CN107569684B - 生发配方 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于毛发生长的非防腐的非水性制剂。具体而言，本发明涉及活性类花生酸的非水性的毛发和睫毛生长制剂，其不含防腐剂。

Description

生发配方

技术领域

概括而言，本发明涉及毛发生长组合物和制剂。具体而言，本发明涉及活性类花生酸的非水性的毛发生长剂，其不含防腐剂。

背景技术

已证实前列腺素和前列酰胺(prostamides)可用于增进毛发生长。类前列腺素(prostanoid)除了使化疗患者的睫毛和眉毛恢复正常外，还因可使睫毛生长而受到欢迎并获得商业成功。拉坦前列素(latanoprost)、比马前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)以及药理学相关的物质对于睫毛的作用最初是在针对青光眼患者进行的临床试验中发现的。美国专利第6,626,105号(在此以引证的方式纳入)教导前列腺素及其衍生物提供促进睫毛生长的有用化合物。另据报道，比马前列素引起人睫毛的生长。此后，在类前列腺素以及睫毛和其他毛发生长方面出现大量报道，提出大量专利申请，例如美国专利第8,227,514号，在此以引证的方式将其纳入。就比马前列素而言，已证实其增进睫毛生长的作用机理与进入生长期(anagen)的睫毛增多以及生长期的延长有关(Br JDermatol.2010年6月,162(6):1186-97.Characterization of an in vivo model forthe study of eyelash biology and trichomegaly:mouse eyelash morphology,development,growth cycle,and anagen prolongation by bimatoprost.TauchiM,FuchsTA,KellenbergerAJ,WoodwardDF,PausR,Lütjen-Drecoll E)。已报道比马前列素对离体的人头皮毛囊也具有类似的作用机理(FASEB J.2013年2月,27(2):557-67.Theprostamide-related glaucoma therapy,bimatoprost,offers a novel approach for treatingscalp alopecias.KhidhirKG,WoodwardDF,FarjoNP,FarjoBK,TangES,WangJW,PicksleySM,Randall VA)。

发明内容

描述了用于配制促进毛发生长的类花生酸的非水性制剂和方法，从而改善了类花生酸及其前药的化学稳定性，且制剂中不必使用防腐剂。散装包装的毛发生长产品会包含防腐剂(尽管这是任选地)以延长打开后日常使用的保存期限。所述非水性制剂由天然存在的成分制成。可通过节省用量且方便患者的方法和装置来递送这些制剂。特别实用的是配有毡/纤维尖头或专用刷子的正向置换式(positive displacement)圆柱形装置以直接涂抹于睑缘。这样的递送方法可降低将药物涂抹于不想涂抹的部位(如眼球和结膜)的风险。此外，制剂中包括添加天然的促进毛干和毛囊健康且改善外观的精油和植物油。

本发明的一个方面包括用于治疗秃头症或脱发和/或与脱发相关的特征的方法，所述与脱发相关的特征例如为毛发稀疏、毛发退色、没有新毛干生长、毛干生长的速率降低、毛干直径(厚度)减小、毛干长度减小、毛发密度减小、毛发色素沉着减少、黑色素的产生减少、毛干的角质化减少、毛干光泽降低、毛发健康降低、毛干的脆性增加、毛囊处于生长期阶段的时间减少、毛囊处于退行期(catagen)阶段的时间减少、毛囊处于休止期(telogen)阶段的时间减少、外生(exogen)阶段中毛干从毛囊过早释放、毛囊中的细胞凋亡过早开始、终毛向毫毛的过早转化、毫毛向终毛转化失败。

