CN109106606A - 包含比马前列素的局部组合物和利用其刺激毛发生长的方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了用于刺激毛发生长的方法和组合物，其中所述组合物包含由式I表示的环戊烷庚酸,2‑环烷基或芳基烷基化合物和渗透促进剂，其中虚线键表示存在或不存在双键，所述双键可呈顺式或反式构型，并且A、B、Z、X、R₁和R₂如本说明书中所定义。此类组合物用于刺激人或非人动物的毛发生长。

Description

包含比马前列素的局部组合物和利用其刺激毛发生长的方法

本申请是申请日为2014年2月7日，申请号为201480013418.4，发明名称为“包含比马前列素的局部组合物和利用其刺激毛发生长的方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请系列号61/783,962的优先权，并且本申请还是2014年1月24日提交的美国申请系列号14/163,954的部分继续申请，该美国申请系列号14/163,954是2010年11月5日提交的美国申请系列号12/940,711的继续申请，该美国申请系列号12/940,711要求2009年11月9日提交的美国临时申请系列号61/259,368的优先权，这些申请的公开内容在此通过引用并入本文。

发明领域

本文公开的是用于刺激毛发生长和治疗导致毛发脱落的病症的局部组合物和方法，其中该组合物包含由式I表示的环戊烷庚酸,2-环烷基或芳基烷基化合物和渗透促进剂：

其中虚线键表示存在或不存在双键，该双键可呈顺式或反式构型，并且A、B、Z、X、R₁和R₂如说明书中所定义。此类组合物用于刺激人或非人动物的毛发生长。

发明背景

皮肤学家确认了许多不同类型的毛发脱落，最常见的是“秃发”或“脱发”，其中人(大多数是男性)开始在其头上的鬓角处和顶部上脱落头发。然而，毛发脱落可归因于许多其它病症。

毛发脱落经常伴随有毛发生长周期的变化。所有哺乳动物的毛发均经过包括生长期(anagen phase)、退化期(catagen phase)和休止期(telogen phase)在内的生命周期。生长期是毛发活跃生长的时期。在头皮上，这个时期持续3-5年。退化期是处在生长期与休止期之间为时1-2周的短暂过渡期。最后的休止期被认为是所有生长均停止的“静止期”。这个时期也相对短暂，持续约3-4个月，之后毛发脱落且新毛发开始生长。随着秃发的发作，处在休止期的毛发的比例逐渐变大，而处在活跃生长期的毛发的比例则相应地变小。

另外，存在不同类型的毛发，包括终毛、毫毛和修整的终毛。终毛是粗糙、有颜色的长毛，其中毛囊球位于真皮深处。另一方面，毫毛是细而薄的无颜色的短毛，其中毛球位于真皮表面。经过修整的终毛见于睫毛和眉毛。随着脱发的恶化，将会发生转变，其中毛发自身从终毛变成毫毛类型。因此，脱发(秃发)还包括终毛的缺少。

用于脱发的一种非药物治疗是毛发移植。含毛发的皮肤(Plugs ofskin)从毛发正在生长的头皮区域被移植至光秃区域。虽然这种方法可以相当成功，但是它费用高昂、耗时且痛苦。治疗脱发的其它非药物相关方法包括紫外线辐射、按摩、精神治疗和运动疗法。然而，这些方法均未被公认为有效。甚至例如血管重建手术或针刺疗法已显示出很少(如果有的话)的效果。

发明概述

本文公开了用于局部施加有效量的至少一种渗透促进剂和由式I表示的环戊烷庚酸,2-环烷基或芳基烷基化合物的组合物和方法：

其中虚线键表示存在或不存在双键，该双键可呈顺式或反式构型，A为具有2至6个碳原子的亚烷基或亚烯基，该基团可被一个或多个氧代基团中断并且由一个或多个羟基、氧代基、烷氧基或烷基羧基(akylcarboxy)取代，其中烷基包含1至6个碳原子；B为具有3至7个碳原子的环烷基，或选自由氢、具有4至10个碳原子的低碳烷基组成的组的芳基，其中杂原子选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组；X为--N(R₄)₂，其中R₄选自由氢、具有1至6个碳原子的低碳烷基、

组成的组，

其中R₅为具有1至6个碳原子的低碳烷基；Z为═O；R₁和R₂中的一个为═O、--OH或--O(CO)R₆基团，且另一个为--OH或--O(CO)R₆，或R₁为═O且R₂为H，其中R₆为具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和的无环烃基，或

--(CH₂)mR₇，其中m为0或1至10的整数，并且R₇为具有3至7个碳原子的环烷基，或烃基芳基或杂芳基，如上文所定义，化合物是游离形式或其药学上可接受的盐，在适于局部施加至哺乳动物皮肤的特定制剂中与渗透促进剂结合。

在一个实施方案中，由式I表示的环戊烷庚酸,2-环烷基或芳基烷基化合物为化合物比马前列素。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含如下浓度的比马前列素：约0.001-1.5％w/w、0.01％w/w至1.0％w/w、0.02％w/w至1.0％w/w、0.03％w/w至约1.0％w/w、0.03％w/w至0.9％w/w、0.04％w/w至0.8％w/w、0.05-0.7％w/w、0.06％w/w至0.6％w/w、0.07％w/w至0.5％w/w、0.08-0.4％w/w、0.09-0.3％w/w、0.03％w/w至5％w/w、0.3％w/w至3％w/w、1％w/w至3％w/w、0.1％w/w、0.15％w/w、0.2％w/w、0.3％w/w、0.4％w/w、0.5％w/w、0.6％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、1.0％w/w、1.5％w/w、2％w/w、3％w/w、3.5％w/w、4％w/w、5％w/w、5.5％w/w、6％w/w、6.5％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w和10％w/w。优选的比马前列素浓度范围为约2％w/w至4％w/w，更优选约2.5％w/w至3.5％w/w。这些优选的比马前列素浓度范围允许在组合物的所需药理学作用与任何不需要的副作用之间实现出人意料的良好的平衡。先前认为用于刺激毛发生长的比马前列素组合物应当具有低得多的比马前列素浓度；现在已惊人地发现情况并非如此。

还可以包含以下赋形剂：浓度为约0.05-1.0％w/w的卡波姆、浓度为约0.01％w/w至约2.0％w/w的碱、浓度为约10％w/w至约90％w/w的乙醇、浓度为约1.0％w/w至约20％w/w的甘油、浓度为约1.0％w/w至约50％w/w的二乙二醇单乙醚、浓度为约0.1％w/w至约5.0％w/w的聚山梨醇酯20、浓度为约0.1％w/w至约5.0％w/w的聚山梨醇酯40、浓度为约0.1％w/w至约5.0％w/w的聚山梨醇酯60、浓度为约0.1％w/w至约5.0％w/w的聚山梨醇酯80、浓度为约0.1％w/w至约5.0％w/w的PPG-5鲸蜡醇聚醚(ceteth)-20、浓度为约0.1％w/w至约5.0％w/w的油酸、浓度为约0.1％w/w至约10％w/w的异硬脂酸异硬脂醇酯、浓度为约0.1％w/w至约10％w/w的肉豆蔻酸异丙酯、浓度为约1％w/w至约50％w/w的二丙二醇二甲醚、浓度为约1％w/w至约50％w/w的二乙二醇、浓度为约1％w/w至约50％w/w的二丙二醇、浓度为约0.1％w/w至约10％w/w的辛酸/癸酸(caprylic/capric)、浓度为约0.1％w/w至约2.0％w/w的苯甲醇、浓度为约0.1％w/w至约10％w/w的聚硅氧烷、浓度为约0.1％w/w至20％w/w的PEG 40蓖麻油、浓度为约0.1％w/w至20％w/w的PEG 35蓖麻油、浓度为约0.1％w/w至10％w/w的油醇、浓度为约0.1％w/w至10％w/w的单油酸甘油酯和/或浓度为约0％w/w至约90％w/w的水。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含约0.1％w/w的比马前列素、约0.10％w/w的卡波姆、约0.035％w/w的NaOH、约15.0％w/w的乙醇、约10.0％w/w的二乙二醇单乙醚和约74.8％w/w的水。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含约0.1％w/w的比马前列素、约0.15％w/w的卡波姆、约0.22％w/w的三乙胺(TEA)、约15.0％w/w的乙醇、约10.0％w/w的二乙二醇单乙醚、约4.0％w/w的聚山梨醇酯20和约70.5％w/w的水。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含约0.1％w/w的比马前列素、约0.125％w/w的卡波姆、约0.18％w/w的TEA、约30.0％w/w的乙醇、约20.0％w/w的二乙二醇单乙醚和约49.59％w/w的水。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含约0.1％w/w的比马前列素、约0.10％w/w的卡波姆、约0.15％w/w的TEA、约30.0％w/w的乙醇、约20％w/w的丙二醇和约49.7％w/w的水。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含约0.1％w/w的比马前列素、约0.20％w/w的卡波姆、约0.22％w/w的TEA、约60.0％w/w的乙醇、约5.0％w/w的甘油和约34.48％w/w的水。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含约0.1％w/w的比马前列素、约0.25％w/w的卡波姆、约0.38％w/w的TEA、约60.0％w/w的乙醇、约4.0％w/w的聚山梨醇酯20和约35.27％w/w的水。

