MXPA03008947A - Vehiculo para administrar topica de compuestos atiinflamatorios. - Google Patents
Vehiculo para administrar topica de compuestos atiinflamatorios.Info
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Abstract
Un vehiculo para administracion topica que contiene una mezcla eutectica liquida de compuestos hidrofobos.
Description
VEHICULO PARA ADMINISTRACION TOPICA DE COMPUESTOS ANTIINFLAMATORIOS
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a la preparación de formulaciones semisólidas para administración tópica de ingredientes farmacéuticamente activos, diseñados para el control de dolor y el tratamiento de inflación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las preparaciones farmacéuticas tópicas de diferentes tipos se han usado para el tratamiento de dolor reumático y artrítico durante décadas. Las composiciones semisólidas comprenden derivados de plantas tales como pomadas de capsaicina (sustancia picante del chile rojo) o trementina (componente del alquitrán de pino), extracto y linimentos homeopáticos {Opodeldoc Rus) emplastes de mostaza, frotaciones de mentol, bálsamo de aceite esenciales y muchos otros se usaron durante mucho tiempo, principalmente como irritantes locales. La irritación mejora el flujo sanguíneo local, acelera la recuperación de tejido dañado, y desvía la atención de dolor crónico de la inflamación. Al incluir fármacos antinflamatorios no esteroideos (NSAID) en aplicación de pomada o crema sobre el sitio deseado permite un control efectivo de la intensidad de dolor muscular y de articulaciones. Además, cuando se aplica NSAID tópicamente, la concentración local del fármaco en los tejidos muscular y de las articulaciones es significativamente mayor que en los tejidos no tratados. Además, no hay metabolismo intenso en el hígado (llamado "efecto de primer paso") debido a que dichos fármacos no pasan a través del hígado antes de la acción. La cantidad requerida de NSAID es menor que una dosis oral para lograr efectos antiinflamatorios y analgésicos similares. El efecto colateral más común de NSAID es irritación severa del estómago y mucosa gastrointestinal. Esto se disminuye sustancialmente con las aplicaciones tópicas locales. Las formulaciones de NSAID tópicas son muy comunes en Europa, Asia y regiones del Lejano Oriente. Ejemplos de composiciones incluyen Voltaren Emulgen® (Voltarol™ en RU), una crema de emulsión de metilamonio de diclofenaco al 1.16% con alcohol isopropílico, Feldene® (Gel de alcohol etílico-agua con piroxicam al 0.5%), geles de ibuprofén y ketoprofén con diferentes concentraciones (5-10%), e indometacina al 1-10% en alcohol. Las cremas y muchas otras formulaciones que contienen DMSO son ampliamente distribuidas en muchos países como remedios de OTC para dolor muscular, lesiones menores deportivas, tratamiento de dolor reumático y de la espalda, etc. Generalmente, las preparaciones tópicas de NSAID no tienen efectos colaterales atribuibles tales como irritación gástrica y sangrado interno. Ventajosamente, los compuestos proveen inicio de acción relativamente rápida y eficacia moderada en el tratamiento de dolor local muscular y de articulaciones. Los principales problemas de esos productos es la baja carga de fármaco debido a la baja solubilidad de los componentes de la crema. La alta carga se puede alcanzar mediante el uso de alcoholes concentrados, es decir, alcohol etílico, alcohol isopropílico con polietilenglicol y propilenglicol apropiados como solventes para NSAIDs. La carga de fármaco es alta y fácilmente puede alcanzarse 5-10% o más, v. gr., gel de ¡buprofén al 5% con alcohol isopropílico, gel de indometacina al 1% en alcohol etílico o incluso pomadas de indometacina al 10% con sulfóxido de dimetilo. Estos solventes se usan ampliamente para preparación de gel pero se uso amplio a