附图说明

图1示出了用于本发明的涂抹器装置的一个实施方案；

图2示出了表1的制剂3上没有细菌和真菌生长的结果，如实施例1中所述。

具体实施方式

在本文中，术语“约”、“大约”和“大约地”用于修饰数值并表示该值附近的定义的范围。如果“x”为值，则“约x”或“约等于x”通常表示0.90x至1.10x的值。任何提及的“约x”最低限度地表示至少为值x、0.90x、0.91x、0.92x、0.93x、0.94x、0.95x、0.96x、0.97x、0.98x、0.99x、1.01x、1.02x、1.03x、1.04x、1.05x、1.06x、1.07x、1.08x、1.09x和1.10x。因此，“约x”旨在公开例如“0.98x”。当“约”用于数值范围的前面时，它同时用于修饰该范围的两个端点。因此，“约6至8.5”等同于“约6至约8.5”。当“约”用于一组值的第一个值时，它用于修饰该组的所有值。因此，“约7、9或11％”等同于“约7％、约9％或约11％”。“约”还可指接近于管理机构(如FDA或EMEA)所举数字的能带来生物等效性治疗效果的数字。

“秃发症”定义为脱发并包括睫毛或眉毛的脱发少毛症，并且可包括不同类型的脱发症，其包括但不限于斑秃、瘢痕性脱发、非瘢痕性脱发、雄激素性脱发(androgeneticalopecia)、休止期脱发、拔毛发癖、普秃、和全秃、短暂性斑秃、弥漫性脱发。

“稀毛症”是异常的毛发脱落或减少的病症。

“非水性制剂”可指不含水的制剂。

“植物油”可指来自植物来源的油。主要有三种类型的植物油，它们的区别在于从植物相关部位提取的方式和所得油的性质：(1)植物油，历史上通过将植物部位置于压力下榨出油而提取；(2)浸软油(Macerated oil)，由添加了植物部位的基础油组成；(3)精油，由挥发性芳族化合物组成，通过蒸馏从植物提取。“无防腐剂的多次使用涂抹器”是指可提供多剂量非防腐制剂的涂抹器。