另一实施方案包括一种组合物，组合物包含约0.1％w/w的比马前列素、约0.25％w/w的卡波姆、约0.38％w/w的TEA、约50.0％w/w的乙醇、约10％w/w的二乙二醇单乙醚、约4.0％w/w的聚山梨醇酯20和约35.27％w/w的水。

在一些实施方案中，组合物包含水；浓度为约1％w/w至约4％w/w、优选约2-4％w/w且最优选2.5-3.5％w/w的比马前列素；和选自由以下组成的组中的一种或多种：浓度为约0.5％w/w至约1％w/w的十六醇十八醇混合物；浓度为约1％w/w至约3％w/w、优选约2％w/w的单油酸甘油酯；浓度为约1％w/w至约3％w/w、优选约2％w/w的油醇；浓度为约30％w/w至约75％w/w的乙醇；浓度为约10％w/w至约25％w/w的丙二醇；浓度为约0.5％w/w至约2％w/w、优选约1％w/w的苯甲醇；浓度为约0.15％w/w的ultrez；浓度为约0.16％w/w的三乙醇胺；和浓度为约0.5％w/w至约10％w/w、优选2％w/w的甘油。

在一些实施方案中，组合物包含水；浓度为约约1-5％w/w、优选约2-4％w/w、更优选约2.5-3.5％w/w，最优选的值为3％w/w的比马前列素；和选自由以下组成的组中的一种或多种：浓度为约1％w/w至约25％w/w、优选约10％w/w的transcutol；浓度为约1％w/w至约25％w/w的丙二醇；浓度为约1％w/w至约3％w/w、优选约2％w/w的单油酸甘油酯；浓度为约1％w/w至约3％w/w、优选约2％w/w的油醇；浓度为约30％w/w至约75％w/w的乙醇；浓度为约10％w/w至约25％w/w的丙二醇；浓度为约0.5％w/w至约2％w/w、优选约1％w/w的苯甲醇；浓度为约0.15％w/w至约0.2％w/w的卡波姆ultrez；浓度为约0.16％w/w的三乙醇胺；和浓度为约0.5％w/w至约10％w/w、优选2％w/w的甘油。

一些实施方案还可包含除上文段落中详细说明的那些以外的一种或多种另外的成分，其中一种或多种成分选自由以下组成的组：浓度为约1％w/w至约5％w/w、优选2％w/w的亚油酸；浓度介于0.1％w/w至约0.5％w/w之间、优选0.2％w/w的月桂基硫酸钠；和浓度介于0.1％w/w至约0.5％w/w之间、优选0.2％w/w的多库酯钠。

在一些实施方案中，组合物包含水；浓度为约1-5％w/w、优选约2-4％w/w、更优选约2.5-3.5％w/w、最优选的值为3％w/w的比马前列素；和选自由以下组成的组中的一种或多种：浓度为约1％w/w至约25％w/w、优选约10％w/w的transcutol；浓度为约1％w/w至约25％w/w的丙二醇；浓度为约1％w/w至约3％w/w、优选约2％w/w的单油酸甘油酯；浓度为约1％w/w至约3％w/w、优选约2％w/w的油酸；浓度为约1％w/w至约3％w/w、优选约2％w/w的亚油酸；浓度为约30％w/w至约75％w/w的乙醇；浓度为约10％w/w至约25％w/w的丙二醇；浓度为约0.5％w/w至约2％w/w、优选约1％w/w的苯甲醇；浓度为约0.15％w/w至约0.2％w/w的卡波姆ultrez；浓度为约0.16％w/w的三乙醇胺；浓度为约0.5％w/w至约10％w/w、优选约2％w/w的甘油；浓度为约0.5％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的萜品油烯；浓度为约0.5％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的柠檬烯；浓度为约0.5％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的橙花醇；浓度为约0.5％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的桉油醇；浓度为约0.5％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的水杨酸辛酯；浓度为约0.5％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的DMSO；浓度为约0.01％w/w至约1％w/w、优选约0.2％w/w的DDAB；浓度为约0.01％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的牛磺脱氧胆酸钠；浓度为约0.01％w/w至约1％w/w、优选约0.2％w/w的多库酯钠；浓度为约1％w/w至约30％w/w、优选约25％w/w的Crodamol MM；浓度为约1％w/w至约5％w/w、优选约2％w/w的聚山梨醇酯80；浓度为约40％w/w至约80％w/w、优选约73.5％w/w的Dow ST-Elastomer 10；浓度为约1％w/w至约20％w/w、优选约8％w/w的Dow Silky Wax 10；浓度为约1％w/w至约20％w/w、优选约8％w/w的肉豆蔻酸异丙酯。

在一些实施方案中，组合物包含水；浓度为例如约0.3％w/w至约5％w/w、优选约1-5％w/w或约2-4％w/w、更优选约2.5-3.5％w/w、最优选的值为3％w/w的比马前列素；和选自以下中的一种或多种：浓度为例如介于0％w/w至约89％w/w之间的乙醇；浓度例如介于0％w/w至约89％w/w之间的丙二醇；浓度例如介于0％w/w至约89％w/w之间的二乙二醇单乙醚；浓度例如介于0％w/w至约89％w/w之间的苯甲醇；和浓度例如介于0％w/w至约10％w/w之间的一种或多种脂肪酸和/或脂肪酯赋形剂。在一些实施方案中，脂肪酸可包括一种或多种C₈-C₂₈脂肪酸，并且其可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。在一些实施方案中，饱和脂肪酸可为硬脂酸。在一些实施方案中，单不饱和脂肪酸可为油酸。在一些实施方案中，多不饱和脂肪酸可为亚油酸。在一些实施方案中，脂肪酯可包括一种或多种C₈-C₂₈脂肪酸，并且其可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。在一些实施方案中，饱和脂肪酯可为单硬脂酸甘油酯。在一些实施方案中，单不饱和脂肪酯可为单油酸甘油酯。在一些实施方案中，多不饱和脂肪酯可为亚油酸乙酯。

优选的组合物包含比马前列素、油醇、乙醇和丙二醇。所包含的比马前列素的量为约1-5％w/w、优选约2-4％w/w、更优选约2.5-3.5％w/w，最优选的值为3％w/w。所包含的油醇的量为约1-10％w/w。所包含的乙醇的量为约50-80％w/w。所包含的丙二醇的量为15-15％w/w。

用于通过局部施加使毛发生长的特别优选的组合物的实例包含呈游离形式的比马前列素或其药学上可接受的盐，其中所包含的比马前列素的量为约0.3％w/w至约4％w/w；至少一种选自脂肪酸、脂肪酸醇和脂肪酯的第一化合物，其中组合物被配制用于局部施用至皮肤。