menudo es limitado debido a la propensión para irritación de la piel. Una limitación adicional es la terminación rápida de acción para preparación de gel, ya que el fármaco se precipita de la solución después de la absorción de agua del tejido corporal. Además, el solvente en alta concentración a menudo irrita la piel debido al secado y deslipidización y pueden iniciar dermatitis por contacto y alergia. El fármaco, insoluble en medio acuoso y fluidos corporales, se precipita en las capas superiores de la piel y no penetra, limitando seriamente la acción antiinflamatoria. Se observó un comportamiento similar para una base tópica hidrófila de polietilenglicol (mezcla de PEG-4000 y PEG-400). Los vehículos hidrófobos tradicionales tales como aceites fijados, aceite mineral, petrolato, lanolina y pomadas a base de cera, junto con cremas de emulsión (ya sea de tipo aceite en agua o agua en aceite) son menos irritantes a la piel humana, pero éstas presentan otra complicación - la solubilidad. La carga de fármaco en dichos vehículos esta limitada por la solubilidad del fármaco en la fase del lípido, por ejemplo, la solubilidad de indometacina en aceite de oliva o de maíz está por debajo de 0.2%, mientras que el Ketoprofén es aproximadamente de 1.5% y el Piroxicam por debajo de 0.05%. De acuerdo con Benita et al. "Submicron Emulsions as Colloidal Drug Carnes for Intravenous Administration: Comprehensive Physicochemícal Characterization", J. Pharm Sci., 1993, Nov. 82 (11 ), pp. 1069-79, incluso para carga de fármaco baja, la estabilidad del sistema disperso es cuestionable. Una emulsión de submicras de indometacina a 0.1 % pierde estabilidad después de un mes de almacenamiento. El uso de compuestos hidrófobos más polares pueden ayudar a mejorar la solubilidad de NSAIDs. El acetato de tocoferol citrato de trietilo, monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina (Myverol™ 8-9) disuelven entre 1.5 y 2 veces más la indometacina o diclofenaco (en forma ácida). Sin embargo, esta carga es insuficiente para contener una emulsión de NSAID efectiva. Los sistemas adhesivos transdérmicos tales como parches para la piel y emplastos con indometacina o diclofenaco presentan eficacia baja por la misma razón. Un método adicional para incrementar la solubilidad de fármacos en la fase oleosa es usar compuestos altamente polares, miscibles con la fase mencionada. Solventes tales como etoxietilenglicol (Transcutol ), dimetilisosorbido (DMIS) isopropilidenglicerina (Solkatal™) alcohol furanílico etoxilado (Glucofurol™) visiblemente incrementan la implementación de fármacos en la fase hidrofóbico separado. Sin embargo, al mezclarse con agua la mayor parte del solvente es extraído en agua y el fármaco disuelto se precipita inmediatamente y casi por completo de la fase oleosa. Emulsiones de submicras recién desarrolladas (SME) empleadas como una base para los NSAIDs, proveen un suministro muy efectivo y ejercen una mejora pronunciada para acción de fármaco en Friedman et al. (Patente de los Estados Unidos Núm. 6,113,921). Sin embargo, la baja solubilidad de los NSAIDs en una fase lipídica de dichas emulsiones conduce a periodos acortados de eficacia y precipitación de fármaco de la fase oleosa durante el almacenamiento. La carga alta, deseable para actividad óptima de preparación tópica de NSAID para SME se puede lograr sólo para compuestos altamente lipofílicos tales como Naproxén, Ketoprofén o Ibuprofén con actividad antiinflamatoria significativamente más baja. El uso de mezcla eutéctica en aplicaciones tópicas es más bien limitada. Un ejemplo es la crema de EMLA, desarrollada por Astra-Zeneca. El líquido, formado al mezclar dos bases cristalinas de anestésicos locales, lidocaína y prilocaína debido a la formación eutéctica sirve como una fase oleosa en la crema para aplicación tópica. La crema, que contiene 5% de dicha fase oleosa, provee excelente estabilidad y acción anestésica. En vista de la limitación en la técnica del fármaco antiinflamatorio existe la necesidad de una composición mejorada que supere los inconvenientes actualmente encontrados.