JPH11343248A - 局所タ―ゲティング用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 外用薬剤が局所ターゲティングされた組成物
を提供する。 【解決手段】 外用薬物および皮膚を冷却する成分から
なる、外用薬物の局所ターゲティング用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、外用薬物の局所タ
ーゲティング用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、打撲、捻挫、筋肉疲労などから起
こる痛みや、肩こりに伴う痛みに対する治療薬の１つと
して非ステロイド性抗炎症薬を配合した外用薬が汎用さ
れている（特開昭５５−６２０１４号、特開昭５７−１
４０７１１号、特開昭６３−８８１２５号など）。

【０００３】しかし、一般に薬物は皮膚バリアーである
角質層を透過しにくい性質を有しているため、薬物が患
部に到達しにくい。

【０００４】そこで、脂肪酸エステル、アルコール類、
テルペン類などの経皮吸収促進成分を配合することによ
り、薬物の経皮吸収を一定レベル以上に高める方法が採
用されている（特開平２−１４２７２７号公報、特開平
２−１９６７１８号公報、特開昭６４−４０４２０号公
報）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、本発明者らの
検討の結果、外用薬物と共に吸収促進剤を配合すること
により薬物の角質層透過性は高まるものの、薬物によっ
ては吸収後に拡散してしまい目的とする薬効発現部位に
薬物が到達しないことがある。

【０００６】本発明の目的は従来の技術の不都合な点を
解決し、塗布または貼付した際に、外用薬物が標的部位
に局所ターゲティングされる組成物を提供することにあ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは検討の結
果、皮膚温を物理的に低下させ、皮膚毛細血管を収縮さ
せることにより、薬物の血中への拡散を低下させること
ができ、その結果、外用薬物を局所ターゲティングする
ことができることを見出し本発明を完成した。

【０００８】すなわち本発明は、外用薬物および皮膚を
冷却する成分からなる、外用薬物の局所ターゲティング
用組成物である。

【０００９】本発明のように、外用薬物と皮膚を冷却す
る成分を同時配合することにより局所ターゲティング用
組成物になるという知見は従来知られていないことであ
る。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明における局所ターゲティン
グとは経皮投与された薬物を、薬効発現部位に効率的に
送達することにより薬理効果を増強させ、かつ、血中へ
の薬物の移行を低下させ、全身性副作用を軽減させる技
術である。

【００１１】本発明により局所ターゲティングの対象と
なる薬効発現部位はそれぞれ期待する薬効により異なる
が、例えば打ち身、捻挫、筋肉痛、肩こり、腰痛などの
場合、その薬効発現部位は筋肉や腱などである。この場
合局所ターゲティング技術を用いて、その直上の皮膚か
ら抗炎症剤などの薬物を投与することにより、直接的に
薬物を効率よく患部に送達し、血流による薬物の拡散を
防止することにより薬理効果を増強する事が可能であ
る。詳細には、経皮投与された薬物は角質層を透過し、
生きた表皮、真皮を経て筋肉へ移行する。このとき筋肉
への移行率を低下させる因子としては、皮膚毛細血管か
らの薬物取り込みによる血中への移行がある。多くの薬
物は血中へ取り込まれた後、肝臓での代謝を受け無効化
されるが、このときに血中への移行を抑制することによ
り、薬物の筋肉への直接移行量は増大する。本発明にお
いて血中への薬物移行の抑制は基剤の工夫により生じた
皮膚表面の冷却による皮膚毛細血管収縮によって制限さ
れる。また、低分子量溶媒によって薬物の皮膚中への拡
散速度を上げることによっても血中への薬物取り込みを
抑制することが可能である。

【００１２】本発明に用いる皮膚を冷却する成分は、揮
散することにより冷却効果を有する成分であり、水、低
級アルコール（メタノール、エタノール、変性エタノー
ル、イソプロピルアルコールなど）などをあげることが
できる。水を用いる場合には製剤全体の４０重量％以上
（エアゾール剤の場合は原液中）配合することが好まし
い。４０重量％未満では十分な局所ターゲティング効果
が得られない場合があるからである。また、皮膚を冷却
する成分は、揮散することにより冷却効果を生じさせる
ため、製剤からの総揮散速度（気温２５℃、湿度５０
％）は０．０１〜２００mg/cm²/hであることが好まし
い。０．０１mg/cm²/h未満では十分な冷却効果が得にく
いことから局所ターゲティング効果が弱くなり、２００
mg/cm²/hを越えると短時間に多くの揮発成分が揮散する
ため、持続的な冷却がされないことから、局所ターゲテ
ィング効果が期待できないためである。

