KR20230142449A - 심부 진피 약물 전달을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

심부 진피 약물 전달을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20230142449A
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데이비드 더블유. 오스본
바바크 엔. 토피그
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아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 털피지샘 단위에 약물의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 활성 약학 성분의 작은 입자를 포함하는 약학 조성물이 털피지샘 단위에 투여될 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 약학 조성물은 활성 약학 성분으로서 SHR0302 또는 스피로노락톤을 포함할 수 있다.

Description

심부 진피 약물 전달을 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 11월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 제 63/114,887호 및 2021년 7월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 제 63/221,349호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본 명세서에 전체 참조로 포함된다.
발명의 기술분야
본 명세서에 개시된 주제는 일반적으로 털피지샘 단위(pilosebaceous unit)에 약물의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 활성 약학 성분의 작은 입자를 포함하는 약학 조성물이 털피지샘 단위를 표적으로 할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 바람직한 실시예에서, 약학 조성물은 활성 약학 성분으로서 SHR0302 또는 스피로노락톤(spironolactone)을 포함한다.
약물의 경피 및 국소 전달은 다른 투여 경로에 비해 다양한 이점이 있다. 경피 및 국소 전달을 사용하여 약물을 전신 순환으로 지속적으로 전달하고 초회 통과 대사를 우회할 수 있다. 대조적으로, 경구 약물 전달용 약물을 조기에 대사할 수 있는 간의 중요한 초회 통과 효과가 있다. 또한, 경피 및 국소 전달은 멸균 제품이어야 하며 고통스러워서 환자의 비순응도를 증가시킬 수 있는 정맥내 투여에 비해 이점이 있다. 반면에, 경피 전달은 비-멸균, 비-침습적 및 자가-투여될 수 있다.
종래의 약물 전달 시스템은 경피 전달 경로를 통한 투여에 중점을 두었다. Andrea C. Lauer et al., Transfollicular Drug Delivery, Pharmaceutical Research 12:2 (1995). 피부는 주로 4개의 층: (a) 각질층 (생존할 수 없는 표피), (b) 생존할 수 있는 표피, (c) 진피, 및 (d) 피하 조직으로 이루어진다. 또한, 피부는 피부 표면 아래에서 피하 지방 조직으로 3 mm 이상 확장될 수 있는 성모 (terminal hairs) 및 진피로 1 mm 미만으로 확장되는 가늘고 종종 눈에 띄지 않는 체모인 연모(vellus hair)의 형태의 부속물을 함유한다. 모낭(hair follicle), 모간(hair shaft), 및 윤활유 물질을 모낭으로 분비하는 피지샘(sebaceous gland)은 털피지샘 단위로 알려진 것을 포함한다. 각질층은 전통적으로 약물 침투의 주요 경로로 여겨져 왔지만, 경피 흡수의 주요 장벽이기도 하다. 과거에, 연구원들은 약물 전달에서 털피지샘 단위의 중요성에 의문을 제기하였다.
그러나, 최근에, 털피지샘 단위의 잠재적인 역할 및 약물의 경피 전달을 위한 대체 기전이 연구되었다. Amit Verma et al., Transfollicular drug delivery: current perspectives, Research and Reports in Transdermal Drug Delivery (April 20, 2016). 포유류 모낭은 독특한 생화학적 및 면역학적 반응이 일어나는 복잡하고 역동적인 구조이다. 털피지샘 단위가 약물 전달을 위한 허용가능한 표적일 수 있지만, 털피지샘 단위로의 약물 전달에는 몇 가지 문제가 있다. 털피지샘 단위로의 약물 전달과 관련된 문제 중 하나는 약 10-20 μm 깊이로 확장되는 각질층 및 약 80 μm 깊이로 확장되는 상부 모세혈관 신경총(upper capillary plexus)을 우회할 필요가 있다는 것이다.
현재 털피지샘 단위에 진피로 더 깊게, 약 1,000 μm 내지 2,000 μm 침투할 수 있는 약학 조성물에 대한 필요성이 요구되고 있다. 털피지샘 단위를 통해 약물을 투여하는 신규한 약학 조성물 및 방법에 대한 미충족 요구가 있다.
본 발명은 털피지샘 단위에 약물의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명의 발명자들은 활성 약학 성분의 작은 입자를 포함하는 약학 조성물이 털피지샘 단위에 전달되어 진피로 더 깊게 침투하고 효능을 개선할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 바람직한 실시예에서, 약학 조성물은 활성 약학 성분으로서 SHR0302 또는 스피로노락톤을 포함한다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 활성 약학 성분 및 디메티콘, 시클로메티콘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 활성 약학 성분은 약 20 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가진다. 특정 실시예에서, 약학 성분은 약 10 μm 미만 또는 더 바람직하게는 약 5 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가진다. 특정 실시예에서, 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 7.5% w/w의 활성 약학 성분을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 활성 약학 성분을 털피지샘 단위에 전달할 수 있다. 특정 실시예에서, 활성 약학 성분은 피험자에서 적어도 1 mm의 진피 침투를 달성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 SHR0302 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. SHR0302는 약 20 μm 미만, 약 10 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 5 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가질 수 있다. SHR0302는 약 5 μm 미만, 약 1 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.7 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. SHR0302는 약 1 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다.
약학 조성물은 디메티콘, 시클로메티콘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘을 더 포함한다. 본 발명의 특정 실시예에서, 약학 조성물은 디메티콘 및 시클로메티콘 중 적어도 하나에 현탁된 SHR0302를 포함한다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 5% w/w의 SHR0302 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w의 SHR0302 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 원형 탈모증(alopecia areata)의 치료를 필요로 하는 피험자에서 원형 탈모증의 치료 방법이 제공된다. 방법은 본 명세서에 기재된 SHR0302의 약학 조성물을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에서, SHR0302 또는 이의 염은 털피지샘 단위에 전달될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법에서, 약학 조성물의 투여는 피험자에서 적어도 약 1 mm, 바람직하게는 성모의 경우 모구(hair bulb)의 깊이, 피험자에서 약 2 내지 3 mm의 SHR0302의 진피 침투를 야기할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 스피로노락톤은 약 6 μm 미만, 약 1 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 2.7 μm 미만, 약 0.75 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.15 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 1.2 μm 미만, 약 0.50 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.10 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다.
약학 조성물은 디메티콘 및 시클로메티콘으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘을 더 포함한다. 본 발명의 특정 실시예에서, 스피로노락톤의 약학 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼이다.
