CN116983312A - 一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用。本发明的药物组合物包括药物活性成分、二乙二醇单乙醚和聚乙二醇400;所述药物组合物中不包括水;其中,二乙二醇单乙醚和聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~4);所述药物活性成分具有结构式(Ⅰ)。本发明提供的药物组合物制成的外用制剂性状稳定,不会析晶,具有较好的肤感,可以促进药物快速渗透角质层,同时具有良好的表皮和真皮滞留能力,靶向递送药物至皮肤,可降低全身副作用并达到较高的局部浓度,具有较强的治疗效果、稳定性并能降低安全风险。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用。
背景技术
皮肤免疫疾病的细胞因子通过各自受体激活多种细胞内的JAKs激酶,调控相关免疫细胞的分化、增殖以及细胞因子的分泌抑制。JAK/STAT通路可抑制免疫细胞的激活和T细胞介导的炎症,使其成为炎症性疾病的热门靶点。JAnus激酶是细胞质蛋白酪氨酸家族激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。
目前,有多种JAK抑制剂用于治疗皮肤损伤,口服制剂包括:托法替布、Deucravacitinib、巴瑞替尼、鲁索替尼等。完成III期临床试验的口服托法替布因FDA要求继续提供安全性数据而暂停,系统用药可能引起严重不良反应。活性药物成分局部给药成为治疗类风湿性关节炎、银屑病、斑秃等皮肤病的优选给药方法。
然而,目前含有活性药物成分的外用制剂在应用时,皮肤滞留量和渗透性还有待提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中外用制剂皮肤滞留量少、渗透性差的缺陷,提供了一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用。本发明提供的药物组合物制成的外用制剂性状稳定,不会析晶,具有较好的肤感,可以促进药物快速渗透角质层,同时具有良好的表皮和真皮滞留能力,靶向递送药物至皮肤,可降低全身副作用并达到较高的局部浓度,具有较强的治疗效果、稳定性并能降低安全风险。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括药物活性成分、二乙二醇单乙醚和聚乙二醇400(PEG400);所述药物组合物中不包括水;
其中,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~4.0);所述药物活性成分具有结构式(Ⅰ):
本发明中,具有结构式(Ⅰ)的药物活性成分可采用CN113227074A中实施例113公开的制备方法制得。
本发明中,所述药物活性成分的用量可为0.001~10%,例如0.1%、0.3%、0.6%、1.0%、1.2%、1.5%或2.0%,%是指药物活性成分在药物组合物中的质量百分比。
本发明中,二乙二醇单乙醚除了具有提高或加速药物渗透穿过皮肤的作用,还有作为溶媒溶解化合物的作用。
本发明中,所述二乙二醇单乙醚的用量可为15~40%,例如20.0%、23.0%或33.8%,%是指二乙二醇单乙醚在药物组合物中的质量百分比。
本发明中,所述药物活性成分和所述二乙二醇单乙醚的质量比优选为1:(10.0~250.0),例如1:13.33、1:15.33、1:16.67、1:16.90、1:20、1:23、1:33.33、1:66.67、1:76.67、1:200或1:230。
本发明中,所述聚乙二醇400的用量可为30~55%,例如30.4%、38.8%、45.3%、52.5%或52.9%,%是指聚乙二醇400在药物组合物中的质量百分比。
本发明中,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比优选为1:(0.5~3.0),例如1:0.90、1:1.94、1:1.97、1:2.63或2.65。
本发明中,优选地,所述药物组合物中还包括聚乙二醇3350(PEG3350)。
其中,所述药物组合物中包括聚乙二醇3350时,所述聚乙二醇3350的用量可为25.0~45.0%,例如25.8%、26.3%、26.5%、27%、27.2%、30%、30.5%、31.2%、31.4%、33.8%或40%。
其中,所述药物组合物中包括聚乙二醇3350时,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇3350的质量比可为1:(0.5~3.6),优选为1:(0.5~3.0),例如1:1.00、1:1.29、1:1.30、1:1.32、1:1.33、1:1.35、1:1.36、1:1.37或1:2.00。
本发明中,优选地,所述药物组合物中还包括抗氧剂、防腐剂、硬化剂和保湿剂中的一种或多种。
其中,所述抗氧剂可为芳香胺类抗氧剂,例如二丁基羟基甲苯。
其中,所述抗氧剂的用量可为0.05~0.2%,例如0.1%。
其中,所述防腐剂可为羟苯甲酯、山梨酸及其盐类中的一种或多种,例如羟苯甲酯。