在一些实施方案中，第一化合物为脂肪酸。该脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。在一些实施方案中，脂肪酸选自由硬脂酸、油酸、亚油酸及其混合物组成的组。在一些实施方案中，第一化合物为脂肪酯。该脂肪酯可以是饱和的或不饱和的。脂肪酯可选自由单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和亚油酸乙酯组成的组。在一些实施方案中，组合物包含至少两种第一化合物。组合物可包含至少一种脂肪酸和至少一种脂肪酯的混合物。第一化合物可具有12-24个碳原子。组合物可进一步包含至少一种选自由乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚和苯甲醇组成的组的第二化合物。组合物可进一步包含至少一种选自由以下组成的组的第三化合物：萜类、闭塞剂、表面活性剂、亚砜、环醚、酰胺、胺和二甲基氨基丙酸衍生物。在一些实施方案中，萜类选自由萜品油烯、柠檬烯、橙花醇和桉油醇组成的组。在一些实施方案中，闭塞剂选自由聚硅氧烷、矿物油和水不溶性聚合物组成的组。在一些实施方案中，表面活性剂选自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、DMSO和多库酯钠组成的组。在一些实施方案中，二甲基氨基丙酸衍生物为2-二甲基氨基丙酸十二烷基酯。组合物可包含约1％w/w至约4％w/w的量的比马前列素。更优选地，组合物可包含约2.5％w/w至约3.5％w/w的量的比马前列素。最优选地，组合物可包含约3％w/w的量的比马前列素。在一些实施方案中，组合物呈选自由以下组成的组中之一的形式：溶液、凝胶、软膏、泡沫、薄膜、搽剂、乳膏、洗发剂、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾和气溶胶。在一些实施方案中，组合物与用于施加至皮肤的施药器一起被包装在试剂盒中。

在一些优选的实施方案中，用于刺激毛发生长的方法包括向患者的皮肤施用有效量的根据先前所述的任何实施方案的比马前列素组合物，其中施用使毛发生长增加。组合物可被施加至头皮。可至少每日一次施加组合物。在一些实施方案中，组合物被施加至头皮用于治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病(trichorrexis nodosa)、生长期毛发疏松综合征(trichorrexis nodosa)、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣(tinieacapitis)、脂溢性皮炎(sebohorreic dermatitis)、头皮毛囊炎(follicullitus of thescalp)和雄激素性秃发。在一些实施方案中，其中组合物被施加至由于以下原因而经历毛发脱落的患者的头皮和眉毛中的一种或两种：化学疗法，激素失衡，头皮真菌感染，抗凝血剂，用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。

在一个实施方案中，用于促进毛发生长的组合物包含：至少一种渗透促进剂；和呈游离形式的比马前列素或其药学上可接受的盐，其中所包含的比马前列素的量为约1％w/w至4％w/w；其中组合物被配制用于局部施用至皮肤。在一些实施方案中，渗透促进剂选自由以下组成的组中的一种或多种：醇、二醇、脂肪酸、脂肪酯、脂肪醚、闭塞剂、表面活性剂、二甲基氨基丙酸衍生物、萜类、亚砜、环醚、酰胺和胺。

当然应理解，上文和本文献通篇中所述的范围还旨在涵盖包含在这些范围内的单一值。例如，对于包含介于1-50％之间的范围内的特定成分的制剂来说，还旨在公开5％或49％的百分比。

使用以下一般程序制造组合物。将非水性组分(例如比马前列素、乙醇、二醇)合并于烧杯中并且使用螺旋桨式高架混合器(propellertype overhead mixer)搅拌，直至溶液澄清。将水添加至非水性混合物中，之后添加增稠剂。在增稠剂分散后，添加碱以中和聚合物并且将溶液增稠为凝胶或其它所需组合物。例如，将乙醇和比马前列素合并于烧杯中并且使用螺旋桨式高架混合器搅拌，直至溶液澄清。然后将该混合物添加至非水性成分中以形成非水性混合物。在单独的容器中，将增稠剂分散于水中以形成水性混合物，然后将该水性混合物添加至非水性混合物中。在使非水性混合物和水性混合物混合后，添加碱以中和聚合物并且将溶液增稠为凝胶。

在又一实施方案中，用于通过局部施加使毛发生长的组合物包含

至少一种包含油醇的渗透促进剂；和

呈游离形式的比马前列素或其药学上可接受的盐；

其中该组合物被配制用于局部施用至皮肤。

在一些实施方案中，组合物包含介于约0.3重量％至约10重量％之间的比马前列素，优选约1-5％w/w或约2-4％w/w，更优选约2.5-3.5％w/w，最优选的值为3％w/w。在一些实施方案中，组合物包含约1重量％的比马前列素。在一些实施方案中，组合物包含约3重量％的比马前列素。组合物可包含约3重量％的比马前列素、约5重量％的油醇、约66重量％的乙醇和约22重量％的丙二醇。组合物可呈选自由以下组成的组中之一的形式：溶液、凝胶、软膏、泡沫、薄膜、搽剂、乳膏、洗发剂、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾和气溶胶。组合物可与用于施加至皮肤的施药器一起包装在试剂盒中。

在另一实施方案中，用于刺激毛发生长的方法包括向患者的皮肤施用有效量的如本文所述的比马前列素组合物，其中施用使毛发生长增加。

在一些实施方案中，组合物被施加至头皮。在一些实施方案中，至少每日一次施加组合物。组合物可被施加至头皮用于治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发。组合物可被施加至由于以下原因而经历毛发脱落的患者的头皮和眉毛中的一种或两种：化学疗法，激素失衡，头皮真菌感染，抗凝血剂，用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。

在一些实施方案中，用于局部施用比马前列素的合适制剂可包含下表中所列以下成分中的一种或多种：

具体实施方式

比马前列素是旨在用于局部递送至皮肤以刺激毛发生长的中度可溶性化合物。毛发生长包括但不限于刺激毫毛转化而生长成为终毛以及增加终毛的生长速率。本文所公开的实施方案提供了含有渗透促进剂的比马前列素和类似化合物的制剂。这些渗透促进剂有助于活性组分在它们于皮肤中的作用部位处的渗透和/或维持。本文所公开的制剂可自身防腐或含有抗微生物剂，例如苯甲醇。

根据本文所公开的实施方案，活性组分由下式表示：

活性组分被提供于包含渗透促进剂的特定制剂中。可用于实施本文所公开的实施方案的代表性化合物的一些实例包括表1中所示的化合物：

表1.代表性化合物

在一个实施方案中，化合物为由式II表示的环戊烷庚酸,2-(苯基烷基或苯氧基烷基)或其药学上可接受的盐：

其中y为0或1，x为0或1，并且x和y不均为1，Y选自由以下组成的组：烷基、卤基(例如氟、氯等)、硝基、氨基、巯基、羟基、烷氧基、烷基羧基、卤基取代的烷基，其中烷基包含1至6个碳原子等，并且n为0或1至3的整数并且R₃为═O、--OH或--O(CO)R₆，其中R₆如上文所定义。

在另一实施方案中，化合物为式III的化合物：

其中阴影线指示α构型，实心三角形用于指示β构型。在另一实施方案中，y为1且x为0并且R₁、R₂和R₃为羟基。

一个示例性活性化合物为环戊烷N-乙基庚酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3,5-二羟基,[1_α,2_β,3_α,5_α]，其还被称为比马前列素，并且由Allergan公司(California，美国)以的名称出售。该化合物具有以下结构：