또한, 약학 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 스피로노락톤은 약 6 μm 미만, 약 1 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 2.7 μm 미만, 약 0.75 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.15 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 1.2 μm 미만, 약 0.50 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.10 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 수성 현탁액이다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및/또는 히드록실 프로필 셀룰로오스를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및/또는 약 0.01% w/w 내지 약 1.5% w/w의 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 히드록실 프로필 셀룰로오스, 및 물로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 약학 조성물이 제공된다. 스피로노락톤은 약 6 μm 미만, 약 1 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 2.7 μm 미만, 약 0.75 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.15 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 스피로노락톤은 약 1.2 μm 미만, 약 0.50 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.10 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 수성 현탁액이다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 약 0.01% w/w 내지 약 1.5% w/w의 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함한다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 환자의 털피지샘 단위에 스피로노락톤을 전달할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 환자에서 적어도 1 mm, 바람직하게는 피험자에서 약 2 또는 3 mm의 진피 침투를 달성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 여드름의 치료를 필요로 하는 피험자에서 여드름의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시예에서, 피험자는 인간 남성 또는 여성이다. 바람직한 실시예에서, 피험자는 여성 인간이다. 방법은 본 명세서에 기재된 스피로노락톤의 약학 조성물을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에서, 스피로노락톤 또는 이의 염은 털피지샘 단위에 전달될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법에서, 약학 조성물의 투여는 피험자에서 적어도 1 mm, 바람직하게는 피험자에서 약 2 또는 3 mm의 스피로노락톤의 진피 침투를 야기할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 다양할 수 있으므로 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 및 시약에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 전문용어는 단지 특정 실시예를 기재하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 달리 명시되지 않는 한 전체 참조로 본 명세서에 포함된다. 동일한 용어가 간행물, 특허, 또는 특허 출원 및 본 명세서에 참조로 포함된 본 발명에서 정의되는 경우, 본 발명의 정의는 제어 정의를 나타낸다. 특정 유형의 화합물, 화학 등을 기재하기 위해 참조된 간행물, 특허 및 특허 출원의 경우, 이러한 화합물, 화학 등에 관련된 부분은 본 명세서에 참조로 포함된 문헌의 부분이다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의하라. 따라서, 예를 들어, "활성 성분"은 단일 성분 및 2 이상의 상이한 성분을 포함하며, "설페이트 염"은 단일 설페이트 염 및 2 이상의 상이한 설페이트 염을 포함한다.
수치(numerical value)와 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 표시된 수치보다 5% 더 작은 하한을 가지며 표시된 수치보다 5% 더 큰 상한을 갖는 범위 내의 수치를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "유효량"은 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상-없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상(impairment) 또는 장애 (disability)의 예방을 야기하기에 충분한 양의 화합물, 제제, 물질, 제형 또는 조성물의 양을 나타낸다. 양은 단독으로 또는 다른 화합물, 제제 또는 물질과 조합하여 단일 용량 또는 다중 용량 요법에 따를 수 있다. 통상의 기술자는 피험자의 크기, 피험자의 증상의 중증도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 이러한 인자에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 인간 또는 동물에게 투여하기에 안전함을 의미한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 성분은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 또는 United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md.에 의해 발행된 미국 약전 또는 동물, 특히 인간에 사용하기 위한 기타 일반적으로 인정된 약전에 등재된 성분이다.
본 발명에 따른 "약학 조성물"은 조성물의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 상이한 활성 성분 및 희석제 및/또는 담체는 서로 혼합되거나, 또는 활성 성분이 부분적으로 또는 완전히 별개의 형태로 존재하는 조합 제제(combined preparation)의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조합물 또는 조합 제제의 예는 부품 키트(kit-of-parts)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피험자" 또는 "환자"는 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다. 용어 "피험자" 또는 "환자"는 본 명세서에 기재된 화합물로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 포유류를 포함할 수 있다.
"치료량" 또는 "치료적 유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 주어진 치료제의 유효량은 제제의 특성, 투여 경로, 치료제를 수용할 피험자의 크기, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 각각의 개별적인 경우의 유효량은 당해 기술분야에서 확립된 방법에 따라 통상의 기술자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
약물 또는 조성물의 투여에 관한 용어 "국소"는 피부 또는 각막을 포함하는 신체 외부의 상피 표면에 이러한 약물 또는 조성물의 적용을 나타낸다. 이 적용의 경우, 점막 표면이 입, 질 또는 직장과 같은 털피지샘 단위를 함유하지 않는 신체 개구부의 내부에 대한 적용은 국소 적용으로 간주되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도 및/또는 지속기간의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 발달의 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화의 저해; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 예방; 및 (e) 이전에 장애(들)에 대해 증상이 있었던 환자에서 증상의 재발의 제한 또는 예방.
약어 "w/w"는 부피 또는 다른 양을 기준으로 하기보다는, "중량 대 중량" (즉, 백분율은 총 중량의 백분율을 나타냄)으로서 조성물 내 성분의 상대 농도를 나타낸다.
본 발명은 털피지샘 단위에 약물의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명의 발명자들은 활성 약학 성분의 작은 입자를 포함하는 약학 조성물이 털피지샘 단위에 전달되어 진피로 더 깊게 침투하고 효능을 개선할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 바람직한 실시예에서, 약학 조성물은 활성 약학 성분으로서 SHR0302 또는 스피로노락톤을 포함한다.
본 발명의 특정 실시예에서, 치료적 유효량의 활성 약학 성분 및 디메티콘, 시클로메티콘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특정 실시예에서, 활성 약학 성분의 양은 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 7.5% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w의 범위일 수 있다. 예시적인 범위는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 7.5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 1.0% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.3% w/w 내지 약 5.0% w/w 이다. 예를 들어, 약학 조성물은 활성 약학 성분의 하기 w/w 퍼센트 중 어느 하나를 포함한다: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 7%, 1.8%, 1.9%, 1.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0% 등.
본 발명의 약학 조성물에서, 활성 성분은 작은 입자로 존재한다. 약물의 입자 크기는 레이저 회절 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 레이저 회절은 ISO 및 ASTM을 포함한 표준 및 지침 기관에 의해 인정되며, 입자 크기 분포를 결정하는데 널리 사용된다. 평가의 수행 시, 시료는 레이저 빔을 통과하여 다양한 각도에서 산란된 레이저 광을 야기한다. 고정된 각도에 배치된 검출기는 해당 위치에서 산란된 광의 강도를 측정한다. 그 다음, 수학적 모델을 적용하여 입자 크기 분포를 생성한다. 액체 또는 습식 분산 방법을 이용하여 본 명세서에 보고된 입자 크기 값을 결정한다.
입자 크기 결정에서, 중앙값은 집단의 절반이 이 지점 위에 있으며, 절반이 이 지점 아래에 있는 값으로 정의된다. 입자 크기 분포의 경우, 중앙값을 D50이라고 한다. D50은 분포를 이 직경의 위 절반과 아래 절반으로 나누는 크기이다. 또한, 분포 폭은 x-축에 1개, 2개 또는 3개의 값, 일반적으로 D10, D50 및 D90의 일부 조합을 인용하여 특징지을 수 있다. 중앙값인 D50은 위에서 집단의 절반이 이 값 아래에 있는 직경으로 정의되었다. 유사하게, 분포의 90 퍼센트는 D90 아래에 있으며, 집단의 10 퍼센트는 D10 아래에 있다.
