 이루는 발진이 전신의 피부에 반복적으로 발생하는 만성 염증성 피부병으로, 조직학적으로 표피의 증식과 진피의 염증을 특징으로 하며, 인구의 1~2%의 빈도로 나타난다. 발병 위치는 팔꿈치, 무릎, 엉덩이, 두피, 손발바닥의 피부와 손톱, 발톱 등 다양한 부위에서 발병한다.

건선의 치료에는 여러 가지 방법들이 쓰이고 있다. 즉, 약을 바르는 국소치료, 광선을 쪼이는 광치료, 약을 먹는 전신 치료 등이 있으며, 환자의 나이, 치료 접근 가능성 및 정신적 상태 등을 고려하여 치료를 진행하게 된다.

현재, 건선 치료제로 사용되고 있는 안트랄린(anthralin)은 건선 국소 치료용 화합물로서 사용되고 있다. 그러나 일반적인 피부 표면에 도포하는 방식으로 사용하는 경우 피부를 자극할 수 있고 착색을 일으키는 단점이 있어 도포시간을 환자의 치료 반응에 따라 다르지만 통상 30분 이내로 단시간 적용하는 것을 권장한다. 특히 옷과 침구류에 착색을 일으킬 수 있으므로 안트랄린을 도포한 후에 의류 및 침구류 접촉을 피해야 하는 등 일상생활에 불편함을 주고 있다.

또한, 안트랄린의 용해도가 낮아 일반 화장품 및 연고 제형 내에 포함시키는 것에 제약이 있으며, 피부 투과가 용이하지 않지만 이러한 문제점을 해결할 수 있는 기술이 현재 존재하지 않는다.

대한민국 공개특허 제10-2008-0047312호

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 난용성 성분, 특히 안트랄린을 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, 안트랄린을 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 안트랄린을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.

또한, 본 발명은 안트랄린을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 안트랄린(anthralin)을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 안트랄린이 피부 내로 방출되게 된다.

본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 안트랄린을 함침시켜 안트랄린이 효과적으로 피부 내로 전달될 수 있다는 사실뿐만 아니라 안트랄린의 피부 자극 및 착색 문제를 원천적으로 해결할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 보다 구체적으로, 용해성 미세바늘 내에 안트랄린을 함침시켜 안트랄린의 낮은 피부 투과도, 피부 자극 및 착색 문제를 극복하며 안트랄린의 효과가 보다 효과적임을 확인하였다.

보다 상세하게는, 종래 일반적으로 안트랄린이 포함된 피부에 도포하는 크림 제형의 경우, 안트랄린이 피부 자극 및 착색 문제가 있어 안트랄린의 저농도 사용, 도포 시간을 단축하기 위한 고농도 단기 접촉 요법 등이 대책으로 제안되어 사용되었다. 그러나 상기 대안책의 경우, 안트랄린을 저농도로 사용하는 경우 건선에 효과를 발휘할 수 없을 수 있고, 고농도(10~20%) 단기 접촉의 경우 지속적인 효과를 기대할 수 없으며, 또한 어떠한 대책도 착색 문제를 해결하기 위한 방안을 제시하지 못하였다. 그러나 본 발명의 미세바늘에 안트랄린을 함침하는 경우 종래 상기 문제점을 원천적으로 해결할 수 있다. 특히, 피부 내부로 직접 침투하여 착색 문제를 다른 화합물의 첨가 등을 통하지 않고 근본적으로 해결할 수 있다.

또한, 피부 투과가 용이하지 않은 문제점이 있으나, 미세바늘에 함침하여 근본적으로 안트랄린을 피부 내부로 투과할 수 있도록 하였다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "피부 자극 완화"란, 피부 자극 물질에 의하여 발생하여 피부에 나타나는 가려움, 따끔거림, 화끈거림 등의 자극감과 홍반 및 부종 등의 염증성 자극 반응을 예방, 완화, 및 치료하는 것을 의미한다.

본 발명에서 상기 안트랄린(anthralin)은 하기 화학식 1로 표시되는 분자식 C₁₄H₁₀O₃, 분자량은 266의 화합물이며, 디트라놀(dithranol)이라고도 한다. 하기 화학식 1의 구조식으로 표시되는 화합물이라면 안트랄린을 함유한 시료에서 분리된 안트랄린, 인공적으로 합성된 안트랄린, 상업적으로 유통되고 있는 안트랄린을 모두 포함할 수 있다.

[화학식 1]

본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 안트랄린의 여러 가지 문제점을 동시에 해결하기 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 미세바늘에 안트랄린을 함침함으로써 안트랄린의 피부 투과도, 피부 자극 및 착색 문제를 원천적으로 해결하고, 효과적으로 피부 내로 전달할 수 있는 놀라운 발명을 하였다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 안트랄린이 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 안트랄린을 함유, 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 안트랄린을 함유할 수 있다. 상기 i) 및 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 난용성 물질인 안트랄린이 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 안트랄린의 피부 투과도, 피부 자극 및 착색 문제를 원천적으로 해결할 수 있다.