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Se ha encontrado que una mezcla eutéctica de alcanfor, mentol, timol y compuestos similares es un solvente potente para fármacos antiinflamatorios no esteroidales y otras sustancias. La solubilidad de indometacina, diclofenaco o Ketoprofén en la mezcla incrementaron entre 3 y 20 veces. Como una ventaja particular, se encontró que la mezcla eutéctica es segura, no tóxica y que presenta un comportamiento sinergístico en acción antiinflamatorio de los NSAIDs debido a propiedades antiinflamatorios del alcanfor y propiedades de mejoramiento de penetración en la piel del mentol. La mezcla eutéctica se puede combinar con aceite y lípidos farmacéuticamente aceptables y se pueden incluir en formulaciones tópicas. Se encontró que las composiciones permiten una carga de fármaco mucho mayor que las bases de pomadas y cremas existentes, no mostraron irritación de la piel y proveyeron propiedades de suministro incrementadas para fármacos incorporados. Antes de presentar una discusión de la preparación, se establecerán algunas propiedades generales del mentol y del alcanfor. El mentol usado fue (1 R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metietil)- ciclohexanol con un peso molecular de 156.27 y punto de fusión de 42°C. El mentol generalmente tiene un olor a menta. Es bien conocido como un irritante de la piel e ¡ncrementador de penetración en Tsuk (Patente de los Estados Unidos núm. 4,933,184). Es ampliamente usado en muchas formulaciones tópicas para aliviar dolor artrítico y dolor reumático. El L-mentol natural ejerce una sensación de enfriamiento o refrescante debido a interacción directa con receptores sensibles al frío en la piel. Esto se estableció en Handbook of Pharmaceutical Excipients. Tercera Edición, ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, London, RU, 2000, pp. 334-335. El mentol se ha usado como anestésico local ligero y como componente aromático volátil para alivio de la respiración en obstrucción y tratamiento de resfriado en Hughes et al. (patente de los Estados Unidos núm. 5,322,689). Propiedades similares se conocen del alcanfor 1,7,7-trimetilbic¡clo[2,2,1]heptanona-2, que tiene un peso molecular de 152.24. El alcanfor tiene un punto de fusión alto (180°C) y es una sustancia muy volátil con fuerte olor similar al pino que se sublima incluso a temperatura y presión ambientes. Inicialmente, el alcanfor encontró uso como estimulante, pero ahora el alcanfor se usa principalmente como un componente en preparaciones tópicas. Con frecuencia se usa en descongestionantes nasales y en composiciones aromáticas. Ya sea el mentol o el alcanfor por separado o en combinación se usan ampliamente en formulaciones tópicas, principalmente debido a su acción irritante, interacción con receptores y olor tradicional específico, frecuentemente asociado con remedios tradicionales. La pomada Ben Gay™ y bálsamo Tiger , las frotaciones del pecho con mentol y composiciones similares son bien conocidas y de uso común. Ciertos productos analgésicos externos que contiene entre 10% al 60% de salicilato de metilo, más de 3% a 11% de alcanfor y 1.25% a 16% de mentol, ya sea individualmente o en combinación, causan irritación o inflamación moderada de la piel para el propósito de aliviar dolor en músculos, articulaciones o visceras distales al sitio de aplicación estimulando los receptores sensoriales cutáneos depresores en Ivy et. al. (patente de los Estados Unidos núm. 5,013,726). Preparaciones tópicas para alivio del dolor en las articulaciones