JP2021503505A - 局所投与用の医薬組成物およびその調製方法 - Google Patents

局所投与用の医薬組成物およびその調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、局所投与のための医薬組成物およびその調製方法に関する。特に、本発明は、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとを含む医薬組成物に関する。

Description

本出願は、２０１７年１１月２０日に出願された中国特許出願公開第２０１７１１１６０７７７．４号の利点を主張するものであり、なお、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
（技術分野）
本開示は、医薬調製の分野に属し、特に、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とジエチレングリコールモノエチルエーテルとによる医薬組成物に関する。
乾癬は、過度の表皮過形成によって特徴付けられる、一般的な頑固で再発性の慢性非感染炎症性皮膚疾患である。中国での総罹患率は約０．４％であり、ヨーロッパおよび米国での罹患率は、２％から３％に達する。当該疾患は、性差がなく、患者の約１／３は、家族遺伝歴（ｆａｍｉｌｙ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｒｙ）を有する。その中で、尋常性乾癬の発生率は、乾癬の９５％超を占める。乾癬の初期臨床症状は、主に表皮過形成であるため、メトトレキサートおよびヒドロキシ尿素を含む従来の治療医薬品の主目的は、表皮過形成および消炎を阻害することである。乾癬の分子メカニズムに関する研究の深化により、乾癬のための新規の医薬品の開発および研究のターゲットは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）、ヤヌスキナーゼＪＡＫ、インターロイキン、およびその受容体（ＩＬ＆ＩＬＲ）などを含め、多様である。
ヤヌスキナーゼＪＡＫは、様々なサイトカインのシグナル伝達に寄与する非受容体チロシンキナーゼであり、ならびに、サイトカイン誘導生物学的効果のＪＡＫ−シグナル伝達および転写活性化因子（ＪＡＫ／ＡＴＡＲＴ）経路への鍵であり、それは、造血作用および炎症反応を含む様々なサイトカイン誘導生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。したがって、ＪＡＫの阻害は、乾癬に対する治療効果を有し得る。国内外において現在開発中の外用ＪＡＫ阻害剤としては、リン酸ルキソリチニブクリーム剤およびトファシチニブ軟膏剤が挙げられる。
中国特許第１０４４７０９２７（Ｂ）号では、ＪＡＫ阻害剤化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩について開示されており、当該化合物は、良好な活性を有し、以下の式を有する。
Figure 2021503505
中国特許第１０４４７０９２７（Ｂ）号
局所投与による皮膚疾患の治療の成功の鍵は、病気の領域に達するために角質層への医薬品の浸透を可能にすることだけでなく、医薬品が、しばらくの間、治療効果を維持することができることに存する。しかしながら、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩は、皮膚バリアに浸透して皮膚中に留まる能力が不十分であり、ならびにその医薬組成物は、不均一な含有量のリスクを有する。本開示は、上記の問題を解決するために、ＪＡＫ阻害剤を含む医薬組成物およびその調製方法を提供する。
本発明の内容
本開示は、有効成分（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とジエチレングリコールモノエチルエーテルとを含む医薬組成物を提供する。
任意的な実施形態において、ジエチレングリコールエチルエーテルの含有量は、医薬組成物の総重量に対して、０．５％から２０％であり、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、１０．０％、１０．５％、１１．０％、１１．５％、１２．０％、１２．５％、１３．０％、１３．５％、１４．０％、１４．５％、１５．０％、１５．５％、１６．０％、１６．５％、１７．０％、１７．５％、１８．０％、１８．５％、１９．０％、１９．５％、または２０．０％、好ましくは１％から１０％であり得る。
本開示の医薬組成物は、さらに、マトリックスを含み、当該マトリックスは、水溶性マトリックス、好ましくはポリエチレングリコール高分子化合物であり得、当該ポリエチレングリコール高分子化合物の平均分子量は、１００から６０００であり得、任意的な実施形態において、当該平均分子量は、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、５０００、５１００、５２００、５３００、５４００、５５００、５６００、５７００、５８００、５９００、または６０００であり得る。
好ましい実施形態において、当該マトリックスは、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール４０００であり得、ポリエチレングリコール４００対ポリエチレングリコール４０００の重量比は、好適な粘度および展延性を達成するように軟膏剤を調節するため、および、有効成分の含有量均一性を確保するために、１：１０から１０：１、好ましくは１：５から５：１である。