【００１３】さらに本発明に用いる溶媒は、皮膚中での
拡散性および薬物の溶解度の点から水、低級アルコー
ル、ポリエチレングリコールなどが好ましい。

【００１４】本発明の組成物の剤型は通常外用に使用さ
れる剤型とすることができ、具体的には液剤、クリーム
剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤、エアゾール剤などがあげ
られる。

【００１５】一方、局所ターゲティング効果の点で製剤
のｐＨは重要であり３．５〜７．０に設定することが好
ましく、４．０〜６．５の範囲がさらに好ましい。

【００１６】本発明に用いる外用薬物は、その使用目的
から非ステロイド性抗炎症薬が好ましい。非ステロイド
性抗炎症剤としてはフェナム酸などのアントラニル酸
系、ジクロフェナック、フェンブフェンなどのフェニル
酢酸系、インドメタシンなどのインドール系、ケトプロ
フェン、フルルブプロフェンなどのプロピオン酸系、フ
ェニルブタゾンなどのピラゾロン系、ピロキシカムなど
のベンゾサイアジン系、ニメスライドなどのスルホンア
ミド系などを配合することができる。それらの薬物のう
ちでもインドメタシンを用いた場合に本発明の効果がも
っとも顕著に現れる。

【００１７】本発明に用いる製剤は薬物の局所ターゲテ
ィングを目的とするため、薬物の経皮吸収量に関連する
製剤中の薬物濃度は重要であり、０．１〜１０．０重量
％（エアゾール剤の場合は原液中、貼付剤の場合は膏体
中）が好ましい。０．１重量％未満では総薬物吸収量が
少ないため、局所ターゲティング効果が発現しにくく、
１０．０重量％を越える配合量では薬効は得られるが皮
膚刺激などが発現する可能性が高くなるためである。

【００１８】本発明で用いる製剤の基剤としては、ポリ
アクリル酸、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキスト
ラン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボ
キシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイ
ド、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポ
リビニルエーテル、ポリマレイン酸共重合体、メトキシ
エチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マ
レイン酸共重合体、ポリエチレンイミンなどの合成また
は半合成の親水性ポリマーを配合したものがあげられ
る。

【００１９】また本発明の組成物には必要に応じ抗酸化
剤（ジブチルヒドロキシトルエンなど）、溶解補助剤
（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセリン、中鎖脂肪酸
トリグリセリド、脂肪酸エステル類、各種植物油、各種
動物油、多価アルコール脂肪酸エステル、アルキルグリ
セリルエーテル、炭化水素類、乳酸、水酸化ナトリウム
など）、界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒ
マシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキ
シエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレンアルキ
ルアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、レシチ
ン誘導体、高分子乳化剤など）、乳化安定剤（高級アル
コールなど）、ゲル化剤（水溶性高分子など）、粘着
剤、香料、染料などの通常使用される成分を配合でき
る。

【００２０】

【発明の効果】本発明により、外用薬物の局所ターゲテ
ィング用組成物を提供することが可能となった。

【００２１】

【実施例】以下、実施例および試験例により、本発明を
さらに詳細に説明する。

【００２２】 実施例１（貼付剤） （成分） （配合量W％） インドメタシン ０．５ ポリエチレンソルビタン モノオレエート １．０ プロピレングリコール ５．０ ポリアクリル酸 ７．０ ポリアクリル酸ナトリウム ６．０ 無水ケイ酸 １．０ 酒石酸 ０．５ アルミニウムグリシネート ０．０１ 水酸化アルミニウム ０．０１ セイセイスイ ７８．９８ 上記成分を膏体として、貼付剤の製造の常法により、局
所ターゲティング可能な外用貼付剤を製造した。

【００２３】 比較例１（貼付剤） （成分） （配合量W％） インドメタシン ０．５ ポリエチレンソルビタン モノオレエート ２．０ プロピレングリコール ２０．０ ポリアクリル酸 ２０．０ ポリアクリル酸ナトリウム ２０．０ 無水ケイ酸 ２．０ 酒石酸 ０．５ アルミニウムグリシネート ０．０１ 水酸化アルミニウム ０．０１ セイセイスイ ３４．９８ 上記成分について、実施例１に準じて貼付剤を製造し
た。