incluyen la que se provee en Lang et al. (patente de los Estados Unidos núm. 4,731 ,200) para un composición acuosa - alcohólica que contiene derivados de benciliden-alcanfor, Ivy et. al. (patente de los Estados Unidos núm. 5,013,726) para una loción que contiene salicilato de metilo, alcanfor y mentol, Ivy et al. (patente de los Estados Unidos núm. 5,124,320) para una loción analgésica que contiene mentol y alcanfor, Heywang et. al. (patente de los Estados Unidos núm. 5,144,081) para una composición farmacéutica que contiene alcanfor y Singh ((patente de los Estados Unidos núm.5,175,152) para una composición con salicilato de metilo, mentol y alcanfor. Estas sustancias han sido anunciadas con fines de publicidad para usarse en el alivio de dolor de las articulaciones, tales como codo, rodilla, área del dedo pulgar, tobillo, cuello, muñeca, mano y dedos, hombro, etc. Para mejorar la solubilidad de fármacos antiinflamatorios no esteroidales, una mezcla compleja de agentes tensioactivos, poliglicol(es) y glicéridos se han usado en combinación con polímeros y soluciones de hidróxido de sodio o potasio como se establece en Morton et. al. (patente de los Estados Unidos núm. 5,376,688). En Kaplun-Fischoff et al. "Testosterone Skin Permeation
Enhancemennt by Menthol Through Formation of Eutectic with Drug and Interaction with Skin Lipids", J. Pharm Sci. 1997, Diciembre 86 (12) pp. 1394-9, los investigadores observaron que el mentol forma una mezcla eutéctica con testosterona cristalina. La mezcla formada no es líquida pero la composición demostró una mejora significativa en la penetración transdérmica de testosterona. De conformidad con Kaplun-Frischoff et al., el mentol afecta la penetración en la piel por un mecanismo doble: formando un eutéctico con el compuesto de penetración, incrementando así su solubilidad de ceramidas de la piel y alterando las propiedades de barrera del estrato córneo. Una investigación cuidadosa de composiciones existentes que contienen mentol y alcanfor en diferentes relaciones mostró que no hay un ejemplo de uso específico de mentol y alcanfor en combinación como mezcla eutéctica a fin de mejorar la solubilidad de un fármaco incluido. Todos los componentes antiinflamatorios usados en esas formulaciones son líquidos (salicilato de metilo, nicotinato de bencilo, etc.) y fácilmente miscible con componentes oleosos de las cremas o pomadas. No hay limitación para la solubilidad, y estos compuestos tópicos pueden contener hasta 60% de componente activo, v. gr., salicilato de metilo, Altadonna (patente de los Estados Unidos núm. 5,853,768). En la documentación no ha habido reconocimiento de una relación de mentol a alcanfor en la región eutéctica. En todos los casos, las preparaciones existentes se usan sólo debido a su actividad de irritación ligera y antiinflamatoria (alcanfor, derivados de ácido nicotínico) o propiedades incrementadoras de penetración en la piel del mentol mismo. Ahora se ha reconocido que un incremento radical de la solubilidad del fármaco en una mezcla eutéctica de compuestos hidrófobos permite la preparación de formulaciones tópicas efectivas y seguras con estos fármacos para aplicación externa. Habiendo descrito así la invención, ahora se hace referencia a los dibujos anexos que ilustran modalidades preferidas.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es una representación gráfica de solubilidad antiinflamatoria en una mezcla de MCT y una mezcla de mentol/alcanfor; la figura 2 es una representación gráfica de solubilidad de indometacina en vehículos oleaginosos y en vehículo de mentol/alcanfor; la figura 3 es una representación gráfica de solubilidad del peroxicam en vehículos oleaginosos y en un vehículo eutéctico; y la figura 4 es una representación gráfica de cambio de contenido de fármaco durante el almacenamiento.