さらに、任意的な実施形態において、当該マトリックスの含有量は、当該医薬組成物の総重量に対して、４０％から９０％であり、４０．０％、４０．５％、４１．０％、４１．５％、４２．０％、４２．５％、４３．０％、４３．５％、４４．０％、４４．５％、４５．０％、４５．５％、４６．０％、４６．５％、４７．０％、４７．５％、４８．０％、４８．５％、４９．０％、４９．５％、５０．０％、５０．５％、５１．０％、５１．５％、５２．０％、５２．５％、５３．０％、５３．５％、５４．０％、５４．５％、５５．０％、５５．５％、５６．０％、５６．５％、５７．０％、５７．５％、５８．０％、５８．５％、５９．０％、５９．５％、６０．０％、６０．５％、６１．０％、６１．５％、６２．０％、６２．５％、６３．０％、６３．５％、６４．０％、６４．５％、６５．０％、６５．５％、６６．０％、６６．５％、６７．０％、６７．５％、６８．０％、６８．５％、６９．０％、６９．５％、７０．０％、７０．５％、７１．０％、７１．５％、７２．０％、７２．５％、７３．０％、７３．５％、７４．０％、７４．５％、７５．０％、７５．５％、７６．０％、７６．５％、７７．０％、７７．５％、７８．０％、７８．５％、７９．０％、７９．５％、８０．０％、８０．５％、８１．０％、８１．５％、８２．０％、８２．５％、８３．０％、８３．５％、８４．０％、８４．５％、８５．０％、８５．５％、８６．０％、８６．５％、８７．０％、８７．５％、８８．０％、８８．５％、８９．０％、８９．５％、または９０．０％、好ましくは、５０％から８０％であり得る。
任意的な実施形態において、当該有効成分の含有量は、当該医薬組成物の総重量に対して、約０．１％から２０％であり、ならびに０．１０％、０．１６％、０．２１％、０．２６％、０．３１％、０．３６％、０．４１％、０．４６％、０．５１％、０．５６％、０．６１％、０．６６％、０．７１％、０．７６％、０．８１％、０．８６％、０．９１％、０．９６％、０．４１％、０．４３％、０．４５％、０．４７％、０．４９％、０．５１％、０．５３％、０．５５％、０．５７％、０．５９％、０．６１％、０．６３％、０．６５％、０．６７％、０．６９％、０．７１％、０．７３％、０．７５％、０．７７％、０．７９％、０．８１％、０．８３％、０．８５％、０．８７％、０．８９％、０．９１％、０．９３％、０．９５％、０．９７％、０．９９％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、１０．０％、１０．５％、１１．０％、１１．５％、１２．０％、１２．５％、１３．０％、１３．５％、１４．０％、１４．５％、１５．０％、１５．５％、１６．０％、１６．５％、１７．０％、１７．５％、１８．０％、１８．５％、１９．０％、１９．５％、または２０．０％、好ましくは約０．１％から１０％であり得る。
さらに、本開示の医薬組成物はさらに、添加剤を含む。当該添加剤は、当業者に周知であり、これらに限定されるわけではないが、保存料、保湿剤、酸化防止剤からなる群より選択される少なくとも一つである。
本開示の保存料は、当業者に既知であるかまたは識別可能であり、これらに限定されるわけではないが、メチルパラベン、エチルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、フェノキシエタノール、トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸フェニル水銀、フェノール、クレゾール、および塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される少なくとも一つであり、ならびに、防腐剤の含有量は、当該医薬組成物の総重量に対して、好ましくは０．０５％から０．５％であり、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２０％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３０％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、０．３６％、０．３７％、０．３８％、０．３９％、０．４０％、０．４１％、０．４２％、０．４３％、０．４４％、０．４５％、０．４６％、０．４７％、０．４８％、０．４９％、または０．５０％であり得る。
本開示の保湿剤は、当業者に既知であるかまたは識別可能であり、これらに限定されるわけではないが、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ソルビトール、キシリトール、ヒアルロン酸、およびトレハロースからなる群より選択される少なくとも１つであり、ならびに、当該保湿剤の含有量は、当該医薬組成物の総重量に対して、好ましくは２０％から６０％であり、２０．０％、２０．５％、２１．０％、２１．５％、２２．０％、２２．５％、２３．０％、２３．５％、２４．０％、２４．５％、２５．０％、２５．５％、２６．０％、２６．５％、２７．０％、２７．５％、２８．０％、２８．５％、２９．０％、２９．５％、３０．０％、３０．５％、３１．０％、３１．５％、３２．０％、３２．５％、３３．０％、３３．５％、３４．０％、３４．５％、３５．０％、３５．５％、３６．０％、３６．５％、３７．０％、３７．５％、３８．０％、３８．５％、３９．０％、３９．５％、４０．０％、４０．５％、４１．０％、４１．５％、４２．０％、４２．５％、４３．０％、４３．５％、４４．０％、４４．５％、４５．０％、４５．５％、４６．０％、４６．５％、４７．０％、４７．５％、４８．０％、４８．５％、４９．０％、４９．５％、５０．０％、５０．５％、５１．０％、５１．５％、５２．０％、５２．５％、５３．０％、５３．５％、５４．０％、５４．５％、５５．０％、５５．５％、５６．０％、５６．５％、５７．０％、５７．５％、５８．０％、５８．５％、５９．０％、５９．５％、または６０．０％であり得る。