특정 실시예에서, 활성 약학 성분은 약 20 μm 미만, 약 15 μm 미만, 약 10 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 5 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가진다. 특정 실시예에서, 활성 약학 성분은 약 0.001 μm, 0.01 μm, 또는 0.1 μm 내지 약 5 μm, 10 μm, 15 μm, 및 20 μm의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가진다. 활성 약학 성분은 약 5 μm 미만, 약 2 μm 미만, 약 1 μm 미만, 약 0.8 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.7 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 활성 약학 성분은 약 0.001 μm, 0.01 μm, 또는 0.1 μm 내지 약 0.7 μm, 0.80 μm, 1.0 μm, 2.0 μm, 또는 5.0 μm의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가진다. 활성 약학 성분은 약 1 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.4 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 활성 약학 성분은 약 0.0001 μm, 0.001 μm, 또는 0.01 μm 내지 약 0.25 μm, 0.4 μm, 0.5 μm, 또는 1.0 μm의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가진다.
특정 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 활성 약학 성분을 털피지샘 단위에 전달할 수 있다. 특정 실시예에서, 활성 약학 성분은 피험자에서 적어도 1 mm의 진피 침투를 달성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 약학 조성물은 JAK1 저해제인 (3aR,5S,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드이며, 이는 SHR0302 또는 ARQ-250으로도 알려져 있다. 용어 SHR0302 및 ARQ-250은 본 명세서에서 통용된다. SHR0302의 구조는 하기와 같다:
SHR0302는 JAK2 보다 JAK1에 대해 높은 선택성을 갖는 것으로 나타난 JAK1의 강력한 소분자 저해제이므로, JAK2 저해와 관련된 빈혈, 혈소판 감소증 (thrombocytopenia), 및 호중구 감소증(neutropenia)과 같은 조혈 부작용을 야기하지 않고 염증성 질환을 치료할 가능성이 있다. SHR0302는 미국 특허 번호 제 9,527,851호에 개시되어 있으며, 이는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 특정 실시예에서, 약학 조성물은 알도스테론(aldosterone) 작용제인 17-히드록시-7α-머캅토-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카복실산 γ-락톤 아세테이트를 포함하며, 이는 스피로노락톤이라고도 한다. 스피로노락톤의 구조는 하기와 같다:
스피로노락톤은 알도스테론 결합을 경쟁적으로 저해함으로써 미네랄로코르티코이드 수용체 수준에서 작용하는 약물이다. 이 스테로이드성 화합물은 부종을 줄이고 본태성 고혈압(essential hypertension) 및 원발성 고알도스테론증(primary hyperaldosteronism)을 치료하기 위하여, 신장의 원위 세뇨관에서 알도스테론-의존성 나트륨 수송을 차단하는데 사용되었다. 경구 투여된 스피로노락톤은 여드름이 있는 여성의 치료에도 효과적이다. E.M. Attwa et al., Efficacy and safety of topical spironolactone 5% gel versus placebo in the treatment of acne vulgaris, J. Dermatol. Venerol. 39:89-94 (2019); J.W. Charny et al., Spironolactone for the treatment of acne in women, a retrospective study of 110 patients, Int. J. Womens Dermatol. 3(2): 111-115 (2017). 스피로노락톤은 상표명 ALDACTONE® 및 CAROSPIR®로 시판된다. 스피로노락톤은 미국 특허 번호 제 3,013,012호에 개시되어 있으며, 이는 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명에서 약학 조성물은 국소적으로 투여된다. 약학 조성물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 SHR0302 또는 스피로노락톤을 포함할 수 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company (1985)에서 확인될 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 20 μm 미만, 약 15 μm 미만, 약 10 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 5 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 갖는 SHR0302를 포함한다. 특정 실시예에서, SHR0302는 약 0.01 μm, 0.1 μm, 또는 1.0 μm 내지 약 5.0 μm, 10.0 μm, 15.0 μm, 또는 20.0 μm의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
SHR0302는 약 5 μm 미만, 약 2 μm 미만, 약 1 μm 미만, 약 0.8 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.7 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, SHR0302는 약 0.001 μm, 0.01 μm, 또는 0.1 μm 내지 약 0.7 μm, 0.8 μm, 1.0 μm, 2.0 μm, 또는 5.0 μm의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
SHR0302는 약 1 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.4 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.25 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, SHR0302는 약 0.0001 μm, 0.001 μm, 또는 0.01 μm 내지 약 0.25 μm, 0.4 μm, 0.5 μm, 또는 1.0 μm의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 가진다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 6 μm 미만, 약 5 μm 미만, 약 2 μm 미만, 약 1 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.25 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.2 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 갖는 스피로노락톤을 포함한다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤은 약 0.001 μm, 0.01 μm, 또는 0.1 μm 내지 약 0.2 μm, 0.25 μm, 0.5 μm, 1 μm, 2 μm, 5 μm, 또는 6 μm의 D90 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
스피로노락톤은 약 2.7 μm 미만, 약 2.0 μm 미만, 약 1.0 μm 미만, 약 0.75 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.25 μm 미만, 약 0.2 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.15 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤은 약 0.001 μm, 0.01 μm, 또는 0.1 μm 내지 약 0.15 μm, 0.2 μm, 0.25 μm, 0.5 μm, 0.75 μm, 1.0 μm, 2.0 μm, 또는 2.7 μm의 D50 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
스피로노락톤은 약 1.2 μm 미만, 약 1.0 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 약 0.25 μm 미만, 약 0.15 μm 미만, 약 0.10 μm 미만, 또는 더 바람직하게는 약 0.08 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기 분포를 더 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤은 약 0.0001 μm, 0.001 μm, 또는 0.01 μm 내지 약 0.10 μm, 0.15 μm, 0.25 μm, 0.5 μm, 1.0 μm, 또는 1.2 μm의 D10 값을 특징으로 하는 1차 입자 크기를 가진다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 디메티콘, 시클로메티콘, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘을 더 포함한다. 폴리디메틸실록산 (PDMS)으로도 알려진 디메티콘은 고분자 유기실리콘 화합물이다. 시클로메티콘은 디메티콘과 달리, 고리형 유기실리콘 화합물인 메틸 실록산의 군이다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 디메티콘 및 시클로메티콘을 포함하는 실리콘의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 디메티콘-시클로메티콘-디메티콘/비닐 디메티콘을 포함할 수 있다. 시클로펜타실록산, 디메티코놀 및 페닐 트리메티콘과 같은 추가 메틸 실록산 적합한 부형제를 디메티콘 및/또는 시클로메티콘에 첨가하여, 심미성 또는 점도를 조정할 수 있다. 디메티콘 또는 시클로메티콘과 같은 실리콘은 피지(sebum)와 유사한 극성을 가지므로, 약학 조성물이 모낭 전달을 표적화하도록 허용한다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 현탁액이며, 여기서 활성 성분 (예를 들어, SHR0302 또는 스피로노락톤)은 실리콘 (예를 들어, 디메티콘 또는 시클로메티콘)에 현탁된다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 하기 형태 중 하나로 제형화될 수 있다:
수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion): 제품은 소수성 성분의 이산상 (discrete phase), 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 부형제 및 용매, 공-용매, 염, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성상을 포함하는 에멀젼일 수 있다. 이러한 에멀젼은 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 수용성 또는 수팽윤성 고분자를 포함할 수 있다.