其中,所述防腐剂的用量可为0.05~0.2%,例如0.1%。
其中,所述硬化剂可为石蜡、蜂蜡、十六十八醇、白凡士林和单双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
其中,所述硬化剂的用量可为5~40%,例如9.8%、22.1%、30.65%或37.6%。
其中,所述保湿剂可为甘油、轻质液体石蜡、大豆油、中链甘油三酯、透明质酸钠、尿素、丙二醇、丁二醇、泛醇、吡咯烷酮羧酸钠和海藻糖中的一种或多种,优选为丙二醇。
其中,所述保湿剂的用量可为2~80%,例如5.0%、9.0%、20.0%、37.5%或77.5%。
本发明中,所述药物组合物可呈溶液、凝胶、软膏剂或者乳膏剂的形式。
本发明中,所述药物组合物为半固体时,例如乳膏时,所述药物活性成分的粒径可小于180μm。
本发明中,所述药物组合物中各组分混合后,无析晶现象,形成的是单相体系。
在一些优选实施例中,所述药物组合物包括上述药物活性成分、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇400和聚乙二醇3350;所述药物组合物中不包括水;
其中,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~4.0);所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇3350的质量比为1:(0.5~3.6)。
在一些优选实施例中,所述药物组合物包括上述药物活性成分、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇400和聚乙二醇3350;所述药物组合物中不包括水;
其中,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~3.0);所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇3350的质量比为1:(0.5~3.0)。
在一些优选实施例中,按照重量百分比计,所述药物组合物包括:
在一些优选实施例中,按照重量百分比计,所述药物组合物包括:
本发明还提供了一种外用制剂,其包括上述药物组合物。本发明中,所述外用制剂可为液体型制剂或半固体制剂。
其中,所述液体型制剂可为搽剂或酊剂。
其中,所述半固体制剂可为乳膏、有机凝胶、软膏或糊剂。在一些优选实施例中,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
更优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
更优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
更优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
更优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
优选地,按照重量百分比计,所述药物组合物包括:
本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法,其包括以下步骤:
(1)制备API溶液:将所述药物活性成分、二乙二醇单乙醚和聚乙二醇400在50~80℃下混合至溶解;
(2)制备基质溶液:将聚乙二醇3350在50~80℃下加热至熔融;
(3)制备软膏:在搅拌条件下,将所述API溶液和所述基质溶液混合。
步骤(1)中,所述混合的温度优选为50℃或80℃。
步骤(2)中,优选地,原料还包括抗氧剂、防腐剂、硬化剂和保湿剂中的一种或多种。
步骤(2)中,优选地,原料还包括二乙二醇单乙醚。
其中,优选地,步骤(2)中原料包括二乙二醇单乙醚时,步骤(1)中二乙二醇单乙醚的用量为处方量的2/3,步骤(2)中二乙二醇单乙醚的用量为处方量的1/3。
在一优选实施例中,所述基质溶液的制备包括以下步骤:在二乙二醇单乙醚中加入羟苯甲酯,50~80℃下搅拌至完全溶解;再加入二丁基羟基甲苯和聚乙二醇3350,搅拌至熔融。
步骤(2)中,所述加热的温度优选为50℃或80℃。
步骤(3)中,所述搅拌的转速可为本领域常规,优选为315rpm。
步骤(3)中,所述搅拌的时间可为本领域常规,优选为10~15min。
步骤(3)中,所述混合的温度优选为50~60℃。
步骤(3)中,所述混合完成后,还可包括冷却的操作。
其中,所述冷却可采用循环水降温的方式。
本发明还提供了一种上述药物组合物或外用制剂在制备治疗自身免疫疾病药物中的应用。
本发明中,所述的自身免疫性疾病可为关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、银屑病、骨关节炎、区域性脓性、强直性脊柱炎、自身免疫性眼病、干眼症、特应性皮炎、接触性皮炎、系统性红斑狼疮或斑秃。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明中,除药物活性成分,所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明提供的药物组合物制成的外用制剂性状稳定,不会析晶,具有较好的肤感,可以促进药物快速渗透角质层,同时具有良好的表皮和真皮滞留能力,靶向递送药物至皮肤,可降低全身副作用并达到较高的局部浓度,具有较强的治疗效果、稳定性并能降低安全风险。