本開示の酸化防止剤は、当業者に既知であるかまたは識別可能であり、これらに限定されるわけではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、およびトコフェロールからなる群より選択される少なくとも１つであり、ならびに当該酸化防止剤の含有量は、当該医薬組成物の総重量に対して、好ましくは０．０５％から０．５％であり、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２０％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３０％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、０．３６％、０．３７％、０．３８％、０．３９％、０．４０％、０．４１％、０．４２％、０．４３％、０．４４％、０．４５％、０．４６％、０．４７％、０．４８％、０．４９％、または０．５０％であり得る。
任意的な実施形態において、当該医薬組成物は、
ｉ）０．１重量％から２０重量％の有効成分（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、
ｉｉ）０．５重量％から２０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
を含む。
任意的な実施形態において、当該医薬組成物は、
ｉ）０．１重量％から２０重量％の有効成分（３ａＲ、５ｓ、６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、
ｉｉ）０．５重量％から２０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
ｉｉｉ）４０重量％から９０重量％の水溶性マトリックス、当該水溶性マトリックスは、好ましくはポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール４０００である、と、
を含む。
任意的な実施形態において、当該医薬組成物は、
ｉ）０．１重量％から２０重量％の有効成分（３ａＲ、５ｓ、６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、
ｉｉ）０．５重量％から２０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
ｉｉｉ）４０重量％から９０重量％の水溶性マトリックス、当該水溶性マトリックスは、好ましくはポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール４０００である、と、
ｉｖ）２０重量％から６０重量％の保湿剤、当該保湿剤は、好ましくは、メチルパラベン、エチルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、フェノキシエタノール、トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸フェニル水銀、フェノール、クレゾール、および塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される少なくとも一つである、と、
を含む。
さらに、本開示の医薬組成物中の有効成分の粒子サイズは、５０μｍ以下であり、５０μｍ、４８μｍ、４６μｍ、４４μｍ、４２μｍ、４０μｍ、３８μｍ、３６μｍ、３４μｍ、３２μｍ、３０μｍ、２８μｍ、２６μｍ、２４μｍ、２２μｍ、２０μｍ、１８μｍ、１６μｍ、１４μｍ、１２μｍ、１０μｍ、８μｍ、６μｍ、４μｍ、または２μｍであり、好ましくは３０μｍ以下、より好ましくは２０μｍ以下であり得る。
本開示は、
ｉ）有効成分（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと、マトリックス、酸化防止剤、および、保存料からなる群より任意に選択される少なくとも１種の薬学的賦形剤とを混合するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）において得られた混合物を充填するステップと、
を含む医薬組成物を調製する方法も提供する。
本開示は、免疫系障害または疾患を治療または予防するための医薬品の製造における当該医薬組成物の使用も提供する。
その場合、免疫系障害または疾患は、免疫系疾患、例えば、移植臓器拒絶（例えば、同種細胞抑制拒絶反応および移植片対宿主病）など、自己免疫障害、例えば、狼蒼、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患など、皮膚病、例えば、乾癬、発疹、アトピー性皮膚炎など、アレルギー症状、例えば、喘息、鼻炎など、ウイルス性疾患、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘−帯状疱疹ウイルスなど、Ｉ型糖尿病および糖尿病性合併症、アルツハイマー病、乾燥眼疾、骨髄繊維症、血小板増多症、赤血球増加症、または白血病、癌、例えば、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部および頸部癌、甲状腺癌、グリア芽腫、黒色腫など），血液癌（例えば、リンパ腫、白血病など）、皮膚癌（例えば、皮膚類Ｔ細胞性悪性リンパ腫、皮膚類Ｂ細胞性リンパ腫など）から選択することができる。
いくつかの実施形態において、皮膚病を治療するための医薬品の製造における当該医薬組成物の使用が本明細書において提供される。
本開示において、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドの薬学的に許容される塩は、これらに限定されるわけではないが、塩酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、またはエタンスルホン酸塩から選択することができる。