Números similares en las figuras denotan elementos similares.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Una mezcla de cantidades equimolares de alcanfor cristalino y mentol a temperatura ambiente inmediatamente conduce a cristales licuados. Esta mezcla se usó en las preparaciones como un solvente efectivo para algunos compuestos de NSAID. La figura 1 representa gráficamente la solubilidad de Diclofenac (como ácido libre) en mezclas de triglicéridos de cadena media MCT, vehículo oleoso estándar, Labrafac® TGCC) con diferentes niveles de mezcla eutéctica de mentol/alcanfor. La concentración de saturación de diclofenac a 25°C se evaluó por CLAR. La solubilidad en una mezcla eutéctica de mentol/alcanfor equimolar pura se encontró que era 11.8 veces mayor que en MCT puro. Un comportamiento similar se observó también para indometacina, ilustrada gráficamente en la figura 2, máxima solubilidad en una mezcla eutéctica de mentol/alcanfor equimolar es de 160 mg/ml, en comparación con 2 mg/ml, en el aceite de soya o 4.8 mg/ml en el aceite de MCT. Para comparación, Ho et. al., Penetration Enhancement by Menthol Combined with a Solubilization Effect in a Mixed Solvent System", J. Controlled Reléase 1998, 12 de Febrero; 51 (2-3), pp. 301-11, investigaron la influencia de adición del mentol (hasta 12% en peso) como incrementador de solubilidad para indometacina en diferentes vehículos farmacéuticos tales como agua, etanol, propilenglicol y sus combinaciones. En cualquier caso, la solubilidad máxima difícilmente alcanzó 2% (aproximadamente 20 mg/ml) En la figura 3, los datos gráficos adicionales están representados para piroxicam. La solubilidad de piroxicam es significativamente menor que los
NSAIDs aromáticos, sin embargo, el uso de la mezcla eutectica de mentol/alcanfor incrementó la solubilidad del fármaco a temperatura ambiente entre 8 y 11 veces de 0.35 mg/ml en MCT a 2.9-3.2 mg/ml en una mezcla eutéctica pura y a 1.8 mg/ml con un contenido de 60% de mentol/alcanfor (1 :1). Si se usa acetato de alfa -tocoferol o tocoferol como la fase oleosa, la solubilidad puede alcanzar 30-35 mg/ml para la composición de tocoferol-mentol-alcanfor del 5:3:3 (partes en peso). El uso de otras relaciones para mezcla eutéctica de mentol/alcanfor (v. gr. 2:1 ó 1:2; 3:4 ó 4:3) también mejora la solubilidad para la mayoría de las sustancias investigadas pero a un grado ligeramente más bajo. Una mejora muy significativa en solubilidad se logró con el reemplazo de mentol por otra sustancia formadora de eutéctico, timol (2-isopropil-5- metilfenol, componente de aceite de tomillo). Soluciones de NSAID en fase de lípido que contienen mentol/alcanfor u otro vehículo de mezcla eutéctica son estables en una amplia gama de temperatura y no irritantes para la piel humana y de animales (prueba de Dreize). Con base en esas observaciones se prepararon formulaciones con NSAIDs y ahora se describirán en los ejemplos.
EJEMPLO 1 Crema con 1% de indometacina
Preparación del vehículo (mezcla eutéctica) (±)Alcanfor y L-Mentol se mezclaron entre sí durante el calentamiento a una temperatura entre 40 y 50°C hasta que se obtuvo un líquido claro.
Preparación de la fase oleosa Lecitina de soya, aceite de MCT y TPGS se mezclaron entre sí a una temperatura de 45°C hasta que se obtuvo una solución homogénea. Después se añadió Tween™-80, seguido por la adición del vehículo de mezcla eutéctica. La mezcla se agitó hasta disolverse por completo. Se añadió indometacina (grado USP) a la mezcla tibia y se agitó durante 10 minutos a 45°C hasta disolverse por completo.
Preparación de la fase acuosa Sal disódica de EDTA, glicerina y Tween™-80 se añadieron al agua (90% de la cantidad calculada) y se agitaron hasta disolverse por completo.
Emulsificación La solución se combinó con la fase oleosa, se mezcló uniformemente usando un mezclador apropiado y se homogeneizó usando un homogeneizador de alta presión (Avestin® C-5) a 562.4-843.7 kg/cm2 (600-800 bars). La mezcla se hizo pasar a través del homogeneizador entre 2 y 3 veces.
Preparación de la crema En un recipiente separado, se mezcló Carbopol®971P con 10% de la cantidad calculada de agua y se remojó entre 2 y 6 horas. La pasta de Carbopol® se combinó con la emulsión homogeneizada usando un mezclador de tipo rotor-estator de alto esfuerzo cortante (mezclador Omni GLH) a 18,000-24,000 rpm. Se añadió trietanolamina gradualmente mientras se mezclaba hasta que se logró el pH y la viscosidad deseados.