上述化合物的合成已经在美国专利号5,607,978中公开，该美国专利以引用方式整体并入。

化合物的范围将通常为组合物的约1×10^-7％w/w至约50％w/w，在一个实施方案中为组合物的约0.001％w/w至约50％w/w且在另一实施方案中为组合物的约0.1％w/w至约30％w/w。在一些实施方案中，活性化合物的优选范围可为约0.03％w/w至约5％、更优选约0.3％w/w至约3％w/w且甚至更优选约1％w/w至约3％w/w。还包括约0.3％w/w、0.5％w/w、1％w/w、1.5％w/w、2％w/w、3％w/w、3.5％w/w、4％w/w、5％w/w、5.5％w/w、6％w/w、6.5％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w、10％w/w；10-50％w/w；约20-50％w/w；约30-40％w/w和约35％内的范围和百分比。

本文所公开的药物制剂可包含一种或多种渗透促进剂。短语“渗透促进剂”包括促进活性组分转移或递送至它们的作用部位和/或在它们的作用部位处维持活性组分的任何试剂。适当的渗透促进剂的类别的非限制性实例包括醇、二醇、脂肪酸、醚、酯、闭塞剂和表面活性剂。下文提供了这些类别的代表性和非限制性实例。当然应理解，一种或多种渗透促进剂或其类别可在本文所公开的各种实施方案中进行组合。

在一个实施方案中，醇包括但不限于脂肪醇和芳香醇，包括乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇、苯甲醇和乙酰醇，如美国专利号5,789,244中所述，其全部内容以引用方式并入本文。脂肪醇包括例如饱和脂肪醇和不饱和脂肪醇，包括例如具有C₈-C₂₈链长的脂肪醇、硬脂醇、油醇、棕榈醇和月桂醇及其组合。在一些实施方案中，油醇可在介于约0.5％w/w至约50％w/w之间、优选介于约1％w/w至约10％w/w之间，且甚至更优选介于约3％w/w至约6％w/w之间的范围内使用。还涵盖1％w/w、1.5％w/w、2％w/w、3％w/w、3.5％w/w、4％w/w、5％w/w、5.5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w和10％w/w的百分比。最优选地，油醇可以约5％w/w的比例存在。

二醇包括但不限于丙二醇、聚乙二醇(包括例如分子量为约300-8000道尔顿的聚乙二醇)、二醇衍生物和其它低分子量二醇，例如甘油和硫代甘油。

脂肪酸、酯和醚包括但不限于饱和的、单不饱和的和多不饱和的C₈-C₂₈脂肪酸和脂肪酯，例如C₄-C₂₀饱和单羧酸和二羧酸、直链脂肪酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈油酸、辛酸和癸酸、肉桂酸甲酯、油酸乙酯、单月桂酸聚乙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、丙烯甘油二月桂酸酯(propylene glycerol dilaurate)、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、亚油酸乙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、Crodamol MM、肉豆蔻酸异丙酯和其中C_2-C₄烷烃二醇或三醇经一个或两个脂肪醚取代基取代的化合物。

闭塞剂包括但不限于聚硅氧烷(包括Dow ST-Elastomer 10、Dow Silky Wax 10)、矿物油和油脂、长链酸、动物脂肪和油脂、植物脂肪和油脂、水不溶性聚合物、石蜡、石蜡油、液体石蜡、矿脂、液体矿脂、白矿脂、黄矿脂、微晶蜡和地蜡。

表面活性剂包括但不限于非离子剂、阴离子剂和阳离子剂及其组合，例如聚山梨醇酯20、40、60和80、(20、40、60、80)和任选地相应的SPAN系列(20、40、60、80)、(231、182、184)、十二烷基硫酸钠(SDS)、macrogol 15羟基硬脂酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、卵磷脂、溶血卵磷脂、壬基苯氧基聚氧乙烯、溶血磷脂酰胆碱、聚乙二醇400(polyethylenglycol 400)、聚氧乙烯醚、聚二醇醚表面活性剂、月桂酸钠、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、多库酯钠和苯扎氯铵。

可使用的其它渗透促进剂包括二甲基氨基丙酸衍生物，例如2-二甲基氨基丙酸十二烷基酯(DDAIP)；萜类，包括萜品油烯、柠檬烯、橙花醇、桉油醇；亚砜，例如DMSO；环醚；酰胺和胺，例如二癸基二甲基溴化铵(DDAB)、牛磺脱氧胆酸钠、三乙胺；水杨酸辛酯；和其组合。

另外的渗透促进剂将是局部药物递送领域普通技术人员已知的，和/或描述于相关教科书和文献中。

本文所公开的实施方案还可包括增粘剂。适当的试剂包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和硫酸软骨素。

本文所公开的某些实施方案可包括防腐剂，包括但不限于苯氧乙醇、苯甲醇、苯扎氯铵、氯己定、氯丁醇、甲基-、丙基-或丁基-对羟基苯甲酸、苯基汞盐(包括但不限于硝酸盐、氯化物、乙酸盐和硼酸盐)和甜菜碱。

除了上文所确定的那些，在本发明的组合物中还可包含各种其它添加剂。这些包括但不限于抗氧化剂、收敛剂、香料、软化剂、颜料、染料、增湿剂、推进剂和防晒剂、以及其存在可以是美容上、医学上或其它方面需要的其它材料类别。组合物和制剂还可与米诺地尔和propecia结合。

组合物还可被配制为“缓释”制剂，使得活性组分的活性在治疗之间持续更长时间。

虽然本文所公开的特定实施方案可包括上文所讨论的每种组分，但可能需要其它具体实施方案在各种组合中“基本上不含”这些组分中的一种或多种。如本文所用的“基本上不含”意指该组分未被添加至制剂中并且不能以大于约1％w/w的任何量存在。

虽然不限制前述段落的明确排除范围，但本文所公开的特定实施方案可基本上不含以下中的一种或多种：比马前列素、卡波姆、NaOH、TEA、乙醇、甘油、二乙二醇、单乙醚、丙二醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、PPG-5鲸蜡醇聚醚-20、油酸、异硬脂酸异硬脂酯、肉豆蔻酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二乙二醇、二丙二醇、甘油三酯、辛酸/癸酸、苯甲醇、聚硅氧烷和水。

本文所述制剂的所有组分均将以皮肤病学上可接受的量被包含。如本文所用的“皮肤病学上可接受的”意指组合物或其组分适用于与人体皮肤接触而无异常毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等。如本文所用的应用于活性剂和赋形剂的术语“约”是指视为生物等效的浓度变化。

本文所公开的实施方案可用于哺乳动物物种，包括人和动物。在人中，本文所公开的实施方案的化合物可被施加(但不限于)至头皮、面部、胡须、头部、耻区、上唇、眉毛和眼睑。本发明的组合物可用于治疗各种毛发脱落病症，包括但不限于斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发和疤痕性秃发；毛干异常，例如结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖和牵引性秃发；感染性毛发病症，例如头癣、脂溢性皮炎和头皮毛囊炎；遗传病症，例如雄激素性秃发；和正在经历由于以下原因所致的毛发脱落的患者：化学疗法，激素失衡(例如，甲状腺病状例如甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进、妊娠、分娩、停用避孕药和月经周期变化)，头皮真菌感染(例如轮癣)，引起毛发脱落的药品(例如抗凝血剂)，用于痛风、抑郁症、高血压和某些心脏药物治疗的药品。本发明的制剂可用于治疗与以下相关的毛发脱落：其它疾病例如糖尿病、狼疮和营养不良，例如由于手术、疾病和高烧所致的心理应激和躯体应激。环境因素和用于毛发处理(染色(dying)、染色(tinting)和漂白)中的化学品。

在为获取毛皮而饲养的动物(例如，貂)中，可出于商业原因在其身体的整个表面上施加制剂以改进整体毛皮。该方法还可出于美容原因而用于动物，例如施加至具有由导致一定程度的脱发症的兽疥癣或其它疾病所造成的秃斑的狗和猫的皮肤上。

本发明的组合物和方法可被施加至罹患毛发脱落的患者或仅仅想要增加身体任何部位中毛发生长的健康患者。

本文所公开的组合物被配制用于局部施用。如本文所用的术语"局部施用"包括将如本文所述的制剂施加至外皮或毛发上。施加将通常在期望毛发生长的区域处或附近进行。

因此，适当的制剂或组合物类型包括但不限于溶液、凝胶、软膏、泡沫、薄膜、搽剂、乳膏、洗发剂、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾和气溶胶。此类制剂类型可在长条(swath)、贴片、施药器中施用或通过使用浸渍敷料施加，这取决于待治疗身体的状况和部位。