유중수 에멀젼(water-in-oil emulsion): 조성물은 소수성 성분의 연속상, 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들) 및 염 또는 기타 성분을 포함하는 수성상을 포함하는 에멀젼일 수 있다. 이러한 에멀젼은 유용성(oil-soluble) 또는 유팽윤성(oil-swellable) 고분자 및 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 하나 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다.
마이크로에멀젼: 이들은 오일, 물 및 계면활성제 (자주 공계면활성제와 조합)를 함유하는 투명하고 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 시스템이다. 마이크로에멀젼은 물 연속, 오일 연속 또는 이중연속(bicontinuous) 혼합물일 수 있다. 또한, 제형은 임의로 최대 60 중량%의 물을 함유할 수 있다. 일부 조성물에서는 더 높은 수준이 적합할 수 있다.
나노에멀젼: 이들은 물, 오일 및 유화제를 함유하는 등방성 분산 시스템이다. 시스템은 수성 시스템에 분산된 유성 시스템, 또는 나노미터 크기의 액적 또는 유상을 형성하는 유성 시스템에 분산된 수성 시스템일 수 있다. 나노에멀젼은 종종 마이크로에멀젼보다 친유성 활성 성분에 대해 더 높은 로딩 용량을 가진다. 또한, 소수성 및 친수성 활성 성분은 나노에멀젼으로 제형화될 수 있다. 나노에멀젼은 고압 균질화, 미세유동화, 및 상전이 온도(phase-inversion temperature)를 포함하여, 당해 기술분야에 알려진 임의의 적당한 방법에 의해 형성될 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 활성 성분 및 디메티콘, 시클로메티콘, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘으로 본질적으로 이루어진다. 대안적으로, 약학 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 것을 포함하는 추가 성분으로 제형화될 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 현탁액이며, 여기서 활성 성분 (예를 들어, 스피로노락톤)은 물에 현탁된다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 90% 내지 99% w/w 물을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 스피로노락톤, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 히드록실 프로필 셀룰로오스, 및 물로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 추가의 증점제 또는 보존제를 포함하지 않는다. 추가의 증점제 또는 보존제와 같은 추가의 약학 부형제의 포함은 현탁된 스피로노락톤의 털피지샘 단위를 표적화하는 능력을 비활성화시킬 수 있다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 것을 포함하는 추가 성분으로 제형화될 수 있다. 특정 실시예에서, 추가 성분은 약학 조성물의 3%, 2%, 1% 또는 0.5% w/w 이하를 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 디옥틸 나트륨 설포석시네이트를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 히드록실 프로필 셀룰로오스를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및/또는 약 0.01% 내지 약 1.5% w/w의 히드록실 프로필 셀룰로오스를 포함한다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30), 폴록사머 407과 같은 폴록사머, 또는 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트 중 하나 이상을 더 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% HPMC를 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% PVP K30을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% 폴록사머 407을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 메틸 셀룰로오스 (MC), 에틸 셀룰로오스 (EC), 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 카복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 (NaCMC), 또는 미세결정질 셀룰로오스와 같은 약학적으로 허용가능한 셀룰로오스 고분자를 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5%의 셀룰로오스 고분자를 포함한다.
계면활성제
특정 실시예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 계면활성제 또는 공-계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 단쇄 알콜, 알칸 디올 및 트리올, 알킬 포스페이트 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 스테아릴 에테르 (상표명 Brij S2, Brij S20, Brij 721, Brij 38, Brij 52, Brij 56, 및 Brij W1로 판매되는 것을 포함), 피롤리딘 유도체, 담즙산 염, 소르비탄 지방산 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 계면활성제는 디옥틸 나트륨 설포석시네이트이다.
고분자 및 증점제
특정 실시예에서, 약학 조성물은 천연 및 합성 고분자와 같은 불용성 유기 고분자 증점제, 또는 아크릴레이트 공중합체, 카보머 1382, 카보머 공중합체 유형 B, 카보머 동종중합체(homopolymer) 유형 A, 카보머 동종중합체 유형 B, 카보머 동종중합체 유형 C, 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카복시 비닐 공중합체, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 카라기난, 구아검, 잔탄검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 왁스, 및 메틸셀룰로오스와 같은 무기 증점제를 포함할 수 있다.
추가 성분
특정 실시예에서, 약학 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 담체 및 부형제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 안정성 또는 심미성을 개선시키기 위해, 항산화제 (예를 들어, BHT, BHA, 아스코르브산, 토코페롤, 시트르산, 프로필 갈레이트, 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite)), 봉쇄제(sequestering agents), 안정화제, 완충제, pH 조절제 (바람직하게는 글루코노락톤(gluconolatone), 시트르산, 락트산, 및 알파 히드록시산을 포함하나 이에 한정되지 않는 산성 pH를 야기하는 제제), 피부 침투 증강제, 피부 보호제 (바셀린, 파라핀 왁스, 디메티콘, 글리세릴 모노이소스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 세틸 알콜, 칼륨 세틸 포스페이트, 세틸 베헤네이트 및 베헨산(behenic acid)을 포함하나 이에 한정되지 않음), 킬레이트제, 현탁제 (예를 들어, 잔탄검), 염료, 안료, 희석제, 방향제, 및 기타 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는 추가 성분을 조성물에 첨가할 수 있다.
투여 및 투여량
본 발명은 탈모증, 안드로겐성 모발 손실(androgenic hair loss), 감모증 (hypothrichosis), 및 휴지기 탈모(telogen effluvium)와 같은 모발 손실 상태의 치료 방법을 포함한다. 방법은 본 명세서에 기재된 SHR0302 또는 스피로노락톤의 조성물을 환자에게 투여함으로써 모발 손실 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 모발 손실 상태의 치료 방법을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 원형 탈모증 (AA)의 치료 방법을 포함한다. AA는 가장 널리 퍼진 자가면역 질환 중 하나이며, 모낭의 면역 특권(immune privilege)의 붕괴 및 뒤이은 자가면역 파괴로 인해 모발 손실을 야기한다. AA는 두피 및 기타 부위에 모발 손실을 야기하는 피부 질환이다. 본 발명 이전에, JAK 저해제의 국소 투여는 재현가능한 임상 효능을 나타내지 않았다. 이론에 얽매이지 않고, 청구된 발명 이전에 JAK 저해제의 AA를 치료할 수 없는 능력은 털피지샘 단위, 더 구체적으로는, 모구로의 약물 전달이 불충분하기 때문인 것으로 생각된다. 본 발명의 발명자들은 본 명세서에 개시된 약학 조성물이 AA 환자의 모낭으로 적어도 약 1 mm, 적어도 약 2 mm, 및 적어도 약 3 mm를 침투할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다.