附图说明
图1为实施例3中3A制得的软膏的显微观察结果。其中,图1的(a)部分为初始条件,图1的(b)部分为加速条件放置6个月。
图2为实施例7制得的乳膏在初始条件下的显微观察结果。
图3为实施例10制得的水凝胶在初始条件下的显微观察结果。
图4为实施例12制得的有机凝胶在初始条件下的显微观察结果。其中,图4的(a)部分为初始条件,图4的(b)部分为加速条件放置6个月。
图5为实施例13制得的搽剂的显微观察结果。
图6为效果实施例2中单位面积累积释放的药物量-时间的平方根曲线图。
图7为效果实施例2中释放速率-规格曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
本发明的具体实施方式中,采用CN113227074A中实施例113公开的制备方法制备具有结构式(Ⅰ)的药物活性成分。
实施例1软膏
软膏处方如下表1所示。
表1
编号 | 1A | 1B | 1C | 1D | 作用 |
药物活性成分/% | 0.6 | 1.2 | 1.2 | 2.0 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 33.8 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 52.9 | 52.5 | 38.8 | 30.4 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇3350/% | 26.5 | 26.3 | 40.0 | 33.8 | 软膏基质 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量药物活性成分、二乙二醇单乙醚(Transcutol P)和聚乙二醇400(PEG 400)置容器中,在80℃条件下水浴加热,搅拌至完全溶解。
(2)制备基质溶液:取处方量的聚乙二醇3350(PEG 3350),在80℃条件下水浴加热,搅拌至熔融。
(3)制备软膏:将已熔融的基质溶液在搅拌状态下缓慢加入至API溶液中,加入后搅拌10min,搅拌转速315rpm,冷却成软膏。
实施例2软膏
软膏处方如下表2所示。
表2
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量药物活性成分原料药、二乙二醇单乙醚(TranscutolP)和聚乙二醇400(PEG 400)置容器中,在80℃条件下水浴加热,搅拌至原料药完全溶解。
(2)制备基质溶液:取处方量的聚乙二醇3350(PEG 3350),在80℃条件下水浴加热,搅拌至熔融。
(3)制备软膏:将已熔融的基质溶液在搅拌状态下缓慢加入至API溶液中,加入后搅拌降温至35℃,搅拌转速310rpm,最后静置冷却至室温。
实施例3软膏
软膏处方如下表3所示。
表3
编号 | 3A | 3B | 3C | 3D | 作用 |
药物活性成分/% | 0.1 | 0.3 | 1.0 | 1.5 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 23.0 | 23.0 | 23.0 | 23.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 45.3 | 45.3 | 45.3 | 45.3 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇3350/% | 31.399 | 31.1993 | 30.49975 | 30.0 | 软膏基质 |
二丁基羟基甲苯/% | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 抗氧剂 |
羟苯甲酯/% | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 防腐剂 |
柠檬黄/% | 0.001 | 0.0007 | 0.00025 | 0 | 色素 |
总量/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量药物活性成分原料药、二乙二醇单乙醚(TranscutolP)和处方量2/3的聚乙二醇400(PEG 400)置容器中,在50℃~60℃条件下加热,搅拌至完全溶解。
(2)制备基质溶液:称取处方量羟苯甲酯,加入至处方量1/3的PEG400中,70±5℃条件下搅拌使羟苯甲酯完全溶解;再加入处方量聚乙二醇3350(PEG 3350)和二丁基羟基甲苯,在70±5℃条件下搅拌,使PEG3350和二丁基羟基甲苯全部熔融。降温至50~60℃。
(3)制备软膏:50~60℃保温状态下,边搅拌边将API溶液倒入基质溶液中,搅拌15min后,加入柠檬黄调节颜色,在室温下搅拌降温。