“类前列腺素”可指诸如前列腺素、前列环素(prostacyclin)、血栓素(thromboxanes)和前列酰胺等的一个类花生酸的亚类。

“治疗”可指治愈任何疾病或病症或者减轻或缓解疾病或病症的症状。

本发明的一些实施方案包括：

1)一种非水性的非防腐制剂，其用于治疗选自睫毛脱毛少毛、眉毛脱毛少毛或头皮脱发少毛中的一种，其由比马前列素、乙醇和油组成。

2)实施方案1的非水性的非防腐制剂，其中所述制剂用于治疗睫毛的稀毛症，且比马前列素以0.01％-0.03％w/v的浓度存在。

3)实施方案2的非水性的非防腐制剂，其中将所述制剂涂抹于至少一个睑缘以治疗睫毛的稀毛症。

4)实施方案3的非水性的非防腐制剂，其中将所述制剂涂抹于上睑缘。

5)实施方案4的非水性的非防腐制剂，其中将所述制剂每天涂抹一次。

6)实施方案5的非水性的非防腐制剂，其中所述油为植物油，例如霍霍巴油、蓖麻油、鳄梨油、橄榄油、甜杏仁油以及任选地至少一种精油。

7)实施方案6的非水性的非防腐制剂，其中所述植物油选自鳄梨油、橄榄油和甜杏仁油。

8)实施方案7的非水性的非防腐制剂，其中所述制剂还包含维生素E。

9)实施方案1的非水性的非防腐制剂，其包含比马前列素、无水乙醇、蓖麻油和/或霍霍巴油。

10)实施方案9的非水性的非防腐制剂，其包含约0.03％w/v的比马前列素、约1％v/v的乙醇、约3％v/v的蓖麻油以及约96％v/v的霍霍巴油。

11)实施方案2的制剂，其中通过多次使用涂抹器将所述制剂涂抹于睑缘。

12)实施方案2的制剂，其包含0.02％-0.03％w/v的比马前列素、约1％v/v的乙醇、约3％v/v的蓖麻油和约70-96％v/v的霍霍巴油。

13)实施方案12的制剂，其包含0.02％w/v的比马前列素。

14)实施方案13的制剂，其中，与每天于睑缘涂抹一次的0.03％w/v的比马前列素溶液相比，每天于睑缘涂抹一次的所述制剂更大程度地避免对眼睛的副作用。

15)实施方案13的制剂，其中，与0.03％w/v的比马前列素溶液相比，涂抹所述制剂使得通过单次涂抹递送至睑缘的比马前列素更多。

16)实施方案13的制剂，其中，与0.03％w/v的比马前列素溶液相比，所述制剂带来相同或更好的睫毛生长。

17)实施方案2的制剂，其中每天涂抹所述制剂一次的患者比未涂抹所述制剂的患者的睫毛更长、更密且更黑。

18)实施方案2的制剂，其中每天涂抹于上睑缘一次的所述制剂在60天内使得睫毛更长。

19)实施方案1的制剂，其中将所述制剂涂抹于选自上睑缘、眉毛和头皮中的一处。

20)实施方案19的制剂，其中所述制剂使得选自睫毛、眉毛和头皮毛发中至少一项的毛发生长增进。

21)一种用于睫毛或眉毛生长的制剂，其选自表1-4中的任意制剂。

22)一种用于头皮毛发生长或眉毛毛发生长的制剂，其选自表1-4中的任意配方。

23)实施方案22的制剂，其中将所述制剂每天一次涂抹于眉毛或头皮。

24)实施方案22的制剂，其中将所述制剂每天两次涂抹于眉毛或头皮。

25)实施方案23的制剂，其中每天一次的涂抹使得头皮毛发或眉毛生长增进。

26)选自比马前列素、拉坦前列素、他氟前列素(tafluprost)和曲伏前列素中的一种用于增进选自睫毛生长、眉毛生长或头皮毛发生长中的一种的用途。

27)类前列腺素和天然油，用于增强活性、改善毛发外观、提供毛囊营养、增进毛干卷曲或增强溶解性，所述天然油选自下述植物的精油：当归、秘鲁香脂、罗勒、樟脑、大麻花、小豆蔻、胡萝卜籽、雪松、洋甘菊、菖蒲、肉桂、岩蔷薇、香橼、香茅、鼠尾草、丁香、香菜、木香、小红莓籽、小茴香、柏树香脂、印蒿、土木香、桉树、茴香籽、乳香、高良姜、白松香、天竺葵、黄花、葡萄柚籽、指甲花、蜡菊、山核桃、爱达荷艾菊、茉莉、杜松子、月桂、薰衣草、杜香、柠檬草、柑橘、薄荷荬、辣木、山香薄荷、艾蒿、没药、橙花、豆蔻、香菜、藿香、紫苏、薄荷、苦橙叶、何首乌、红杉、玫瑰、玫瑰果、迷迭香、花梨木、鼠尾草、黄樟、五味子、甘松、云杉、八角、茶树、百里香、琼崖海棠、黑香豆、香根草、西部红雪松、冬青、蓍草、依兰。此外，从植物及其种子中提取的甘油三脂可用作溶剂、药用和/或化妆品用性质，其可选自下述植物油：杏仁，摩洛哥坚果，鳄梨，山毛榉坚果，黑醋栗种子、巴西坚果、南瓜种子、油茶(茶籽油)、斗篷板栗、腰果、蓖麻油、可可油、椰子、玉米、棉籽、亚麻籽、葡萄籽、榛子、大麻种子、霍霍巴油、木棉种子、种子红麻、黄秋葵种子、橄榄、棕榈、花生、石榴籽、罂粟籽、大豆、向日葵籽及其混合物。