通常，本文所述的制剂将在一段持续时期里被重复施加至待治疗的身体部位。在特定实施方案中，本文所公开的制剂可包括在至少一日、至少一周、至少一个月、至少一年的治疗期里每日施加一次或多次、每周施加一次或多次、每月施加一次或多次或每年施加一次或多次，直至治疗已实现预期的结果或者实现并维持预期的结果。

本文所述的制剂将以安全且有效的量施用。如本文所用的“安全且有效的量”包括足以使组合物以伴随任何医学治疗的合理利益/风险比提供期望的毛发生长刺激效果的量。在合理的医学判断范围内，所用活性组分的量可随以下改变：所治疗的特定病状、病状的严重性、病状的病因、治疗的持续时间、所采用的具体活性组分、其浓度、所利用的具体媒介物、患者的总体健康状况、患者对施用的各种影响的耐受性、正向患者施用的其它药物，以及在患者或主治医师具体知识和专业学识之内的类似因素。

对于每日施用来说，适当的剂量可包括但不限于每日约0.1ng至约100mg、每日约1ng至约10mg，或在另一实施方案中为每日约10ng至约1mg。

下表1A和B提供了一些组分的非限制性实例与它们的适当浓度范围和功能。表2提供了非限制性制剂或组合物的特定实例。

表1A:示例性组分与功能与浓度范围

表1B:示例性组分与功能和浓度范围

表2:示例性组合物

实施例1：比马前列素头发生长凝胶组合物的制备

将乙醇称量至装配用于混合的合适介质瓶中，然后将比马前列素添加至乙醇中，并以中等速度搅拌直至比马前列素溶解。向单独的混合罐中添加甘油、二乙二醇单乙醚和丙二醇并混合直至溶剂分散。然后将乙醇/比马前列素溶液添加至该非水性混合物中并混合直至组分均匀混合(混合约5分钟)。向上述混合物中添加先前分散于水中的卡波姆增稠剂并混合直至充分分散，一旦分散，即添加碱以使溶液增稠为凝胶。根据上述方法制备的代表性制剂示于下表3中。

表3.比马前列素头发生长局部凝胶制剂

实施例2：体内治疗

开始研究以系统地评估施用表3中的比马前列素凝胶制剂的头皮上毛发和眉毛的外观。研究涉及10位受试者，即5位男性、5位女性，平均年龄70岁(范围是50-94岁)。每日通过由表3中的0.3％w/w比马前列素制剂局部施加比马前列素来治疗每位受试者。

研究限于已施用比马前列素超过3个月的受试者。在评价位于对照和研究眼之间的毛发或眉毛生长的参数之前，暴露于0.3％w/w比马前列素凝胶制剂的平均持续时间为129日(范围是90-254日)。在裂隙灯生物显微镜下用高倍率进行观察。利用特别适用于裂隙灯生物显微镜的照相机记录对照区域和治疗区域之间的差异。

观察结果如下：

毛发和眉毛的长度：定期观察到两个组的毛发长度都增加。长度差异在大约10％至多达30％之间变化。

毛发和眉毛数目：观察到每位患者头皮上的毛发和眉毛数目增多。毛发和眉毛数目的差异在大约5％至多达30％之间变化。不论是否统计学显著，含有渗透促进剂的比马前列素都将比不含渗透促进剂的比马前列素具有更好和/或更快的效果。

前述观察结果得出：0.03％w/w比马前列素组合物渗透皮肤并使毛发生长。

实施例3：局部乳膏。

0.2％w/w比马前列素局部乳膏制备如下：在70-80℃的温度下使Tegacid和鲸蜡熔化在一起。将对羟基苯甲酸甲酯溶解于约500gm水中，并依次添加丙二醇、聚山梨醇酯80、比马前列素和渗透促进剂，维持75-80℃的温度。在连续搅拌下将对羟基苯甲酸甲酯混合物缓慢添加至Tegacid和鲸蜡的熔化物中。该添加在外加搅拌下持续至少30分钟直至温度下降至40-45℃。最后，添加足够的水以使最终重量达到1000gm，并搅拌制备物以维持均匀直至冷却和凝结。

实施例4：局部乳膏。

0.1％w/w比马前列素局部乳膏制备如下：在70-80℃的温度下使Tegacid和鲸蜡熔化在一起。将对羟基苯甲酸甲酯溶解于水中，并依次添加丙二醇、聚山梨醇酯80、比马前列素和渗透促进剂，维持75-80℃的温度。在连续搅拌下将对羟基苯甲酸甲酯混合物缓慢添加至Tegacid和鲸蜡的熔化物中。该添加在外加搅拌下持续至少30分钟直至温度下降至40-45℃。最后，添加足够的水以使最终重量达到1000gm，并搅拌制备物以维持均匀直至冷却和凝结。

实施例5：局部软膏。

含有2.0％w/w比马前列素的软膏制备如下：

将白矿脂和羊毛脂熔化，过滤，并将液体矿脂加入其中。将比马前列素、渗透促进剂、氧化锌和炉甘石添加至剩余的液体矿脂中，并碾碎该混合物直至粉末细碎并且均匀分散。将混合物搅拌进白矿脂中，使其熔化并在搅拌下冷却直至软膏凝结。在其它变体中，氧化锌和/或炉甘石可以省略，使得制剂基本上不含氧化锌或炉甘石。

实施例6：软膏。

通过向轻质液体矿脂中添加活性化合物来制备含有5％w/w比马前列素和渗透促进剂的软膏。将白矿脂与羊毛脂熔化在一起，过滤，并将温度调节至45-50℃。添加液体矿脂浆液，并搅拌软膏直至凝结。该软膏可被包装在30gm管中。

实施例7：喷雾制剂。

含有0.03％，w/w比马前列素和渗透促进剂的水性喷雾制剂制备如下。将比马前列素和渗透促进剂溶解于水中，并通过过滤对所得溶液进行灭菌。将该溶液无菌填充至无菌容器中，在容器的顶部上带有用于施加的喷嘴。制剂示于下表4A中。表4B还列出了替代制剂。

表4A.实施例7的比马前列素喷雾制剂

成分(％w/w)	喷雾制剂(w/w％)
		比马前列素	0.03
丙二醇	5
		二乙二醇单乙醚	5
乙醇	15
		轻质矿物油	--
鲸蜡硬脂醇聚醚12	--
		甘油	1
卡波姆(Ultrez 10)	--
		三乙醇胺	--
纯化水	24
		氢氟碳化合物、烃推进剂、CO<sub>2</sub>或氮气	49.97

表4B.替代性比马前列素喷雾制剂

实施例8：洗剂。

将比马前列素和渗透促进剂的样品溶解于N-甲基吡咯烷酮和丙二醇的媒介物中以制得0.5％w/w比马前列素洗剂，洗剂用于施加至头皮或身体其它部位上以使毛发生长。

实施例9：气溶胶

通过将比马前列素和渗透促进剂溶解于无水醇中来制备含有大约0.1％w/w比马前列素和渗透促进剂的气溶胶。对所得溶液进行过滤以去除颗粒和线头。将该溶液冷冻至约-30℃。然后将二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷的冷冻混合物添加至该溶液中。可用11.5gm的每种所得溶液冷填充塑料涂覆的13ml琥珀瓶，并将琥珀瓶封盖。气溶胶可被喷涂至头皮或身体其它部位上以使毛发生长。