本開示において、「平均分子量」は、ポリマーにおける各グレードの成分の質量分率に基づく統計的平均値である、ポリマーの重量平均分子量を採用する。それは、以下の式：
Figure 2021503505
［式中、Ｗｉは、Ｍｉグレードのモル質量を有する成分の質量分率であり、Ｎｉは、Ｍｉグレードのモル質量を有する成分のモル分率である］によって計算することができる。
本開示の薬学的賦形剤または試薬は、商業的供給源、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなど、から得ることができ、化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドは、中国特許第１０３４１５５２０（Ｂ）号に記載された方法を参照することにより調製することができる。
好ましい実施形態の詳細な説明
本開示は、以下の実施形態により詳細に説明されるであろう。本開示の実施形態は、本開示の技術的解決策を説明するためだけに使用されるのであり、本開示の本質および範囲を制限しない。
実施形態１〜４
有効成分（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドをプロピレングリコールにゆっくりと加え、それぞれ、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびミリスチン酸イソプロピルと混合し、次いで、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、グリセロール、およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を加え、溶解させるために混合物を撹拌し、急速に冷却した。特定のデータを表１に示す。
Figure 2021503505
実施形態１〜４において得られる軟膏剤を、皮膚バリアに浸透して皮膚に留まる異なる配合の有効成分の能力を調べるために、インビトロ経皮試験に供した。
切除された皮膚の調製：
試験モデルとして、同じ領域のＢａｍａ豚の皮膚を選択し、毛を剃り、余分な皮下脂肪を剥ぎ取った。当該皮膚をＰＢＳで洗浄し、後の使用のために−７０℃で貯蔵した。
インビトロ経皮試験：
当該豚の皮膚を室温に戻し、フランツ拡散セルに取り付けた。約０．３００ｇの軟膏剤を正確に秤量し、供給室（ｓｕｐｐｌｙｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）内に配置し、均等に塗布した。ローターおよび４ｍＬのリン酸緩衝液溶液（ｐＨ＝７．４）を受取室（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）に入れた。多機能経皮拡散試験機（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｔｅｓｔｅｒ）を、温度３２．０℃に設定し、回転速度を５００ｒｐｍに設定して使用した。２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間の時点に、２ｍＬの量においてサンプリングを実施し、同じ量および同じ温度のリン酸緩衝液溶液を同時に加えた。ＬＣ−ＭＳによって試料の薬物含有量を検出し、累積薬物経皮量を計算した。当該試験の完了後、供給室における残留有効成分を綿棒拭き取り法によって収集し、角質層における当該有効成分をテープ剥ぎ取り法によって収集し、当該有効成分を収集するために残っている皮膚を細断し、当該有効成分を含有する得られた３つの試料を好適な溶媒に溶解させて一定量に調節し、ＨＰＬＣ法によって当該有効成分の含有量を測定し、回収率を計算した。当該供給室における当該有効成分の含有量を残留量（ｒｅｓｉｄｕａｌ ａｍｏｕｎｔ）と称し、それぞれ、角質層および皮膚中の当該有効成分の含有量を角質層保持量（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ａｍｏｕｎｔ）および表皮保持量（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ａｍｏｕｎｔ）と称し、ならびに受取室における当該有効成分の累積経皮量を、経皮量（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｍｏｕｎｔ）と称した。上記の試験を十二回の反復において実施し、結果を表２に示す。
Figure 2021503505
注記：
総皮膚保持量＝角質層保持量＋表皮保持量。増加率は、浸透促進剤を用いない配合物の総皮膚保持量に対する浸透促進剤を用いた配合物の総皮膚保持量の比率を意味する。
上記データから、実施形態２の有効成分は、最大総皮膚保持量および最適な増加率を有することがわかり、これは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが、有効成分の経皮送達を高めることに対してより良い効果を有することを示している。
実施形態５〜６
有効成分（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドをプロピレングリコールにゆっくりと加え、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを加えて混合し、次いで、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、グリセロール、およびＢＨＴを加え、結果として得られる混合物を、溶解させるために撹拌し、急速に冷却した。特定のデータを表３に示す。