EJEMPLO 2 Crema con 2% de indometacína
La composición se preparó de acuerdo con la metodología del ejemplo 1.
Se añadió Bronopol® (2-Brom-2-nitro-1 ,3-propanodiol) a la fase de agua como un conservador antibacteriano. Se usó Ultrez™ como un componente regulador de viscosidad en lugar de Carbopol® sin el paso de hidratación inicial como se expone en el ejemplo 1.
EJEMPLO 3 Crema con 1% de diclofenaco sódico
La composición de la emulsión para la crema con 1 % de diclofenaco presentada en el cuadro 3. La crema contiene aproximadamente 14% de la fase oleosa con una relación de MCT:Alcanfor:Mentol de 6:3:4.
La fase oleosa se preparó disolviendo MCT, succinato de tocoferol oleoso, lecitina, alcanfor y mentol a 45°C. La fase de agua se preparó disolviendo diclofenaco sódico y
Tween™-80 en agua purificada caliente a 86°C. Después de mezclar las fases de aceite y agua caliente, se añadió ácido clorhídrico a la emulsión mientras se agitaba intensamente. El pH se ajustó entre 3.5 y 4.2. La homogeneización se condujo como se describe en el ejemplo 2. Después de que se obtuvo una emulsión fina, se filtró a través de un filtro de membrana de PTFE de 0.45 mieras. La emulsión se usó para la preparación de la crema mediante la adición de Carbopol®971 como un agente gelificante a una concentración final de 1.5% con un ajuste de H de entre 4.5 y 5.0. Se preparó una emulsión de .5% de diclofenaco sódico (carga alta) de una manera similar. La composición es idéntica a la tabulada en el cuadro 3. El equilibrio se ajustó con agua y ácido clorhídrico.
EJEMPLO 4 Crema con 5% de ibuprofén
Se preparó crema con 5% de ibuprofén como se describe en el ejemplo 2. Las composiciones de la emulsión para crema con 5% de ibuprofén se presenta en el cuadro 4. La crema contiene aproximadamente 26% de la fase oleosa con una relación de MTC:alcanfor:mentol de aproximadamente 4.25:1:1.
EJEMPLO 5 Crema con 0.5% de piroxicam
La composición se preparó por el método descrito en el ejemplo 4, pero L-(-)-mentol fue reemplazado por timol (2-¡sopropil-5-metilfenol). La crema contenía aproximadamente 28% de la fase oleosa con una relación de
MCT:alcanfor:timol:acetato de tocoferol de aproximadamente 2:5:5:2.
EJEMPLO 6 Referencia
Emulsión de indometacina, preparada de acuerdo con la patente de E.U.A. No. 6,113,921.
Se disolvió indometacina (0.5 g para emulsiones de carga baja y
1.0 g para emulsiones de carga alta) en una mezcla precalentada (60°C) de lecitina de huevo, succinato de tocoferol y aceite de MTC. Esta mezcla se emulsionó con una fase de agua (agua con Emulfor EL-620, EDTA sódico y glicerina) usando un mezclador de alto esfuerzo cortante durante 5 minutos a 20,000 rpm para formar una emulsión. El tratamiento adicional de la emulsión se condujo en un homogeneizador de alta presión a 800 bars durante 6 ciclos. Posteriormente, la emulsión se gelificó usando Carbopol®940 para formar una crema; otra parte se almacenó a temperatura ambiente en recipientes de vidrio color ámbar herméticamente cerrados durante 6 meses para observar la estabilidad física. Emulsiones con diclofenaco sódico (1.0% y 1.5% de carga de fármaco) se prepararon de una manera similar al ejemplo 6. Para estimar la precipitación del fármaco, las muestras de emulsión almacenadas ya sea para el ejemplo de referencia 6, de carga baja y alta o relacionadas con la invención (ejemplos 1 y 2) se filtraron a través de filtros de membrana de PTFE. El contenido de indometacina en los filtrados se midió usando el método de CLAR. La figura 4 ilustra los resultados. La emulsión con carga baja, preparada de acuerdo con la patente de los Estados Unidos No. 6,113,921, mostró estabilidad razonable durante el almacenamiento, pero con un incremento en la carga inicial de indometacina, la concentración final de fármaco no precipitado disminuye drásticamente. Por el contrario, la emulsión de vehículo de la mezcla eutéctica, preparada de acuerdo con la presente invención, mantiene el contenido del fármaco. Resultados similares se han obtenido para emulsiones de diclofenaco sódico. En una composición que contenía 1% del fármaco, se observó estabilidad para ambas formulaciones. En una composición que contenía 1.5% de emulsión de diclofenaco sódico en la mezcla eutéctica de mentol-alcanfor, se observó estabilidad por lo menos durante 3 meses a temperatura ambiente, mientras que la emulsión de referencia con carga 2
idéntica demostró precipitación de fármaco significativa durante el mismo período.