특정 실시예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 SHR0302 약학 조성물을 환자에게 국소 적용하는 단계를 포함하는, AA의 치료를 필요로 하는 환자에서 AA의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 활성 성분인 SHR0302는 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, SHR0302의 양은 약 0.01% w/w 내지 약 7.5% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w의 범위일 수 있다. 예시적인 범위는 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.3% w/w 내지 약 3.0% w/w 이다. 예를 들어, 국소 제형은 SHR0302의 하기 w/w 퍼센트 중 어느 하나를 포함한다: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 7%, 1.8%, 1.9%, 1.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 등.
본 발명은 여드름의 치료를 필요로 하는 환자에서 여드름의 치료 방법을 더 제공한다. 여드름은 얼굴, 가슴 및 등에 위치한 털피지샘 단위의 질환이다. 여드름은 여드름, 심상성 여드름(acne vulgaris), 염증성 여드름, 비-염증성 여드름, 전격성 여드름(acne fulminans), 결절성 구진농포성 여드름(nodular papulopustular acne), 응괴성 여드름(acne conglobata), 주사성 여드름(acne rosacea), 주사, 찰상성 여드름(acne excoriee), 성인-발병 여드름(adult-onset acne), 10대 이후 지속성-재발성 여드름(persistent-recurrent acne past teenaged years), 및 기타 질환과 관련된 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다. 특정 실시예에서, 환자는 인간 남성 또는 여성 환자이다. 바람직한 실시예에서, 환자는 인간 여성이다. 또한, 환자는 (a) 월경과 함께 순환하는 여드름 발적(acne flares)을 경험할 수 있거나; (b) 고안드로겐증(hyperandrogenism)의 임상적 또는 실험적 징후가 없더라도, 성인-발병 여드름 또는 10대 이후 지속성-재발성 여드름을 앓을 수 있거나, (c) 경구 피임약을 복용 중이며 특히 임상적으로 호르몬 패턴과 함께 중등도 내지 중증의 여드름을 나타낼 수 있거나; 또는 (d) 종래의 요법에 반응하지 않으며 경구용 이소트레티노인 요법의 후보가 아닌 자일 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 스피로노락톤 약학 조성물을 환자에게 국소 적용하는 단계를 포함하는, 여드름의 치료를 필요로 하는 환자에서 여드름의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 활성 성분인 스피로노락톤은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 스피로노락톤의 양은 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 7.5% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w의 범위일 수 있다. 예시적인 범위는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 7.5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 1.0% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.3% w/w 내지 약 5.0% w/w 이다. 예를 들어, 국소 제형은 스피로노락톤의 하기 w/w 퍼센트 중 어느 하나를 포함한다: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 7%, 1.8%, 1.9%, 1.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 등.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 일정한 간격으로 요법으로서 국소적으로 투여된다. 예를 들어, 국소 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 또는 주 4회 투여될 수 있다. 약학 조성물은 정해진 기간 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 국소 약학 조성물은 약 2주 내지 적어도 약 6개월의 기간 동안, 또는 피부 질병 또는 질환의 개선이 시각적으로 관찰될 때까지 투여될 수 있다. 치료 요법에 대한 예시적인 기간은 2주, 1개월, 6주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 1년을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 국소 약학 조성물은 적어도 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월의 기간 동안 1일 2회 또는 3회 투여된다.
본 명세서에 포함되고 본 발명의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 다양한 실시예를 설명하는데 도움을 주며, 설명과 함께, 추가로 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 본 명세서에 개시된 실시예를 만들고 이용할 수 있도록 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 예시적인 약학 조성물에서 SHR0302의 입자 크기 분포 플롯을 나타낸다.
도 2는 제 1 공여자 (공여자 A)에 대한 0.3% SHR0302 국소 30% DMSO 크림의 FTICR-HR-MALDI (Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance―High Resolution―Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry) 깊이 프로파일을 나타낸다.
도 3은 제 1 공여자 (공여자 A)에 대한 디메티콘 내 3% SHR0302 국소 현탁액의 FTICR-HR-MALDI 깊이 프로파일을 나타낸다.
도 4는 제 2 공여자 (공여자 B)에 대한 0.3% SHR0302 국소 30% DMSO 크림의 FTICR-HR-MALDI 깊이 프로파일을 나타낸다.
도 5는 제 2 공여자 (공여자 B)에 대한 디메티콘 내 3% SHR0302 국소 현탁액의 FTICR-HR-MALDI 깊이 프로파일을 나타낸다.
도 6은 0.05% 디옥틸 설포석시네이트 (DOSS) 및 1.0% 히드록실 프로필 셀룰로오스와 함께 물 내 나노-제분된(nano-milled) 5.0% 스피로노락톤의 현탁액에서 스피로노락톤의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 7은 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성하기 위해 롤러 제분된 시클로메티콘 내 5% 스피로노락톤 현탁액에 대한 제분의 완료 후 저장 후 2주에 찍은 현미경 사진이다.
도 8은 2개의 예시적인 제형 (제형 1 및 제형 2, 실시예 4에 기재됨) 및 비교 겔 제형 (또한 실시예 4에 기재됨)에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 누적량을 나타낸다.
도 9는 2개의 예시적인 제형 (제형 1 및 제형 2, 실시예 4에 기재됨) 및 비교 겔 제형 (또한 실시예 4에 기재됨)에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다.
도 10은 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성하기 위해 롤러 제분된 시클로메티콘 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트의 94.5:0.5 wt:wt 혼합물 내 5% 스피로노락톤 현탁액에 대한 제분의 완료 후 저장 후 2주에 찍은 현미경 사진이다.
도 11은 예시적인 수성 현탁액 제형 (제형 1), 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔 제형 (실시예 5에 더 상세히 기재됨)에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 누적량을 나타낸다.
도 12는 예시적인 수성 현탁액 제형 (제형 1), 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔 제형 (실시예 5에 기재됨)에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다.
도 13은 8개의 예시적인 제형 (실시예 6에 기재된 S1-S7, 및 실시예 4에 기재된 제형 1)에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 평균량을 나타낸다.
도 14는 8개의 예시적인 제형 (실시예 6에 기재된 S1-S7, 및 실시예 4에 기재된 제형 1)에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다.
하기 실시예는 제한 없이 본 발명의 특정 실시예를 예시한다.