28)一种用于毛发生长的组合物，其包含油制剂和类花生酸。

29)实施方案28的组合物，其中所述油制剂是非水性的。

通常，将类前列腺素配制为水溶液，滴在刷子上，然后涂在睫毛根部。FDA批准的睫毛生长产品

的情况就是这样。然而，水溶液加快类花生酸及其前药的化学不稳定性。例如，类前列腺素FP受体激动剂前药拉坦前列素(

中的活性产品成分)在水溶液中很容易被水解，所以被要求冰箱保藏以延迟这种自然的脱酯现象。与滴眼剂产品类似，睫毛生长产品通常被配制为水溶液并包含例如下述专利中示出的防腐剂：US20080275118、EP 2498783、WO 2012038469、WO 2014158373和US 20150025097，以引证的方式将其全部纳入。使用非水性制剂(例如上述那些)能防止类前列腺素前药的酯基脱酯。这些前药可为烷基酯(Stjernschantz等人，1992；US 5510383、US 8,865,766)或磷酸酯(WO2014070784)，以引证的方式将其全文全部纳入。结构中具有环戊烯酮环的类前列腺素也易于从环上脱水并失去H₂O部分，且此过程可能在水性制剂中加速。

此外，药盒中提供的刷子是用后即丢弃的且仅用于一只眼睛的一次性使用(

参见产品使用说明书)。此过程存在不可避免的浪费且原材料昂贵。例如，每千克比马前列素的价格约为一百二十万美元，因此用于毛发生长剂中是非常昂贵的。而且，每只刷子必须得蘸满水性制剂后使用，大部分制剂没有被转移在眼睑上而是不可避免地滞留在一次性使用后被丢弃的刷子中。此外，水溶液有时会从刷子上滴落下来。

通常，防腐剂被视为是不想要而又必不可少的物质，其为制剂提供防腐作用但对眼睛有毒害作用。一个常见的解决防腐问题的方法是将产品分装为单剂量形式。然而，单剂量包装明显比多剂量包装更昂贵，增加了终产品的成本。或者像

一样，将经过防腐处理的溶液与一次性使用的、用后即丢弃的刷子涂抹器一起提供。这也同样极大地增加了终产品的成本。将类花生酸配制为非水性制剂时，则不需要防腐剂。从而得以使用单个涂抹器进行多次剂量递送，更便于携带和旅行。

为了改善睫毛/眉毛毛发生长产品，制剂中可加入健康和外观增强剂以及营养素。就睫毛来说，使其卷曲(WO 2000074519、WO 2007078861、WO 20090136439，以引证的方式将其全部纳入)并由此改善外观并防止触碰眼球以及防止向内生长的成分是有用的。

本发明涉及类花生酸的非水性制剂，其允许制剂不含防腐剂并有助于活性产品成分的化学稳定性。发明包含类花生酸和营养素/保健成分的非水性且非防腐的制剂，所述类花生酸例如为类前列腺素，特别是比马前列素、他氟前列素或曲伏前列素，如本文所述。非水性制剂的成分还包括精油和植物油。作为优选，配有毡/纤维尖头的圆柱形装置为用于睑缘递送的方法。这种递送方法带来经济优势，如浪费较少，这是因为与一次性使用的刷子相比，可多次使用的涂抹器可将产品涂抹于想要多毛的部位并最大限度地减少产品的浪费。用量可为隔天一次、每天一次、每天两次或每天三次。可将所述制剂涂抹于上睑缘或下睑缘、眉毛或头皮。

使用专门设计的专用装置可将睫毛生长制剂精确地递送至睑缘。例如，已提出专门用于精确递送至所需部位的专用装置(US 20070160562)。已设计在装置的接触端具有刷子(WO2010065487)和滚柱(roller)装置(US 20070160562)。“尖头”也可为旋转圆柱形的形式或毡/纤维尖头。为有助于准确地递送治疗量的所需类花生酸，可采用圆柱形容器。装置可通过活塞(plunger)或棘轮(ratchet)(可转动以递送制剂)使制剂正向置换。可在圆柱形容器上标刻度，这有助于药物的定量递送。