取干净的载玻片,取适量样品3A(每次取样约0.01g)涂于载玻片上,盖好盖玻片,将盖玻片轻轻按压,先在目镜10X、物镜40X、偏光300°条件下对软膏(初始条件和加速条件40℃、75%RH放置6个月)进行显微观察,结果如图1的(a)部分和图1的(b)部分所示,显示软膏无析晶现象。
实施例4软膏
软膏处方如下表4所示。
表4
编号 | 4A | 4B | 4C | 4D | 作用 |
药物活性成分/% | 0.8 | 1.1 | 2.0 | 1.6 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 14.5 | 20.1 | 20.0 | 29.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 12.5 | 17.34 | 24.0 | / | 渗透促进剂、溶媒 |
石蜡/% | / | / | / | 5.0 | 硬化剂 |
蜂蜡/% | / | 30.65 | / | / | 硬化剂 |
十六十八醇/% | / | / | 9.8 | / | 硬化剂 |
白凡士林/% | 22.1 | / | / | 22.6 | 硬化剂 |
单双硬脂酸甘油酯/% | / | / | / | 10.0 | 硬化剂 |
丙二醇/% | / | / | 20.0 | 9.0 | 溶媒、保湿剂 |
聚乙二醇3350/% | 50.0 | 30.65 | 24.0 | 22.3 | 软膏基质 |
二丁基羟基甲苯/% | 0.05 | 0.07 | 0.1 | 0.1 | 抗氧剂 |
羟苯甲酯/% | 0.05 | 0.09 | 0.1 | 0.1 | 防腐剂 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量药物活性成分原料药、二乙二醇单乙醚(TranscutolP)和聚乙二醇400(PEG 400)置容器中,在80℃条件下水浴加热,搅拌至完全溶解。
(2)制备基质溶液:取处方量的聚乙二醇3350(PEG 3350)、硬化剂、二丁基羟基甲苯、羟苯甲酯和丙二醇在80℃条件下水浴加热,搅拌至熔融。
(3)制备软膏:将已熔融的基质溶液在搅拌状态下缓慢加入至API溶液中,加入后搅拌10min,搅拌转速315rpm,最后静置冷却至室温。
实施例5软膏
软膏处方如下表5所示。
表5
编号 | 5A | 5B | 5C | 5D | 作用 |
药物活性成分/% | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 23.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 45.5 | 48.5 | 43.5 | 52.7 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇3350/% | 30.0 | 30.0 | 35.0 | 25.8 | 软膏基质 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量药物活性成分原料药、二乙二醇单乙醚(TranscutolP)和聚乙二醇400(PEG 400)置容器中,在80℃条件下水浴加热,搅拌至完全溶解。
(2)制备基质溶液:取处方量的聚乙二醇3350(PEG 3350),在80℃条件下水浴加热,搅拌至熔融。
(3)制备软膏:将已熔融的基质溶液在搅拌状态下缓慢加入至API溶液中,加入后搅拌10min,搅拌转速315rpm,最后静置冷却至室温。
实施例6软膏
软膏处方如下表6所示。
表6
编号 | 6A | 6B | 6C | 6D | 作用 |
药物活性成分/% | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 29.0 | 29.0 | 29.0 | 29.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇600/% | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
丙二醇/% | 5.0 | / | / | / | 保湿剂、溶媒 |
轻质液体石蜡/% | / | 5.0 | / | / | 保湿剂 |
大豆油/% | / | / | 5.0 | / | 保湿剂 |
中链甘油三酯/% | / | / | / | 5.0 | 保湿剂 |
聚乙二醇3350/% | 39.2 | 39.2 | 39.2 | 39.2 | 软膏基质 |
二丁基羟基甲苯/% | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 抗氧剂 |
羟苯甲酯/% | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 防腐剂 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | / |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量药物活性成分原料药、二乙二醇单乙醚(TranscutolP)、聚乙二醇600(PEG 600)和保湿剂置容器中,在80℃条件下水浴加热,搅拌至完全溶解。