实施例10：局部泡沫制剂

0.1％w/w比马前列素局部泡沫制剂制备如下：将对羟基苯甲酸甲酯溶解于约500gm水中，并依次添加丙二醇、聚山梨醇酯80、比马前列素和渗透促进剂，维持75-80℃的温度。在连续搅拌下将对羟基苯甲酸甲酯混合物缓慢添加至Tegacid和鲸蜡中。该添加在外加搅拌下持续至少30分钟直至温度下降至40-45℃。最后，添加足够的水以使最终重量达到1000gm，并搅拌制备物以维持均匀直至冷却和凝结。

下表5A-B描述了以与实施例10中教授的方式类似的方式制备的替代性泡沫制剂于。

表5A:

表5B:

成分(％w/w)	泡沫制剂(w/w％)
		比马前列素	0.03
丙二醇	--
		二乙二醇单乙醚	5
乙醇	10
		轻质矿物油	6
Myrj 45	5
		甘油	--

实施例11：撒布剂

化合物比马前列素和渗透促进剂的粉剂通过将它们的干燥形式与滑石粉以1:1:10的重量/重量比混合来制备。

实施例12：相关化合物

按照前述实施例的程序，用等摩尔量的表1A的化合物代替前述实施例中公开的比马前列素来类似地制备组合物。

除非另有说明，否则本说明书和权利要求中使用的表示成分的数量、性质如分子量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。“约”是指根据FDA和其它监管机构被视为生物等效的赋形剂浓度和赋形剂类型的变化。

实施例13

一位因斑秃而正在经历毛发脱落的44岁白种男性每日在睡前施加一次表3中的0.1％w/w比马前列素组合物，持续6个月。施加3个月后，该受试者将注意到之前一直没有毛发的地方有新毛发生长，并且老毛发的毛囊变黑。通过高倍率下的裂隙灯生物显微镜和通过计算机辅助的图像分析观察新毛发生长。利用特别适用于裂隙灯生物显微镜的照相机记录对照区域和治疗区域之间的差异。

实施例14

一位因雄激素性秃发而罹患男性型脱发的37岁西班牙男性每日在毛发明显变稀少的区域施加两次表3中的0.2％w/w比马前列素组合物。施加63天后，将注意到毛发生长增加，如通过高倍率下的裂隙灯生物显微镜和通过计算机辅助的图像分析测得的新毛发生长。在观察到令人满意的毛发生长水平后，该患者每周仅施加两次0.2％w/w比马前列素组合物。

实施例15

一位29岁白种健康女性希望有更浓密的毛发以及更多毛发生长，尽管并未被医生诊断出疾病或毛发脱落病状。该患者将每日施加一次表3中的0.3％w/w比马前列素组合物，直至在使用大约三个月之后观察到更多毛发生长。该患者继续每周施加一次该组合物以维持毛发生长增加。

实施例16

一位被诊断患有毛囊退化综合征和相关毛发脱落的35岁美国黑人男性将施加表3中的0.03％w/w比马前列素组合物。每日施加该组合物两次，早晨淋浴之后一次，晚上一次。施加46天后，将注意到毛发生长增加和毛囊退化综合征的症状缓解。该患者再继续施加6个月。

含有比马前列素的制剂的其它实施例也是可能的，并且可用于进一步刺激毛发生长。在一些实施方案中，一些制剂可特别有益于刺激头皮中的毛发生长。

实施例17：含有油醇的比马前列素溶液制剂

含有0.3％w/w比马前列素和包含油醇的渗透促进剂的比马前列素溶液制剂可制备如下。称量下表7的成分并将其分配至装配用于混合的合适的介质瓶中。优选地，将比马前列素溶解至乙醇中，然后与油醇、丙二醇和水合并。将各种组分混合在一起直至均匀混合。应理解，表7中提供的制剂是非限制性的，且其它制剂当然是可能并且被预想到的。在以下比马前列素溶液中比马前列素与油醇的比率为0.06，比马前列素与乙醇的比率为0.005，并且油醇与乙醇的比率为0.083。

表7.含有油醇的比马前列素溶液制剂

成分(％w/w)	比马前列素溶液
		比马前列素	0.3
油醇	5
		乙醇	60
丙二醇	20
		纯化水	14.97

实施例18：不含油醇的比马前列素溶液制剂

当然，虽然以上实施例包含被认为充当渗透促进剂的油醇，但一些组合物仍然可以不包含该化合物。下表8说明此类制剂的另外的非限制性实例。在以下的比马前列素溶液8A和8B中比马前列素与乙醇的比率为0.005。

表8.不含油醇的比马前列素溶液制剂

在前文和全文中，是指由Gattefossé出售且包含二乙二醇单乙醚的商业产品。

实施例19：不含油醇的比马前列素凝胶制剂

除了上文实施例1中提供的凝胶制剂以外，包含0.3％w/w比马前列素的凝胶制剂还可使用下表9中所列的成分来制造。

根据以下程序将表9中的成分配制成凝胶。首先，将抗坏血酸和EDTA溶解于总水的一部分中。然后，将carbopol 974P添加至该溶液中以分散和润湿carbopol。接下来，在单独的容器中将泊洛沙姆407添加至总水的另一部分中并且混合以进行分散。然后将carbopol部分添加至该部分中并混合。接下来将聚山梨醇酯80、已二醇和PEG 400合并于另一容器中并混合直至均匀。将BHA、BHT和比马前列素称量至另一容器中，之后添加苯甲醇。将成分混合在一起直至均匀。随后，将该部分添加至聚山梨醇酯80部分中并混合。将所有部分混合在一起，之后混合于剩余的水和氨丁三醇(其已预先混合在一起)中以中和凝胶。

表9:比马前列素凝胶制剂

成分(％w/w)	比马前列素凝胶
		比马前列素	0.3
苯甲醇	1
		氨丁三醇	0.8
已二醇	2
		PEG 400	45
卡波姆(Ultrez 10)	1.25
		泊洛沙姆407	0.2
聚山梨醇酯40	0.2
		抗坏血酸	0.5
BHT	0.5
		BHA	0.5
EDTA	0.5
		纯化水	47.66

实施例20：体外测试

利用包括1.0cm²Franz池扩散室的体外系统测试上文表7、8和9中所述的制剂。在该测试期间，Franz池包含真皮化(dermatomized)离体人尸体后躯干皮肤样品，样品覆盖填充有用于模拟体液的受体溶液流体的扩散池。

将测试的制剂施加至覆盖扩散池的皮肤样品。使用两具供体尸体，第一具来自43岁黑人男性，第二具来自59岁白人男性。对每一供体和测试的制剂重复三次测试。每平方厘米皮肤施加10μl测试溶液。以2小时、4小时、7小时、24小时和48小时为间隔，在每个时间点收集受体溶液流体，并且对比马前列素的量进行定量。为了获得累积受体溶液浓度，将上述每个时间间隔处计算的比马前列素的量加在一起。于48小时终点进行皮肤角质层和真皮的分析和比马前列素定量。

表10.体外皮肤渗透结果总结

如上表10中所示，将表3中所述的0.3％比马前列素制剂与表7、8和9的新制剂进行比较。除表现出最低皮肤渗透的凝胶制剂外，新制剂(全部含有0.3％比马前列素)全部表现出渗透穿过皮肤样品并且进入受体溶液中的比马前列素的更大累积量。出乎意料地，来自表7的含有作为皮肤渗透剂的油醇的制剂相对于其它测试的制剂显示出出人意料的更高的皮肤渗透(角质层/表皮和真皮的浓度)和更大的累积受体溶液流体浓度。

实施例21：另外的1％和3％比马前列素制剂

以类似于已经描述的方式制备另外的制剂。表11说明了此类制剂的实例，说明该制剂未必需要包含油醇。以下的比马前列素溶液A中的比马前列素与乙醇的比率为0.03。比马前列素溶液B中的比马前列素与乙醇的比率为0.01。比马前列素溶液C中的比马前列素与乙醇的比率为0.005。比马前列素溶液D中的比马前列素与乙醇的比率为0.0167。比马前列素溶液E中的比马前列素与乙醇的比率为0.05。