실시예
위에서 다양한 실시예가 기재되었지만, 이들은 단지 예로서 제시된 것이며, 이에 제한된 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 폭과 범위는 상기 기재된 예시적인 실시예 중 어느 하나에 의해 제한되어서는 안 된다. 또한, 상기 기재된 요소의 모든 가능한 변화에서 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
비교예 1
비교예 1은 표 1에 제시된 조성을 갖는 0.3% SHR0302 국소 크림으로 제조되었다.
SHR0302 크림의 조성
성분 SHR0302 0.3% 크림
SHR0302 0.30% w/w
디메틸 설폭시드 (DMSO) 30.0% w/w
프로필렌 글리콜 15% w/w
폴리에틸렌 글리콜 200 15% w/w
시클로메티콘 7.0% w/w
ST-엘라스토머 10 2.0% w/w
디메티콘 1.0% w/w
페물렌 TR 1 0.8% w/w
카보폴 974P 1.5% w/w
EDTA 0.05% w/w
BHT 0.05% w/w
벤질 알콜 2.0% w/w
D-리모넨 0.1% w/w
트롤아민 (pH 조정을 위한 25% 용액) pH 5.5까지 적당량
정제수 100%까지 적당량
총 100%
실시예 1
디메티콘에 현탁된 3% SHR0302를 포함하는 약학 조성물을 제조하였다. 조성물에 사용된 SHR0302는 도 1에 제시된 입자 크기 분포를 가졌다. SHR0302의 1차 입자 크기 분포는 약 0.25 μm 미만의 D10 값; 약 0.7 μm 미만의 D50 값; 약 5 μm 미만의 D90 값을 특징으로 한다. 약학 조성물은 가시광선을 산란시키기에는 입자가 너무 작기 때문에 투명한 용액이었다. Hydro MV 분산 장치를 이용한 Malvern Metasizer Model 3000을 사용하여 SHR0302의 입자 크기 분포 프로파일을 결정하였다. 수행된 시료 제조 과정은 하기와 같다: 30-mL 바이알에 SCP 처리된 ARQ-250의 10-20 mg의 무게를 재고, 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 5℃ 수조에서 2분 동안 40% 전력에서 초음파 프로브로 현탁액을 초음파 처리하고, 시료 현탁액을 Malvern Hydro MV 분산 장치에 넣어 5 내지 15%의 차광(obscuration)을 얻는다. 기기 매개변수는 하기와 같다: (i) 입자의 굴절률(Refractive Index): 1.5; (ii) 분산제의 굴절률: 1.395; (iii) 흡수 지수: 0.01; (iv) 측정 기간: 10초; (v) 측정 횟수: 3; (vi) 교반 속도: 3500 rpm; (vii) 초음파: 꺼짐.
실시예 2
비교예 1 및 실시예 1의 인간 사체 두피 피부에 침투하는 능력을 평가하였다. 2개의 상이한 인간 사체 두피 피부 (공여자 A 및 B)를 특수 장력 세포(special tension cell)에 장착하였다. 비교예 1 또는 실시예 1의 용량 (7.5 μL)을 두피 피부 표본에 6시간 동안 적용하였다. 모든 제형 잔류물을 피부로부터 세척하였다. 피부의 진피 쪽에서 8 mm 펀치 생검을 채취하고 액체 질소에서 급속 냉동하였다. 일련의 10 μm 저온 절편을 취하였으며, 여기서 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색은 모든 다른 절편에 대해 준비되었으며, 인접한 절편은 FTICR-HR-MALDI(Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance―High Resolution―Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry)를 이용하여 분석을 위해 유지되었다. Bruker 7T FTICR-HR-MALDI MS 시스템을 이용하여 FTICR-HR-MALDI 분석을 수행하였다.
도 2 및 4는 각각 공여자 A 및 공여자 B에 대한 0.3% SHR0302 국소 30% DMSO 크림의 FTICR-HR-MALDI 깊이 프로파일을 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 1은 공여자 A에서 160 μm 미만의 최대 진피 침투를 달성하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 비교예 1은 공여자 B에서 500 μm 미만의 최대 진피 침투를 달성하였다. 결과는 각질층을 가로질러 약물을 전달할 수 있는 약학 조성물과 일치하며, 약물이 상부 모세혈관 신경총 아래로 침투하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 3 및 5는 각각 공여자 A 및 공여자 B에 대한 디메티콘 내 3% SHR0302 국소 현탁액의 FTICR-HR-MALDI 깊이 프로파일을 나타낸다. 도 3 및 5에 나타낸 바와 같이, 실시예예 1은 1 mm 이상의 최대 진피 침투를 달성하였다. 결과는 놀랍게도 약학 조성물이 모구에 약물을 전달할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3
0.5% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 5% 스피로노락톤의 50 mg/mL 수성 현탁액을 성공적으로 나노-제분하여 5℃ 및 주변광(ambient light)에서 2주 동안 저장한 후 약물 입자의 현탁액의 안정적인 서브미크론 입자를 제공하였다. 스피로노락톤은 도 6에 제시된 입자 크기 분포를 가졌다. 호리바 레이저 산란 입자 크기 분포 분석기 모델(Horiba Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer Model) LA-950을 사용하여 스피로노락톤의 부피 기반 분포 프로파일을 결정하였다. 순환, 교반, 및 초음파를 모두 끄고, 기기를 수동 반복 모드로 설정하였다.
표 2에 제시된 조성을 갖는 안정적인 0.3% 스피로노락톤 수중유 에멀젼을 제조하였다:
스피로노락톤 수중유 에멀젼의 조성
성분 스피로노락톤 수중유 에멀젼
스피로노락톤 0.30% w/w
시클로메티콘 10.0% w/w
메틸파라벤 0.10% w/w
프로필파라벤 0.01% w/w
세피네오(Sepineo) P600 4.0% w/w
정제수 100%까지 적당량
총 100%
실시예 4
0.05%-0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.0-1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 물 내 5.0%-5.5% 스피로노락톤 현탁액을 나노-제분하여 도 6에 나타낸 입자 크기 분포를 달성하였다. 완제품 현탁액의 조성은 제형 1로서 표 3에 열거되어 있다. 시클로메티콘 내 5% 스피로노락톤 현탁액을 롤러 제분하여 도 7에 나타낸 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성하였다 (제분의 완료 후 2주의 저장 후 찍은 현미경 사진). 이 완제품 현탁액의 조성은 제형 2로서 표 3에 열거되어 있다. 문헌에 기재된 비교 겔 제형을 제조하였으며, 비교 겔로서 표 3에 열거되어 있다. (Attwa EM, Ibrahim AM, Abd El-Halim MF, Mahmoud HM, Efficacy and safety of topical spironolactone 5% gel versus placebo in the treatment of acne vulgaris, Egypt J Dermatol Venerol (2019); 39:89-94.)
2개의 심부 진피 약물 전달 제형 및 문헌으로부터의 비교 겔의 조성.