(2)制备基质溶液:取处方量的聚乙二醇3350(PEG 3350),在80℃条件下水浴加热,搅拌至熔融。
(3)制备软膏:将已熔融的基质溶液在搅拌状态下缓慢加入至API溶液中,加入后搅拌10min,搅拌转速315rpm,冷却成软膏。
实施例7乳膏
乳膏处方如下表7所示。
表7
编号 | 7A | 作用 |
药物活性成分/% | 0.6 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 10.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
丙二醇/% | 2.00 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇-7硬脂酸酯/% | 8.00 | 乳化剂 |
油酰聚氧乙烯甘油酯/% | 2.00 | 乳化剂 |
单双硬脂酸甘油酯/% | 1.5 | 油相基质、增稠剂 |
中链甘油三酯/% | 5.00 | 油相基质 |
纯化水/% | 70.9 | 水相基质 |
总计/% | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:将处方量的药物活性成分原料药加入至二乙二醇单乙醚(Transcutol P)中,加热至80℃使原料药溶解,再加入处方量的丙二醇,搅拌3min使其混合均匀。
(2)制备油相:称取处方量聚乙二醇-7硬脂酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、单双硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯,在80℃条件下加热至熔融。
(3)制备乳膏:在搅拌状态下,将API溶液加入至已配置好的油相中,开启均质(转速15000rpm),缓慢将含原料药的油相加入到80℃的纯化水中,均质10min。
制得的乳膏质地均匀,参考实施例3中方法对样品7A在初始条件下进行观察,结果如图2所示。显示乳膏中乳滴均匀,粒径约10~30μm。
实施例8乳膏
乳膏处方如下表8所示。
表8
编号 | 8A | 8B | 8C | 8D | 作用 |
药物活性成分/% | 0.2 | 0.2 | 0.1 | 0.2 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇-7-硬脂酸酯/% | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 乳化剂 |
油酰聚氧乙烯甘油酯/% | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 乳化剂 |
单双硬脂酸甘油酯/% | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 油相基质、增稠剂 |
中链甘油三酯/% | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 油相基质 |
羟丙甲纤维素/% | 3.0 | 5.0 | 3.0 | / | 水相基质 |
卡波姆/% | / | / | / | 0.2 | 水相基质 |
纯化水/% | 56.8 | 54.8 | 56.9 | 59.6 | 水相基质 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:在80℃条件下,将处方量的药物活性成分原料药溶解在二乙二醇单乙醚(Transcutol P)和聚乙二醇400(PEG 400)的混合液中。
(2)制备油相:称取处方量的聚乙二醇-7-硬脂酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、单双硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯,在80℃条件下加热至熔融。
(3)制备水相:
羟丙甲纤维素溶液(8A、8B、8C):称取处方量纯化水,在搅拌状态下缓慢加入羟丙甲纤维素,搅拌使羟丙甲纤维素完全溶解;
卡波姆溶液(8D):将处方量的卡波姆充分溶解在纯化水中。
(4)制备乳膏:
a.制备乳膏(8A批/8B批):将油相与API溶液在80℃水浴下磁力搅拌混合5min。降温至50℃时,加入水相(羟丙甲纤维素溶液),强力搅拌5min后(搅拌转速:520rpm),静置冷却。
b.制备乳膏(8C批):将油相与API溶液在80℃水浴条件下,磁力搅拌混合10min。降温至50℃时,加入水相(羟丙甲纤维素溶液),开启均质(均质速度9.0±0.2Kr/min),均质5min,均质降温至30℃(均质速度8.8Kr/min)。
c.制备乳膏(8D批):将油相与API溶液80℃水浴磁力搅拌混合10min,加入至水相(卡波姆溶液)中,强力搅拌5min(360rpm),搅拌(200rpm)降温至30℃。