따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 안트랄린이 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 안트랄린이 피부 내부에 효과적으로 침투하며, 상기 미세바늘은 용해성 고분자를 포함하고 있어 피부 내에서 안트랄린을 소량씩 방출하여 장시간 효과를 지속할 수 있다. 특히, 피부 내에서 안트랄린이 지속적으로 방출되기 위하여 상기 미세바늘은 서방성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 서방성 고분자는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리우레탄 및 이들의 공중합체 등의 생분해성 고분자일 수 있다. 특히 이들의 공중합 시 공중합 물질의 분율 또는 분자량의 조절에 따라 고분자의 분해 속도를 변화시켜 방출 거동을 조절할 수 있다.

따라서, 종래 크림 형태를 피부에 도포하는 방식으로 안트랄린을 사용하는 경우에는 피부 자극 및 착색 문제를 근본적으로 해결할 수 없어 단시간 도포 후 씻어냈으나, 본 발명에 따른 미세바늘을 이용하여 피부 내에서 방출 속도를 조절하여 일회의 적용으로 장기간 효과를 지속할 수 있는 장점이 있다.

본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하면 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerine)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.

상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌 글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 안트랄린은 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 5 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 3 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 포함될 수 있다. 0.001 중량% 미만으로 포함될 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 5 중량% 초과로 포함될 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.

본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 피부 투과도, 피부 자극 및 착색 등의 문제를 가지고 있는 안트랄린을 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있고, 피부 자극이 현저히 완화되며 착색 문제가 발생하지 않는다.

또한, 본 발명에 따른 미세바늘은 건선 치료 용도로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘이 부착되어 있는 안트랄린 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.

본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 안트랄린이 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 안트랄린의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.

또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 안트랄린을 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 안트랄린이 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 안트랄린의 변색, 변취 문제를 해결하기 위하여 안트랄린은 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 S1) 안트랄린 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 안트랄린을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법은 안트랄린을 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 안트랄린을 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 안트랄린을 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 안트랄린을 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 안트랄린을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합한 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.

본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명은 안트랄린의 효과적인 피부전달을 통해 안트랄린의 피부 투과도, 피부 자극 및 착색 문제를 원천적으로 해결할 수 있다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 안트랄린 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<용해성 미세바늘의 제조>

용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution 을 몰드 (mold)에 캐스팅(casting) 하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.

미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.

<안트랄린을 함유한 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)>

원료명(함량 wt(%))	실시예 1
oligo-HA	6.0
Na-CMC	6.0
Trehalose	10.0
Glycerin	4.0
디프로필렌글리콜	2.7
PEG-40 하이드로제네이티드케스터오일	1.0
안트랄린(anthralin)	0.3
정제수	To 100

Oligo-HA^TM(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후, 글리세린(Glycerin), PEG-40 하이드로제네이티드 케스터 오일(HCO-40^TM) 및 안트랄린 용액(안트랄린 10 중량%, 디프로필렌글리콜 90 중량%)을 첨가하여 안트랄린이 분산된 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).

<안트랄린 함유 수중유화제형(Oil-in-Water) 크림 제조(비교예 1)>

	원 료 명(함량 wt(%))	비교예 1
1	C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드	1.5
2	글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트	1.2
3	글리세릴스테아레이트	0.9
4	세테아릴알코올	1.5
5	폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트	1.5
6	하이드로제네이티드폴리데센	4.5
7	사이클로헥사실록산	3.5
8	카보머	0.2
9	트로메타민	0.2
10	글리세린	3.0
11	디프로필렌글리콜	5.0
12	1,2-헥산디올	2.0
13	안트랄린	1.0
14	정제수	To 100

미세바늘에 함침된 유효성분과 수중유 크림에 적용한 유효성분을 비교하기 위하여 상기 표 2의 조성으로 안트랄린이 함유된 크림을 제조하였다.

< 실험예 1>

약물 방출 거동

본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 안트랄린 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 실시예 1을 부착 및 비교예 1을 도포하여 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후, 미세바늘 및 크림을 제거하였다.

실시예 1 및 비교예 1에 의해 안트랄린이 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어(도 2), 시간에 따른 안트랄린의 피부 투과량을 비교하였다.

그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 비교예 1은 피부를 통해 투과되는 양이 약 1μg 정도로 그 양이 미미하였으나, 미세바늘에 함침된 안트랄린은 니들에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 약 17μg 이상으로 약 15배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.

Claims

안트랄린(anthralin)을 포함하는 용해성 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제2항에 있어서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제3항에 있어서,
상기 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 물질 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 안트랄린은 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 5 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘은 안트랄린의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘은 건선 치료용인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치.
S1) 안트랄린 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및
S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 안트랄린을 포함하는 미세바늘의 제조 방법.