表11.1％和3％的比马前列素制剂

实施例22：体外测试

将表11的制剂与表3的比马前列素0.3％溶液制剂进行比较。使用与以上实施例20相同的设备和常规设置进行测试。然而，这里，尸体皮肤样品来自44岁白人女性和60岁白人女性。

表12.体外皮肤渗透结果总结

以上结果表明具有更高的乙醇和丙二醇相对含量的比马前列素制剂(即，来自表10的溶液C、D和E)相对于其它制剂显示出更高的受体溶液和真皮浓度。

实施例23：另外的比马前列素制剂

还使用类似于先前已描述的制造技术制备进一步的制剂。这里，制造了上表13中所述的包含作为皮肤渗透剂的油醇的制剂。在表13中，比马前列素溶液A中的比马前列素与油醇的比率为0.6，比马前列素与乙醇的比率为0.045，并且油醇与乙醇的比率为0.076。比马前列素溶液B中的比马前列素与油醇的比率为0.6，比马前列素与乙醇的比率为0.05，并且油醇与乙醇的比率为0.083。比马前列素溶液C中的比马前列素与油醇的比率为0.6，比马前列素与乙醇的比率为0.05，并且油醇与乙醇的比率为0.083。

表13.另外的比马前列素制剂

实施例24：另外的比马前列素凝胶制剂

还使用类似于先前已描述的制造技术制备含有10％w/w比马前列素的另外的凝胶制剂。以下的比马前列素凝胶制剂中的比马前列素与乙醇的比率为0.33。下表14描述了包含特定成分的该制剂。

表14.另外的比马前列素凝胶制剂

实施例25：体外测试

将表13和14的制剂与表3的比马前列素0.03％溶液制剂进行比较。使用与以上实施例20和22所用相同的设备和常规设置进行测试。这里，尸体皮肤样品来自三具供体尸体—54岁白人男性、42岁黑人男性和26岁白人男性。

表15.体外皮肤渗透结果总结

相对于表3的对照制剂，含有油醇的3％比马前列素溶液展示出高的皮肤渗透和在受体溶液中的高渗透。溶液A相对于其它油醇制剂展示出特别高的受体流体浓度。

另外，来自表14的不包含任何油醇的10％w/w比马前列素凝胶制剂显示出高的真皮浓度，但未表现出与3％w/w比马前列素溶液一样多的在受体溶液中的渗透。然而，所有4种新制剂的测试特性均优于原始对照制剂。

实施例26：另外的比马前列素制剂

含有比马前列素和一种或多种渗透促进剂的制剂的实例可见于下表16中，并且根据先前所述的技术制造。

表16:另外的3％比马前列素制剂

实施例27：另外的体外测试

采用体外皮肤渗透测试方法测试来自上表16的制剂。使用与以上实施例20和22中所用相同的设备和常规设置进行测试。

表17:体外皮肤渗透结果总结

相比于制剂F-7，发现制剂F-2至F-6展示出到受体流体中的相当的或更高的比马前列素渗透。制剂F-2至F-6还显示具有在真皮中更高的比马前列素量。含有油醇的制剂F-6具有分别在真皮和受体溶液中最高的比马前列素浓度。

实施例28：另外的比马前列素制剂

含有比马前列素和一种或多种渗透促进剂的制剂的实例可见于下表18中，并且根据先前所述的技术制造。应注意，制剂F-1和F-2与表11中所示的制剂相同。

表18:另外的比马前列素制剂

实施例29：另外的体外测试

采用体外皮肤渗透测试方法测试来自上表18的制剂。使用与以上实施例20和22中所用相同的设备和常规设置进行测试。

表19:另外的体外测试

相比于制剂F-1(其具有3％比马前列素浓度)，含有1％浓度的比马前列素的制剂F-3至F-10具有到受体流体中的相当的或更高的比马前列素渗透。另外，相对于制剂F-1，制剂F-3和F-5至F-10展示出在真皮中更高的比马前列素量。该研究显示在体外研究中相比于制剂F-1和F-2，单油酸甘油酯和油酸可分别用于增强比马前列素进入皮肤和穿过皮肤的渗透。

实施例30：另外的比马前列素制剂

含有比马前列素和一种或多种渗透促进剂的制剂的实例可见于下表20中，并且根据先前所述的技术制造。应注意，制剂F-1和F-2与表11中所示的制剂相同。

表20:另外的比马前列素制剂

实施例31：另外的体外测试

采用体外皮肤渗透测试方法测试来自上表20的制剂。使用与以上实施例20和22中所用相同的设备和常规设置进行测试。

表21:另外的体外测试

相对于制剂F-1，在使用相对较低百分比的比马前列素(1％相对于3％)时，制剂F-3至F-9具有到受体流体中相当的或更高的的比马前列素渗透。GMO和油酸的组合(制剂F-4)以及亚油酸(制剂F-9)显示出到受体溶液中的最高的比马前列素渗透。

实施例32：另外的比马前列素制剂

含有比马前列素和一种或多种渗透促进剂的制剂的实例可见于下表22中，并且根据先前所述的技术制造。应注意，制剂F-1与表11中所示的制剂相同。

表22:另外的比马前列素制剂

实施例33：另外的体外测试

采用体外皮肤渗透测试方法测试来自上表22的制剂。使用与以上实施例20和22中所用相同的设备和常规设置进行测试。

表23:另外的体外测试

相比于制剂F-1，即使在比马前列素的总体浓度较低时，制剂F-2至F-9仍展示出到受体溶液中和到真皮中相当的或更高的比马前列素渗透。

实施例34：另外的比马前列素制剂

含有比马前列素和一种或多种渗透促进剂的制剂的实例可见于下表24中，并且根据先前所述的技术制造。应注意，制剂F-1与表11中所示的制剂相同。

表24:另外的比马前列素制剂

实施例35：另外的比马前列素制剂

在一些实施方案中，可如以下两表中所述制造几种能够进行优越的皮肤渗透的可能制剂。使用表25中所述的基本制剂，可向其中添加一种或多种脂肪酸或脂肪酯(如表26中所述)的混合物。优选地，来自表25的基本制剂将与至少两种来自表26的成分组合。甚至更优选地，来自表26的至少两种成分为一种脂肪酸和一种脂肪酯。当然，应理解，并不认为这些制剂具有任何特定的制造顺序，因此仅仅是为了便于理解而呈现。虽然基本制剂可用任何适当浓度的比马前列素来制备，但该浓度优选介于约0.3％w/w与约5％w/w之间，更优选约1％w/w至约3％w/w，且甚至更优选约3％w/w。

表25:基本制剂

表26:示例性脂肪酸和脂肪酯赋形剂

成分	实例	组成(％w/w)
			脂肪酸(C<sub>8</sub>-C<sub>28</sub>)
饱和的	硬脂酸	0-10
			单不饱和的	油酸	0-10
多不饱和的	亚油酸	0-10
			脂肪酯(C<sub>8</sub>-C<sub>28</sub>)
饱和的	单硬脂酸甘油酯	0-10
			单不饱和的	单油酸甘油酯	0-10
多不饱和的	亚油酸乙酯	0-10

实施例35：用以评估用来增加患有雄激素性秃发的男性的头发生长的每日一次局部比马前列素溶液的功效和安全性的临床测试

在2期多中心试验中，以1:1:1:1:1比率随机分配患有轻度至中度雄激素性秃发(AGA)的18-49岁男性，以便以双盲方式接受每日一次施加至头皮顶部区域的比马前列素(BIM)0.3％、0.1％、0.03％或媒介物，或每日两次施加至头皮顶部区域的开放标签非处方米诺地尔5％溶液(MIN)，持续6个月。在治疗期间每2个月并且在完成治疗后2个月评估受试者。用于该研究中的BIM制剂如上表3中所述。

利用数字图像分析(DIA；通过微点纹身(microdot tattoo)鉴定的头皮顶部变稀少区域的前部前沿处的预定1-cm²环形区域的放大照片)使用定制的经过验证的软件进行以下评价：以终毛/cm²测量的目标区域毛发计数(TAHC)；以mm/cm²测量的目标区域毛发宽度(TAHW)；和以强度单位测量的目标区域毛发暗度(TAHD)；