将天然油性药物制剂直接递送至所需作用部位(即睑缘)具有确切的优点。可最大限度地减少药物涂抹于几乎没有或没有多毛益处的部位(例如上眼睑或睫毛毛干上)。直接递送于睑缘还可最大限度地降低药物接触眼球的可能性，药物接触眼球可能会导致不利地降低眼内压。采用毡/纤维尖头正向置换式装置来递送天然油性制剂能减少浪费。制剂持续流动/留存至尖头内，其易于补充且不易蒸发。这与水性制剂不同，水性制剂被加在刷子上或将刷子浸入水性制剂中。在这些情况下，大部分物料残留在刷子中而未被使用且随着刷子的丢弃而损失，而如果违反制造商的说明书将刷子保留并再次使用，这些物料也会蒸发。在一些情况下，溶液还会从刷子上滴落下来导致物料的浪费。这些刷子涂抹方法具有经济上的缺点，而本文所述的发明避免了这些缺点。

下面列出了一些睫毛制剂：

表1

制剂编号

1

2

3

4

5

6

比马前列素(w/v)

0.01％

0.02％

0.03％

0.01％

0.02％

0.03％

乙醇(v/v)

1％

1％

1％

1％

1％

1％

蓖麻油(v/v)

3％

3％

3％

3％

3％

3％

霍霍巴油(v/v)

96％

96％

96％

94-95.5％

94-95.5％

94-95.5％

精油(v/v)

0％

0％

0％

0.5-2％

0.5-2％

0.5-2％

本发明所包含活性剂的浓度包括3.0％w/v至0.001％w/v，包括例如下述浓度的比马前列素、曲伏前列素或拉坦前列素：3.0％、2.0％、1.0％w/v、0.9％w/v、0.8％w/v、0.7％w/v、0.6％w/v、0.5％w/v、0.4％w/v、0.3％w/v、0.2％w/v、0.1％w/v、0.09％、0.08％w/v、0.07％w/v、0.06％w/v、0.05％w/v、0.04％w/v、0.03％w/v、0.02％w/v、0.01％w/v、0.009％w/v、0.008％w/v、0.007％w/v、0.006％w/v、0.005％w/v、0.004％w/v、0.003％w/v、0.002％w/v、0.001％w/v。其他成分包括薰衣草精油、雪松精油、百里香精油、鼠尾草精油和迷迭香精油、鳄梨油、甜杏仁油和霍霍巴油。

其他的睫毛制剂如下：

表2

表3

表4

眉毛生长制剂或头皮毛发生长制剂可与表1-4中所列的制剂相同。

实施例1

细菌和霉菌生长

试验：将8个月前配制的制剂(0.03％比马前列素无水制剂)刷涂在培养基载片(Microslides，LotionCraft，Cat#M-NUT/MAC)上，所述制剂为：

0.03％w/v的比马前列素、1％v/v的乙醇、3％v/v的蓖麻油和96％v/v的霍霍巴油(制剂3，表1)

开始日期：第0天

结束日期：第10天

黄色面：用于细菌生长试验

粉色面：用于酵母菌和霉菌试验

步骤：

1)在第1组(pack#1)培养基载片的两面刷涂0.03％比马前列素无水制剂，在室温下培养10天

2)阴性对照：在第2组(pack#2)培养基载片的两面刷涂0.03％比马前列素无水制剂，不进行培养，立即拍照。

3)微生物生长的阳性对照：在第3组(pack#3)培养基载片的两面培养常见的微生物，培养两天然后拍照。

每天观察微生物的生长并用对照在第10天拍照。

结果：第10天的照片，参见图2。

结论：在受试的0.03％比马前列素无水制剂或阴性对照上没有发现细菌、酵母菌或霉菌。

实施例2

一位睫毛短而稀疏的亚洲女性每天一次地将制剂3(表1，由0.03％w/v的比马前列素、96％v/v的霍霍巴油、3％v/v的蓖麻油、1％v/v的乙醇组成)涂抹于上睑缘。这通过使用类似钢笔的配有毡/纤维尖头的圆柱状容器(参见图1)而实现。通过一次性地定向移动而将比马前列素制剂涂抹于上睑缘。经每日治疗8周后，睫毛的长度增加约50％且睫毛总体明显地更浓密。