성분 제형 1
(% w/w) 		제형 2
(% w/w) 		비교 겔
(% w/w)
스피로노락톤 5.0-5.5 5.0 5.0
에탄올 -- -- 20.0
글리세린 -- -- 10.0
프로필렌 글리콜 -- -- 10.0
락트산 -- -- 5.0
메틸 셀룰로오스 -- -- 3.0
나트륨 벤조에이트 -- -- 0.03
시클로메티콘 -- 95.0 --
디옥틸 나트륨 설포석시네이트 0.05-0.055 -- --
히드록실 프로필 셀룰로오스 1.0-1.1 -- --
물 100%까지 적당량 -- 46.97
체외 피부 침투 시험 (In vitro skin penetration testing, IVPT)을 사용하여 상이한 제형이 절제된 인간 피부를 얼마나 빨리 통과하는지 확인하였다. 인간 사체 피부는 2명의 공여자 (백인(Caucasian) 여성 연령 = 48세, 580 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부, 및 히스패닉계(Hispanic) 남성 연령 = 50세, 910 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부)로부터 얻었다. 절제된 피부는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 물 내 4% BSA 3.0 ml로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫(positive displacement pipette)을 이용하여, 5 마이크로리터의 각 제형을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (평방 센티미터(square centimeter)의 피부당 10 mg). 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 수용체 용액을 분석하였다. 수용체 용액에서 분석된 스피로노락톤의 누적량은 4회 반복 IVPT 측정의 평균이다.
피부 투여 후 24시간 동안 표피 및 진피에 남아있는 스피로노락톤의 수준을 측정하기 위해, 피부 표면에서 흡수되지 않고 투과되지 않은 스피로노락톤을 제거하였다. 이것은 1x PBS로 적신 Q-tip으로 조직 표면을 3번 닦은 다음 2번 테이프 스트리핑(tape strippings)하여 수행되었다. 표피 (각질층 포함)를 진피로부터 제거하고, 궤도 진탕기(orbit shaker)를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/아세토니트릴 (ACN) (50/50 v/v) 혼합물에 담궜다. 남아있는 진피층을 작은 조각으로 절단하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/ACN 혼합물로 추출하였다. 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 진피 및 표피의 추출물을 분석하였다.
도 8은 제형 1, 제형 2, 및 비교 겔에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 누적량을 나타낸다. 도 8에서, 각각의 플롯팅된 값은 절제된 인간 피부의 4개의 분리된 조각의 평균이다. 도 9는 제형 1, 제형 2, 및 비교 겔에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다. 도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 5% 용해된 스피로노락톤을 함유한 비교 겔은 5% 스피로노락톤 물 현탁액 또는 5% 스피로노락톤 시클로메티콘 현탁액보다 절제된 인간 피부에 더 많은 스피로노락톤을 전달하였다. 그러나, 두 현탁액에 대해 표피 (털피지샘 단위의 누두(infundibulum)의 위치)로의 스피로노락톤의 상당히 더 큰 침착이 도 9에서 보여진다. 표피 및 진피에서 높은 수준의 API는 스피로노락톤이 털피지샘 단위를 표적으로 하며 수성 현탁액 (제형 1인 D90 < 0.5μm) 및 시클로메티콘 현탁액 (제형 2인 D90 < 5.0μm)에서 상당히 더 큰 모낭 침착을 가짐을 나타낸다.
실시예 5
0.05%-0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.0-1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 물 내 5.0%-5.5% 스피로노락톤 현탁액을 나노-제분하여 도 6에 나타낸 입자 크기 분포를 달성하였다. 완제품 현탁액의 조성은 제형 1로서 표 1에 열거되어 있다. 에멀젼은 에멀젼 1로서 표 1에 개시된 부형제를 혼합하여 형성되었다. SEPINEO™ P 600은 Seppic Inc., Fairfield NJ에 의해 분포된 증점, 유화 및 안정화 고분자 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80이다. 표 4는 시클로메티콘 유상을 롤러 제분하여 도 7에 나타낸 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성한 (제분의 완료 후 2주의 저장 후 찍은 현미경 사진) 시클로메티콘 내 5% 스피로노락톤 현탁액인, 에멀젼 1의 최종 조성을 열거한다. 또한, 표 4는 시클로메티콘 유상을 롤러 제분하여 도 10에 나타낸 약 5 μm 미만의 D90을 갖는 현탁액을 형성한 (제분의 완료 후 2주의 저장 후 찍은 현미경 사진) 시클로메티콘 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트의 94.5:0.5 wt:wt의 혼합물 내 5% 스피로노락톤 현탁액인, 에멀젼 2의 최종 조성을 열거한다. 문헌에 기재된 비교 겔 제형을 제조하였으며, 비교 겔로서 표 4에 열거되어 있다. (Attwa EM, Ibrahim AM, Abd El-Halim MF, Mahmoud HM, Efficacy and safety of topical spironolactone 5% gel versus placebo in the treatment of acne vulgaris, Egypt J Dermatol Venerol (2019); 39:89-94.)
심부 진피 약물 전달 제형 및 문헌으로부터의 비교 겔의 조성.
성분 제형 1
(% w/w) 		에멀젼 1
(% w/w) 		에멀젼 2
(% w/w) 		비교 겔
(% w/w)
스피로노락톤 5.0-5.5 4.8 4.8 5.0
에탄올 -- -- -- 20.0
글리세린 -- -- -- 10.0
프로필렌 글리콜 -- -- -- 10.0
락트산 -- -- -- 5.0
메틸 셀룰로오스 -- -- -- 3.0
나트륨 벤조에이트 -- -- -- 0.03
시클로메티콘 -- 9.5 9.45 --
디옥틸 나트륨 설포석시네이트 0.05-0.055 0.043 0.048 --
히드록실 프로필 셀룰로오스 1.0-1.1 0.86 0.86 --
Sepineo P600 -- 4.0 4.0 --
물 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 46.97
체외 피부 침투 시험 (IVPT)을 사용하여 상이한 제형이 절제된 인간 피부를 얼마나 빨리 통과하는지 확인하였다. 인간 사체 피부는 2명의 공여자 (백인 여성 연령 = 48세, 580 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부, 및 히스패닉계 남성 연령 = 50세, 910 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부)로부터 얻었다. 절제된 피부는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 물 내 4% BSA 3.0 ml로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 각 제형을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (평방 센티미터의 피부당 10 mg). 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 수용체 용액을 분석하였다. 수용체 용액에서 분석된 스피로노락톤의 누적량은 4회 반복 IVPT 측정의 평균이다.
피부 투여 후 24시간 동안 표피 및 진피에 남아있는 스피로노락톤의 수준을 측정하기 위해, 피부 표면에서 흡수되지 않고 투과되지 않은 스피로노락톤을 제거하였다. 이것은 1x PBS로 적신 Q-tip으로 조직 표면을 3번 닦은 다음 2번 테이프 스트리핑하여 수행되었다. 표피 (각질층 포함)를 진피로부터 제거하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/아세토니트릴 (ACN) (50/50 v/v) 혼합물에 담궜다. 남아있는 진피층을 작은 조각으로 절단하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/ACN 혼합물로 추출하였다. 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 진피 및 표피의 추출물을 분석하였다.