Figure 2021503505
インビトロ経皮試験：
方法は、実施形態１と同じであり、結果を表４に示す。
Figure 2021503505
結論：
実施形態５を実施形態２と比較することにより、ＰＥＧ４００対ＰＥＧ４０００の比率が２：１である場合、当該有効成分は、より多い表皮保持量を有することが分かり、それは、医薬組成物中の当該有効成分が皮膚にその影響を及ぼすために有益である。
実施形態６を実施形態２と比較することにより、グリセロール対プロピレングリコールの比率が１：１である場合、当該有効成分は、より多い表皮保持量を有することが分かり、それは、医薬組成物中の当該有効成分が皮膚に影響を及ぼすために有益である。
実施形態７：安定性調査
実施形態２において得られた試料を、それらの安定性を試験するために、加速条件下（３０℃±２℃／ＲＨ６５％±５％）および長期条件下（２５℃±２℃／ＲＨ６０％±５％）に置いた。外観、含有量、粘度、および関連物質を評価し、粘度は、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａの２０１５版における一般原理０９８３のコーン貫入法（ＩＶ巻）によって特定した。結果を表５に示す。
Figure 2021503505
結果は、実施形態２において得られた生成物が、加速条件下（３０℃±２℃／ＲＨ６５％±５％）および長期条件下（２５℃±２℃／ＲＨ６０％±５％）において良好な物理的安定性および化学的安定性を示すことを示している。

Claims (14)

  1. 有効成分（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとを含む医薬組成物であって、好ましくは、前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルの含有量が、前記医薬組成物の総重量に対して０．５％から２０％、好ましくは１％から１０％である、医薬組成物。
  2. さらに、マトリックスを含み、前記マトリックスが、水溶性マトリックス、好ましくはポリエチレングリコール高分子化合物、より好ましくは、１００から６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール高分子化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記マトリックスが、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール４０００であり、好ましくは、前記ポリエチレングリコール４００対前記ポリエチレングリコール４０００の重量比が、１：１０から１０：１、好ましくは１：５から５：１である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記マトリックスの含有量が、前記医薬組成物の総重量に対して、４０％から９０％、好ましくは５０％から８０％である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
  5. 前記有効成分の含有量が、前記医薬組成物の総重量に対して、０．１％から２０％、好ましくは１％から１０％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. さらに、保存料、保湿剤、および酸化防止剤からなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記保存料が、メチルパラベン、エチルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、フェノキシエタノール、トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸フェニル水銀、フェノール、クレゾール、および塩化ベンザルコニウムからなる群より選択される少なくとも一つであり、好ましくは、前記保存料の含有量が、前記医薬組成物の総重量に対して、０．０５％から０．５％である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記保湿剤が、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ソルビトール、キシリトール、ヒアルロン酸、およびトレハロースからなる群より選択される少なくとも一つであり、好ましくは、前記保湿剤の含有量が、前記医薬組成物の総重量に対して、２０％から６０％、より好ましくは３０％から５０％である、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、および、トコフェロールからなる群より選択される少なくとも一つであり、好ましくは、前記酸化防止剤の含有量が、前記医薬組成物の総重量に対して、０．０５％から０．５％である、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. ｉ）０．１重量％から２０重量％の前記有効成分（３ａＲ、５ｓ、６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、
    ｉｉ）０．５重量％から２０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、
    ｉｉｉ）４０重量％から９０重量％の水溶性マトリックス、前記水溶性マトリックスは、好ましくはポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール４０００である、と、