Actividad anti-inflamatoria "in vivo" Las investigaciones realizadas en animales (ratas, modelo de edema en la pata inducido por carragenano) mostraron acción antiinflamatoria significativa de las composiciones tópicamente aplicadas que contenían vehículo eutéctico. Relación de AUC para volumen de edema (calculado por la regla trapezoidal para t=0-6 horas).
Aunque las modalidades de la invención se han descrito anteriormente, no se limita a las mismas y será evidente para los expertos en la técnica que numerosas modificaciones forman parte de la presente invención ya que no se apartan del espíritu, naturaleza y alcance de la invención reclamada y descrita.
Claims (17)
1.- Un vehículo para administración tópica, que contiene una mezcla eutéctica líquida de compuestos hidrófobos.
2.- El vehículo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla eutéctica comprende alcanfor y mentol.
3.- El vehículo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el alcanfor se selecciona del grupo que consiste de D-isómero, L-isómero, alcanfor racémico o una mezcla de isómeros de alcanfor.
4. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el mentol se selecciona del grupo que consiste de D-isómero, L-isómero, mentol racémico o una mezcla de isómeros de mentol.
5. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el alcanfor y el mentol están presentes en una relación de entre 4:1 y 1 :4.
6. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el alcanfor y el mentol están presentes en una relación de entre 2:1 y 1 :2.
7. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque incluye timol.
8. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla eutéctica comprende alcanfor y timol.
9.- El vehículo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende un componente hidrófobo líquido.
10. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el componente hidrófobo se selecciona del grupo que consiste de ásteres de glicerina, ásteres alifáticos, ásteres aromáticos, ceras, lípidos, vitaminas solubles en lípidos, hidrocarburos, polímeros de silicón, tocoferoles y compuestos relacionados farmacéuticamente aceptable, o mezclas de los mismos.
11. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el componente hidrófobo y la mezcla eutéctica líquida están en una relación de entre 1 : 10 a 10: 1.
12. - El vehículo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el componente hidrófobo y la mezcla eutéctica líquida están en una relación de entre 1:3 a 3:1.
13. - Una composición para administración tópica que comprende una emulsión o microemulsion de aceite en agua o agua en aceite, en donde la fase oleosa de la emulsión comprende un vehículo de conformidad con la reivindicación 1 .
14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque un componente activo se disuelve en la fase oleosa de la emulsión o microemulsión.
15. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la fase oleosa comprende entre 5% y 80% de la composición.
16. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque incluye un agente tensioactivo.
17. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dicho componente activo se selecciona de fármacos antiinflamatorios. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dichos fármacos antiinflamatorios se seleccionan del grupo que consiste de indometacina, diclofenaco, ketorolac, piroxicam, tenoxicam, ketoprofén, flurbiprofén, ibuprofén, naproxén y ácido salicílico. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque incluye fármacos adicionales, agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, agentes reguladores de viscosidad, conservadores antibacterianos, incrementadotes de penetración de la piel, fragancias y colorantes. 20. - La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dichos fármacos antiinflamatorios comprenden fármacos antiinflamatorios no esteroidales.
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