【００２４】 実施例２（外用クリーム剤） （成分） （配合量W％） インドメタシン １．０ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０．０ アジピン酸ジイソプロピル ５．０ プロピレングリコール １２．０ ポリオキシエチレンソルビタン モノステアレート ６．０ ソルビタンモノステアレート ３．０ グリセリンモノステアレート ８．０ セイセイスイ ４５．０ 上記成分について、乳化剤の製法に準じ、局所ターゲテ
ィング可能な外用クリーム剤を製造した。

【００２５】 実施例３（ゲル剤） （成分） （配合量W％） インドメタシン ０．５ ポリエチレングリコール モノステアレート ５．０ アジピン酸ジイソプロピル ３．０ １，３−ブチレングリコール ８．０ ポリビニルピロリドン ０．５ カルボキシビニルポリマー １．５ 変性エタノール ３０．０ セイセイスイ ５１．５ 上記成分について、ゲル剤の製法に準じ、局所ターゲテ
ィング可能な外用ゲル剤を製造した。

【００２６】 実施例４（外用液剤） （成分） （配合量W％） インドメタシン ０．７５ アジピン酸ジイソプロピル ５．００ ミリスチン酸イソプロピル ３．００ グリセリン ２．００ ポリオキシエチレンアルキルエーテル ３．００ 変性エタノール ４５．００ セイセイスイ ４１．２５ 上記成分を撹拌し、均一に溶解させ局所ターゲティング
可能な外用液剤を得た。

【００２７】比較例２ 実施例４の変性エタノールおよびグリセリンをシリコー
ン（200GS）に変えた処方で同様にして外用液剤を得
た。

【００２８】 実施例５（エアゾール剤） （成分） （配合量W％） インドメタシン ０．４ ポリエチレンソルビタン トリステアレート １．２ アジピン酸ジイソプロピル ２．０ １，３−ブチレングリコール １．２ エタノール １８．０ セイセイスイ １７．２ イソペンタン １０．０ 液化石油ガス ３．０ ジメチルエーテル ４７．０ 上記成分について、エアゾール剤の製法に準じ、局所タ
ーゲティング可能な外用エアゾール剤を製造した。

【００２９】試験例１ ８〜９週齢のウィスター系雄性ラットを無麻酔下背位固
定し、腹部皮膚をバリカン及びシェーバーで注意深く除
毛すると共に、頚静脈を露出し、恒温恒温室（25℃、50
％)で安定化した。その後、実施例１および比較例１の
貼付剤を腹部皮膚１cm²に適用した。適用後０．５、
１、２、４および６時間目に頚静脈から採血し、適用部
位直下の筋肉を摘出して、血中および筋肉中での薬物濃
度を測定した。結果を図１および２に示した。

【００３０】図１および２の結果より、実施例１は比較
例１に比較し、明らかにインドメタシンの筋肉への局所
ターゲティングがなされている事がわかった。

【００３１】試験例２ 実施例４および比較例２の外用液剤について、試験例１
と同様にして血中および筋肉中での薬物濃度を測定し
た。結果を図３および４に示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 筋肉中インドメタシン濃度の時間推移を示し
た図である。

【図２】 血漿中インドメタシン濃度の時間推移を示し
た図である。

【図３】 筋肉中インドメタシン濃度の時間推移を示し
た図である。

【図４】 血漿中インドメタシン濃度の時間推移を示し
た図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33/00 Ａ６１Ｋ 33/00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】外用薬物および皮膚を冷却する成分からな
   る、外用薬物の局所ターゲティング用組成物。
2. 【請求項２】皮膚を冷却する成分が、製剤から０．０１
   〜２００mg/cm²/hの速度で揮散する揮発性成分である請
   求項１記載の外用薬物の局所ターゲティング用組成物。
3. 【請求項３】外用薬物が非ステロイド性抗炎症薬であ
   る、請求項１または２に記載の外用薬物の局所ターゲテ
   ィング用組成物。
4. 【請求項４】外用薬物がインドメタシンである請求項１
   または２に記載の外用薬物の局所ターゲティング用組成
   物。