实施例9乳膏
乳膏处方如下表9所示。
表9
编号 | 9A | 9B | 9C | 作用 |
药物活性成分/% | 1.5 | 1.5 | 1.5 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 30.0 | 30.0 | 30.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇-7-硬脂酸酯/% | 12.0 | 12.0 | 12.0 | 乳化剂 |
十六醇/% | 3.0 | / | / | 油相基质、增稠剂 |
单酰甘油酯/% | / | 3.0 | / | 油相基质、增稠剂 |
单双硬脂酸甘油酯/% | / | / | 3.0 | 油相基质、增稠剂 |
轻质液体石蜡/% | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 油相基质、增稠剂 |
中链甘油三酯/% | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 油相基质 |
吐温80/% | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 表面活性剂 |
羟苯乙酯/% | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 防腐剂 |
纯化水/% | 29.4 | 29.4 | 29.4 | 水相基质 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:将处方量的药物活性成分原料药溶解在二乙二醇单乙醚(Transcutol P)和聚乙二醇400(PEG 400)的混合液中。
(2)制备油相:称取处方量的聚乙二醇-7-硬脂酸酯、十六醇(9A)、单酰甘油酯(9B)、单双硬脂酸甘油酯(9C)、轻质液体石蜡、中链甘油三酯,在80℃水浴条件下加热融化成液体混合物。
(3)制备水相:将处方量的吐温80和羟苯乙酯溶解在70℃的纯化水中。
(4)制备乳膏:将油相与API溶液在70℃水浴下磁力搅拌混合5min。70℃时加入水相,高速剪切5min后取适量置EP管中静置冷却。
实施例10水凝胶
水凝胶处方如下表10所示。
表10
编号 | 10A | 作用 |
药物活性成分/% | 0.2 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 3.3 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 2.7 | 渗透促进剂、溶媒 |
卡波姆/% | 1.0 | 凝胶基质 |
纯化水/% | 92.8 | 凝胶基质 |
2M氢氧化钠溶液/% | q.s. | pH调节剂 |
总计/% | 100.0 | - |
备注:表中“q.s”是指微量。
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:在处方量的药物活性成分原料药中加入二乙二醇单乙醚(Transcutol P)和聚乙二醇400(PEG 400)的混合液,80℃搅拌10min使原料药溶解。
(2)制备卡波姆溶液:称取处方量的卡波姆,用纯化水使其完全溶胀。
(3)制备凝胶:将API溶液加入至配制好的卡波姆溶液中,边搅拌边加(搅拌转速205rpm),加入微量2M氢氧化钠溶液,待全部加入后继续搅拌3min,补足处方中剩余水量并搅拌5min(搅拌转速900rpm)。
参考实施例3中方法对样品10A在初始条件下进行显微观察,结果如图3所示。显示初始条件下水凝胶有少量析晶,晶体粒径约15μm。
实施例11水凝胶
水凝胶处方如下表11所示。
表11
编号 | 11A | 11B | 11C | 11D | 作用 |
药物活性成分/% | 2.0 | 1.5 | 1.5 | 1.3 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 13.5 | 5.0 | / | 21.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
二甲基亚砜/% | / | / | 5.0 | / | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 26.8 | 30.0 | 30.0 | 33.6 | 渗透促进剂、溶媒 |
卡波姆/% | 9.8 | 1.0 | 1.0 | 0.5 | 凝胶基质 |
纯化水/% | 42.9 | 57.5 | 57.5 | 38.6 | 凝胶基质 |
三乙醇胺/% | 微量 | 微量 | 微量 | 微量 | 表面活性剂、pH调节剂 |
吐温80/% | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 表面活性剂 |