    ｉｖ）２０重量％から６０重量％の保湿剤、前記保湿剤は、好ましくは、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ソルビトール、キシリトール、ヒアルロン酸、およびトレハロースからなる群より選択される少なくとも一つである、と、
    を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. ｉ）０．１重量％から２０重量％の有効成分（３ａＲ、５ｓ、６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ｉｉ）０．５重量％から２０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、ｉｉｉ）４０重量％から９０重量％の水溶性マトリックス、前記水溶性マトリックスは、好ましくはポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール４０００である、と、を含む医薬組成物。
  12. 前記有効成分の粒子サイズが、５０μｍ以下、好ましくは、３０μｍ以下、より好ましくは２０μｍ以下である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. ｉ）有効成分（３ａＲ、５ｓ、６ａＳ）−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと、マトリックス、酸化防止剤、および保存料からなる群より任意に選択される少なくとも１種の薬学的賦形剤とを混合するステップと、
    ｉｉ）ステップｉ）において得られた混合物を充填するステップと、
    を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法。
  14. 免疫系障害または疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021318201A1 (en) * 2020-07-28 2023-02-02 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical formulation containing jak inhibitor and laureth-4
CN113577013B (zh) * 2020-10-23 2023-12-22 南京欣通瑞亿医药科技有限公司 一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物及其制备方法
JP2023550363A (ja) 2020-11-17 2023-12-01 アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 深部皮膚薬物送達のための組成物および方法
TW202320788A (zh) * 2021-08-12 2023-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物
CN115702936A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其用途
WO2023114832A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Stable formulations of shr0302
CN116983312A (zh) * 2023-05-24 2023-11-03 凌科药业(杭州)有限公司 一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500845A (ja) * 2011-12-21 2015-01-08 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピロール−６員ヘテロアリール環誘導体、その合成法およびその医薬用途
JP2017529334A (ja) * 2014-08-27 2017-10-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 局所製剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100042246A (ko) * 2007-08-17 2010-04-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 외용제
EP2574168B9 (en) * 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
TW201300360A (zh) * 2010-11-01 2013-01-01 Portola Pharm Inc 做為ｊａｋ激酶調節劑之菸鹼醯胺
KR102275326B1 (ko) 2013-06-07 2021-07-12 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 야누스 키나제(jak) 억제제의 바이설페이트 및 그의 제조 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500845A (ja) * 2011-12-21 2015-01-08 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピロール−６員ヘテロアリール環誘導体、その合成法およびその医薬用途
JP2017529334A (ja) * 2014-08-27 2017-10-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 局所製剤

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