도 11은 제형 1, 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 누적량을 나타낸다. 도 11에서, 각각의 플롯팅된 값은 절제된 인간 피부의 4개의 분리된 조각의 평균이다. 도 12는 제형 1, 에멀젼 1, 에멀젼 2, 및 비교 겔에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다. 도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 5% 용해된 스피로노락톤을 함유한 비교 겔은 5% 스피로노락톤 물 현탁액 또는 2개의 에멀젼 제형 중 어느 하나보다 절제된 인간 피부에 더 많은 스피로노락톤을 전달하였다. 그러나, 용해된 스피로노락톤을 갖는 비교 겔 또는 현탁된 스피로노락톤의 서브미크론 입자를 갖는 실리콘 오일 에멀젼과 비교하여, 수성 현탁액에 대해 표피 (털피지샘 단위의 누두의 위치)로의 스피로노락톤의 상당히 더 큰 침착이 도 12에서 보여진다. 표피 및 진피에서 높은 수준의 API는 스피로노락톤이 털피지샘 단위를 표적으로 하며 수성 현탁액 (제형 1인 D90 < 0.5μm)에서 상당히 더 큰 모낭 침착을 가짐을 나타낸다.
실시예 6
0.05%-0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.0-1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 물 내 5.0%-5.5% 스피로노락톤 현탁액을 나노-제분하여 도 6에 나타낸 입자 크기 분포를 달성하였다. 이 수성 현탁액에 상이한 보존제, 증점제 및 에탄올을 표 5에 나타낸 이 수성 현탁액에 첨가하였다. 표 5에 제시된 7개의 상이한 제형 (S1-S7)을 제조하였다.
비교 스피로노락톤 (S) 수성 현탁액 제형의 조성.
제형 성분 S-1
(% w/w) 		S-2
(% w/w) 		S-3
(% w/w) 		S-4
(% w/w) 		S-5
(% w/w) 		S-6
(% w/w) 		S-7
(% w/w)
스피로노락톤 4.98 4.94 4.94 4.90 4.89 5.00 4.93
메틸파라벤 0.10 0.10 0.10 - 0.10 - 0.10
프로필파라벤 0.01 0.01 0.01 - 0.01 - 0.01
페녹시에탄올 - - - 1.00 - - -
벤질 알콜 - - - - - 1.00 -
에탄올 - - - - - 10.00 -
폴리소르베이트 80 - - - - 1.00 - -
폴록사머 407 - - - - - - 0.20
카보폴 974 0.30 - - - - - -
히드록실프로필 셀룰로오스 - 1.00 - 1.00 1.00 1.00 1.00
히알루론산 - - 1.00 - - - -
0.05-0.055% 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 1.0-1.1% 히드록실 프로필 셀룰로오스를 함유하는 물 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량 100%까지 적당량
체외 피부 침투 시험 (IVPT)을 사용하여 상이한 제형이 절제된 인간 피부를 얼마나 빨리 통과하는지 확인하였다. 인간 사체 피부는 2명의 공여자 (백인 여성 연령 = 44세, 710 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부, 및 백인 여성 연령 = 48세, 578 μm의 평균 두께로 절제된 복부 피부)로부터 얻었다. 절제된 피부는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 물 내 4% BSA 3.0 ml로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 각 제형을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (평방 센티미터의 피부당 10 mg). 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 수용체 용액을 분석하였다. 수용체 용액에서 분석된 스피로노락톤의 누적량은 4회 반복 IVPT 측정의 평균이다.
피부 투여 후 24시간 동안 표피 및 진피에 남아있는 스피로노락톤의 수준을 측정하기 위해, 피부 표면에서 흡수되지 않고 투과되지 않은 스피로노락톤을 제거하였다. 이것은 1x PBS로 적신 Q-tip으로 조직 표면을 3번 닦은 다음 2번 테이프 스트리핑하여 수행되었다. 표피 (각질층 포함)를 진피로부터 제거하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/아세토니트릴 (ACN) (50/50 v/v) 혼합물에 담궜다. 남아있는 진피층을 작은 조각으로 절단하고, 궤도 진탕기를 이용하여 실온에서 밤새도록 4.0 ml의 DMSO/ACN 혼합물로 추출하였다. 검증된 LC-MS/MS (Kinetex C18, 5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼, Shimadzu LC20ADXR 펌프 및 AB Sciex API 4000 터보 스프레이 검출기)를 이용하여 진피 및 표피의 추출물을 분석하였다.
도 13은 S1-S7 및 제형 1 (실시예 4에 기재됨)에 대해 세포당 단일 5.0 μl (cm2의 피부 조직당 10 mg) 후 24시간 동안 수용체 용액에 나타나는 스피로노락톤의 평균량을 나타낸다. 도 13에서, 각각의 플롯팅된 값은 절제된 인간 피부의 4개의 분리된 조각의 평균이다. 도 14는 S1-S7 및 제형 1 (실시예 4에 기재됨)에 대해 24시간 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 양 (ng)을 나타낸다. 도 14는 도 6에 제시된 동일한 입자 크기 분포를 갖는 7개의 다른 제형 (S1-S7)과 비교하여, 수성 현탁액 (제형 1)으로 국소 투여 후 표피 및 진피에서 스피로노락톤의 상당히 더 큰 침착이 있음을 나타낸다. 자료는 보존제 또는 겔화제를 첨가하는 약간의 변형만으로도 현탁된 스피로노락톤의 털피지샘 단위를 표적화하는 능력을 비활성화한다는 것을 나타낸다.
전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었다. 이 설명은 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 통상의 기술자는 기본 발명의 설명의 변형 및 대체가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (16)

  1. 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 6 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    디메티콘 및 시클로메티콘으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘
    을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 조성물은 수중유 에멀젼인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 조성물은 0.10% w/w 내지 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 2.7 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1.2 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. (a) 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 6 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 치료적 유효량의 스피로노락톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 디메티콘 및 시클로메티콘으로 이루어진 군으로부터 선택된 실리콘을 포함하는 약학 조성물을, 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는,
    여드름의 치료를 필요로 하는 피험자에서 여드름의 치료 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 스피로노락톤은 털피지샘 단위에 전달되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 스피로노락톤은 피험자에서 적어도 1 mm의 진피 침투를 달성하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 8항에 있어서, 약학 조성물은 수중유 에멀젼인 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 8항에 있어서, 조성물은 0.10% w/w 내지 7.5% w/w의 스피로노락톤 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 8항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 8항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 0.25 μm 미만의 D90 값을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제 8항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 2.7 μm 미만의 D50 값을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제 8항에 있어서, 스피로노락톤의 1차 입자 크기 분포는 1.2 μm 미만의 D10 값을 특징으로 하는, 방법.
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