总计/% | 100 | 100 | 100 | 100 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量的药物活性成分,加入二乙二醇单乙醚(或二甲基亚砜)、PEG 400,50℃搅拌10min使原料药溶解。
(2)制备卡波姆溶液:称取处方量的卡波姆,用纯化水使其完全溶胀。
(3)制备凝胶:将API溶液加入至配制好的卡波姆溶液中,边搅拌边加(搅拌转速205rpm),待全部加入后继续搅拌3min,补足处方中剩余水量并搅拌5min(搅拌转速900rpm)。
实施例12有机凝胶
有机凝胶处方如下表12所示。
表12
编号 | 12A | 12B | 12C | 作用 |
药物活性成分/% | 1.5 | 1.5 | 1.5 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 77.5 | 40.0 | / | 渗透促进剂、溶媒 |
丙二醇/% | / | 37.5 | 77.5 | 保湿剂、溶媒 |
卡波姆/% | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 凝胶基质 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
(1)制备API溶液:称取处方量的药物活性成分原料药、二乙二醇单乙醚(Transcutol P),50℃搅拌20min。
(2)制备卡波姆溶液:称取处方量的卡波姆,用处方量的聚乙二醇400或丙二醇使其完全溶胀。
(3)制备凝胶:将API溶液加入至配制好的卡波姆溶液中,边搅拌边加(搅拌转速205rpm),待全部加入后继续搅拌3min(搅拌转速900rpm)。
参考实施例3中方法对样品12A(初始条件和加速条件40℃、75%RH放置6个月)进行显微观察,结果如图4的(a)部分和图4的(b)部分所示,显示有机凝胶无析晶现象。
实施例13搽剂
搽剂处方如下表13所示。
表13
编号 | 13A | 13B | 13C | 作用 |
药物活性成分/% | 2.0 | 2.0 | 2.0 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
丙二醇/% | / | 30.0 | / | 渗透促进剂、溶媒 |
乙醇/% | / | / | 60.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 78.0 | 48.0 | 18.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
总计/% | 100.0 | 100.0 | 100.0 | - |
制备工艺如下:
称取处方量药物活性成分和渗透促进剂,将处方量渗透促进剂混匀后,加入药物活性成分,在50±5℃下搅拌使其完全溶解。本实施例中搽剂为溶液状态。
参考实施例3中方法对样品13A在初始条件下进行显微观察,结果如图5所示,显示视野无晶体。
对比例1
与实施例1相比,区别在于处方如下表14:
表14
编号 | 1a | 作用 |
药物活性成分/% | 0.6 | API |
二乙二醇单乙醚/% | 10.0 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇400/% | 39.4 | 渗透促进剂、溶媒 |
聚乙二醇3350/% | 50.0 | 软膏基质 |
总计/% | 100.0 | - |
对比例2
与实施例1的样品1A相比,区别在于将药物活性成分替换为枸橼酸托法替尼(批号:HY-170-35-20200327;购买厂家:上海皓元医药股份有限公司),制得的样品编号为2a。
对比例3
将药物活性成分配制在50%PEG400、10%二乙二醇单乙醚和40%PEG3350(50%的水溶液)中,制得的样品编号为3a。
效果实施例1显微观察结果
通过显微结果显示,从图1的(a)部分、图4的(a)部分和图5可以看到,软膏、有机凝胶和搽剂在初始条件下均无析晶现象。从图1的(b)部分中可以看到软膏长期存在稳定无析晶,产品质地均匀肤感良好。从图4的(b)部分可以看到,有机凝胶在稳定性放置过程中无明显大颗粒晶体析出,粒径不大于180μm。从图2和图3中可以看到乳膏和水凝胶在初始条件下也无明显大颗粒晶体析出,粒径小于180μm。
效果实施例2软膏体外释放数据
以外标法计算释放量,体外释放的测试方法如下表15:
表15
将样品3A、3B、3C和3D按以上体外释放测定方法对不同规格软膏体外释放进行研究考察,结果如下表16:
表16
根据表16,以时间的平方根为横坐标,以单位面积(累积)释放的药物量为纵坐标,绘制趋势线,如图6;趋势线的斜率即为释放速率,如下表17:
表17
编号 | 规格(mg/g) | 释放速率(斜率) |
3A | 1(0.1%) | 113.0133 |
3B | 3(0.3%) | 324.4198 |
3C | 10(1.0%) | 984.0363 |
3D | 15(1.5%) | 1325.1572 |
以规格为横坐标,以释放速率(斜率)为纵坐标,绘制曲线见图7,线性回归,相关系数平方(R2)大于0.90,说明不同规格释放速率呈线性。
结果显示:随着药物活性成分的含量增加,软膏的释放量和释放速率增加。