其它评价包括受试者自我评价(SSA)、研究人员整体评价(IGA)和整体小组审查(Global Panel Review)(GPR)，整体小组审查是由3位皮肤学家组成的独立小组在基线(第1天)和在当前访视时观察头皮的标准化的整体照片(或在IGA的情况下在当前访视时进行现场评价)。以从-3(显著降低)至+3(显著增加)的7级顺序尺度测量头发生长变化。

测量的共同主要(Co-primary)功效终点包括TAHC从基线的变化和头发生长变化的SSA。次要功效终点包括TAHW和TAHD从基线的变化以及头发生长变化的IGA/GPR。

安全措施包括不良事件监测、局部耐受性评价、临床实验室测试、生命体征、12导心电图(ECG)和身体检查。

对改良的意向治疗(modified intent-to-treat)群体进行统计学功效分析，群体包括所有随机分配的接受研究治疗并且已进行基线测量的受试者。在第6个月进行共同主要功效分析，使用Wilcoxon秩和检验分析TAHC、TAHW和TAHD从基线的百分比变化。使用对年龄组(18–34岁对35–49岁)分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验来分析SSA、IGA和GPR评分的频率分布，并且使用末次观察值结转(last–observation–carried-forward)方法将缺失数据归因于第6个月。在所有接受研究药物治疗的受试者中评估安全措施；使用卡方或费希尔精确检验进行不良事件发生率的组中和成对比较。

结果

总共307位患有AGA的男性接受了研究治疗并且包括在功效和安全性分析中。就人口统计特性和基线特性而言治疗组大体上充分平衡。

数字图像分析(DIA)显示，与媒介物相比，比马前列素0.3％产生了TAHC从基线至第6个月的显著较大的平均变化百分比(11.1％对3.3％；P＝0.008)。DIA还显示，在第6个月，与媒介物相比，使用比马前列素0.3％的TAHW而非TAHD有显著改进；在第4个月也见到TAHW的显著改进。停止治疗后两个月，使用比马前列素的TAHC和TAHW的变化不再显著不同于媒介物。

第6个月的SSA评分分布在比马前列素与媒介物之间并无不同。第6个月的GPR评价而非IGA评价显示，与媒介物相比，使用比马前列素0.3％的具有≥1级改进(即，评分为+3、+2或+1)的受试者的百分比显著较大(21.1％对8.9％；P＝0.030)。使用比马前列素0.3％的GPR评价的改进在治疗后2个月被维持(16.4％对0％；P＝0.017)

在每日两次施加的开放标签米诺地尔5％治疗组中，治疗使TAHC在第6个月从基线增加了18.4％。这高于TAHC在4个月和12个月治疗后的≈13％增加的发布报告。大多数施用米诺地尔5％的受试者(67.3％)显示出毛发生长的≥1级改进。在测试的剂量下，任何比马前列素组的功效均小于MIN组的功效

参考下表27，与媒介物相比，使用比马前列素时，治疗相关的不良事件的发生率略高，但低于使用米诺地尔时的发生率。

表27:治疗相关的不良事件(AE)的总结

参考下表28，最常见的皮肤耐受性症状是基于受试者报告的搔痒和基于皮肤学家报告的干燥/脱皮；与米诺地尔相比，利用比马前列素0.3％时，两者的频率均更小。然而，在皮肤学家报告上，与利用米诺地尔相比，利用比马前列素0.3％时，毛囊炎更常见。

表28:基于受试者和皮肤学家报告的皮肤耐受性

*P＝0.028；P＝0.001；P＝0.01；§P＝0.003，相对于媒介物。

利用比马前列素时，临床实验室参数、生命体征、ECG或身体检查没有临床上有意义的或剂量依赖性的变化。

结论

研究证实，与媒介物相比，每日一次施加的局部比马前列素0.3％显著地增加了患有轻度至中度AGA的受试者的头发生长。以开放标签方式每日两次施加的局部米诺地尔5％显示出高于任何测试的比马前列素剂量的功效。局部比马前列素表现出与已确定的用于头发生长的局部治疗一致的安全性和耐受性特性。

虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。

Claims (30)

1.一种用于通过局部施加使毛发生长的组合物，其包含：

呈游离形式的比马前列素或其药学上可接受的盐，其中所包含的比马前列素的量为约0.3％w/w至约4％w/w；

至少一种选自脂肪酸、脂肪酸醇和脂肪酯的第一化合物，

其中所述组合物被配制用于局部施用至皮肤。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一化合物为脂肪酸。

3.如权利要求2所述的组合物，其中所述脂肪酸是饱和的。

4.如权利要求2所述的组合物，其中所述脂肪酸是不饱和的。

5.如权利要求2所述的组合物，其中所述脂肪酸选自由硬脂酸、油酸、亚油酸和其混合物组成的组。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一化合物为脂肪酯。

7.如权利要求6所述的组合物，其中所述脂肪酯是饱和的。

8.如权利要求6所述的组合物，其中所述脂肪酯是不饱和的。

9.如权利要求6所述的组合物，其中所述脂肪酯选自由单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和亚油酸乙酯组成的组。

10.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少两种第一化合物。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述两种第一化合物包括至少一种脂肪酸和至少一种脂肪酯的混合物。

12.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述第一化合物具有12-24个碳原子。

13.如任一前述权利要求所述的组合物，其进一步包含至少一种选自由乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚和苯甲醇组成的组的第二化合物。

14.如任一前述权利要求所述的组合物，其进一步包含至少一种选自由以下组成的组的第三化合物：萜类、闭塞剂、表面活性剂、亚砜、环醚、酰胺、胺和二甲基氨基丙酸衍生物。

15.如权利要求14所述的组合物，其中所述萜类选自由萜品油烯、柠檬烯、橙花醇和桉油醇组成的组。

16.如权利要求14所述的组合物，其中所述闭塞剂选自由聚硅氧烷、矿物油和水不溶性聚合物组成的组。

17.如权利要求14所述的组合物，其中所述表面活性剂选自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、DMSO和多库酯钠组成的组。

18.如权利要求14所述的组合物，其中所述二甲基氨基丙酸衍生物为2-二甲基氨基丙酸十二烷基酯。

19.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含约1％w/w至约4％w/w的量的比马前列素。

20.如权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含约2.5％w/w至约3.5％w/w的量的比马前列素。

21.如权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包含约3％w/w的量的比马前列素。

22.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物呈选自由以下组成的组中之一的形式：溶液、凝胶、软膏、泡沫、薄膜、搽剂、乳膏、洗发剂、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾和气溶胶。

23.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物与用于施加至皮肤的施药器一起被包装在试剂盒中。

24.一种用于刺激毛发生长的方法，其包括向患者的皮肤施用有效量的根据任一前述权利要求所述的比马前列素组合物，其中所述施用使毛发生长增加。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述组合物被施加至头皮。

26.如权利要求24-25中任一项所述的方法，其中所述组合物被施加至少每日一次。

27.如权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述组合物被施加至头皮用于治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发。

28.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述组合物被施加至由于以下原因而经历毛发脱落的患者的头皮和眉毛中的一种或两种：化学疗法，激素失衡，头皮真菌感染，抗凝血剂，用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。

29.一种用于促进毛发生长的组合物，所述组合物包含：

至少一种渗透促进剂；和

呈游离形式的比马前列素或其药学上可接受的盐，其中所包含的比马前列素的量为约1-4％w/w；

其中所述组合物被配制用于局部施用至皮肤。

30.如权利要求29所述的组合物，其中所述渗透促进剂选自由以下组成的组中的一种或多种：醇、二醇、脂肪酸、脂肪酯、脂肪醚、闭塞剂、表面活性剂、二甲基氨基丙酸衍生物、萜类、亚砜、环醚、酰胺和胺。