具有正确预期的实施例：

实施例3

一位因经历化疗而睫毛稀疏的白种女性。该患者每天一次地涂抹制剂13(表2，0.02％w/v的比马前列素、1％v/v的乙醇、3％v/v的蓖麻油、71.6％v/v的霍霍巴油、24％v/v的甜杏仁油和0.4％v/v的维生素E)。经每日涂抹60天后，患者睫毛比治疗之前更粗、更长且更黑。

实施例4

一位32岁的西班牙男性患有斑秃并开始脱发。该患者每天一次地涂抹制剂31(表4，0.3％w/v的比马前列素、7％v/v的乙醇、3％v/v的蓖麻油、64.5％v/v的霍霍巴油、12％v/v的橄榄油、12％的甜杏仁油、0.5％v/v的迷迭香精油、0.5％v/v的茶树油、0.5％v/v的维生素E)。在涂抹所述制剂后，患者的头皮长出新的头发且斑秃的症状得到改善。

实施例5

一位51岁的白种女性发现她的眉毛越来越稀疏。这位51岁的白种女性涂抹了制剂25(表3，0.1％w/v的比马前列素、3％v/v的乙醇、3％v/v的蓖麻油、68.5％v/v的霍霍巴油、8％v/v的鳄梨油、8％v/v的橄榄油、8％v/v的甜杏仁油、0.5％v/v的迷迭香精油、0.5％v/v的茶树油、0.5％v/v的维生素E)。经每天两次涂抹60天后，患者的眉毛密度增加、长度增加，并且变得更粗、更浓密。

Claims (9)

1.一种用于刺激毛发生长的非水性、不含防腐剂的制剂，其包含比马前列素、乙醇和油，其中比马前列素以约0.001％-3.0％w/v的浓度存在且乙醇以约1％-7％v/v的浓度存在，所述油选自薰衣草精油、雪松香精油、百里香精油、鼠尾草精油、迷迭香精油、茶树油、何首乌油、蓖麻油、霍霍巴油、鳄梨油、橄榄油、甜杏仁油、维生素E、大豆油、椰子油；其中“约”表示其后数值的0.90倍至1.10倍的值。

2.权利要求1的制剂，其中比马前列素以约0.01％-0.3％w/v的浓度存在。

3.权利要求1的制剂，其中所述制剂用于刺激睫毛生长并包含约0.02-0.03％w/v的比马前列素。

4.权利要求3的制剂，其包含约0.03％w/v的比马前列素、约1％v/v的乙醇、约3％v/v的蓖麻油和约96％v/v的霍霍巴油。

5.权利要求3的制剂，其包含约0.02％w/v的比马前列素、约1％v/v的乙醇、约3％v/v的蓖麻油和约71.6％v/v的霍霍巴油、约24％v/v的甜杏仁油以及约0.4％v/v的维生素E。

6.权利要求1的制剂，其中所述制剂用于刺激头皮生长并包含约0.01％-0.3％w/v的比马前列素。

7.权利要求6的制剂，其包含0.3％w/v的比马前列素、7％v/v的乙醇、3％v/v的蓖麻油、64.5％v/v的霍霍巴油、12％v/v的橄榄油、12％的甜杏仁油、0.5％v/v的迷迭香油、0.5％v/v的茶树油、0.5％v/v的维生素E。

8.权利要求1的制剂，其中所述制剂用于刺激眉毛生长并包含约0.01％-0.3％w/v的比马前列素。

9.权利要求8的制剂，其包含0.1％w/v的比马前列素、3％v/v的乙醇、3％v/v的蓖麻油、68.5％v/v的霍霍巴油、8％v/v的鳄梨油、8％v/v的橄榄油、8％v/v的甜杏仁油、0.5％v/v的迷迭香油、0.5％v/v的茶树油、0.5％v/v的维生素E。

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