效果实施例3软膏体外经皮渗透性
对样品1C、1D、3A、3B、3C、3D以及1a进行软膏体外经皮渗透性测试。
测试方法如下:
皮肤使用前用生理盐水处理并均匀裁剪分配给各规格制剂(每个规格6份样品),采用脱脂棉签涂抹药物活性成分软膏于皮肤角质层侧,根据扩散池直径,上药量约为0.2g。
采用直径为2cm的Franz扩散池,以10%乙醇生理盐水为接收液,接收池体积约为7mL,将处理好的猪皮肤固定在Franz扩散池上,角质层面向上面向供给池,真皮层面向下面向接收池,将软膏均匀涂抹于角质层面皮肤,涂抹量0.2g,接收池中充满脱气处理过的接收液。扩散池置于(32±1)℃恒温水浴中,开启电磁搅拌器连续搅拌,转速200rpm,分别于2、4、6、8、10、24h取出全部接收液并补充等体积等温的接收液。待测接收液于5℃下保存,于24h终止试验,对各杯上的皮肤进行处理。
接收液处理:体外经皮渗透试验完成后,精密吸取200μL接收液至96孔板中,加入200μL内标溶液(双氯芬酸钠50%甲醇水溶液,92.76ng/mL),涡旋10min混匀。离心15min(5℃,4000g);精密吸取200μL的上清液至另一96孔板中,得待测样品。
皮肤处理(皮肤表面剩余软膏):体外经皮渗透试验完成后,取出透皮扩散池,观察皮肤表面是否有明显软膏,用胶头滴管轻轻吸取皮肤表面的液体,将皮肤表面剩余的软膏液体尽可能的吸取干净,转至容量瓶中,然后用1mL移液枪移取2mL的甲醇至供给池中,并用小勺子轻轻刮拭皮肤表面,尽可能将皮肤表面剩余药物溶解在甲醇中,将洗涤液移出至上述容量瓶中,重复上述操作6次,超声15min后冷却用甲醇定容。软膏收集液于5℃下保存。精密吸取软膏收集液分析样本10μL,加入990μL空白基质稀释,涡旋3min混匀。再吸取200μL以上分析样本至1.5mL EP管中,加入600μL内标溶液(双氯芬酸钠50%甲醇水溶液,92.76ng/mL),涡旋10min混匀。离心5min(5℃,12000rpm/min);精密吸取200μL的上清液至96孔板中,得待测样品。
皮肤处理(皮肤提取液):皮肤表面剩余软膏处理完成后取出皮肤,洗净皮肤表层软膏,滤纸吸干皮肤表面残留溶媒。用剪刀剪去外围未直接接触软膏的皮肤,只保留等同池口面积大小的皮肤(即约3.14cm2),将处理好的皮肤称重,置EP管中密封保存。皮肤剪碎,置液氮冷冻1h以上后置冷冻研磨机中研磨成粉末后,将研磨球直接转至50mL的EP管中,用25mL甲醇少量多次将粉末转移至上述50mL EP管中,超声,摇匀,吸取1mL至1.5mL EP管中,得到的皮肤提取液于5℃下密封保存。精密吸取200μL皮肤提取液至1.5mL EP管中,加入200μL内标溶液(双氯芬酸钠50%甲醇水溶液,92.76ng/mL),涡旋10min混匀。离心5min(5℃,12000rpm/min);精密吸取200μL的上清液至96孔板中,得待测样品。
采用LC-MS/MS法测定接收液、皮肤表面剩余软膏和皮肤提取中的药物活性成分的浓度。计算累积渗透量、皮肤滞留量。
透皮试验结果如下表18:
表18
结果分析:通过样品1a、1C和1D的体外透皮结果可知,随着聚乙二醇400/二乙二醇单乙醚的质量比和聚乙二醇3350/二乙二醇单乙醚的质量比降低,单位皮肤滞留量增加。比较样品3A、3B、3C和3D结果可知,软膏的皮肤滞留量与载药量呈一定的相关性,单位面积皮肤滞留随载药量增加而增加。本发明组合物滞留量/渗透量远较大,说明本发明组合物入血量较少,系统风险小。
效果实施例4稳定性研究结果
对样品3B、3C和3D进行稳定性研究。
分析方法如下:
(1)形状:通过目视法检查软膏性状。
(2)pH值:软膏用新沸放冷至室温的纯化水稀释10倍,振摇分散后,采用pH计进行测定pH值。
(3)有关物质(杂质,种类如下表19):按照高效液相色谱法测定(中国药典2020版四部通则0512)有关物质。有关物质测定方法如下:色谱柱为Waters Xselect Hss T3C18柱(4.6*150mm 3.5μm),以10mM的乙酸铵水溶液(精密移取0.77g的乙酸铵至1000mL的纯水中,混匀,脱气)为流动相A;以乙腈为流动相B;按下表20进行梯度洗脱;流速为1.0mL/min;柱温15℃;检测波长254nm;运行时间为45min;洗针溶液为50%乙腈水溶液。
表19
杂质 | 化学式 | 分子量 |
已知杂质1 | C24H29N5O3 | 435.52 |
已知杂质2 | C36H48N8O3 | 640.82 |
已知杂质3 | C29H44N8O2 | 536.71 |
已知杂质4 | C14H11ClN4O | 286.72 |
已知杂质5 | C26H33N7O3 | 491.6 |
表20
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 90 | 10 |
5 | 70 | 30 |
25 | 60 | 40 |
35 | 10 | 90 |
40 | 10 | 90 |
40.1 | 90 | 10 |
45 | 90 | 10 |
(3)含量:按照高效液相色谱法测定(中国药典2020版四部通则0512)含量。含量测定方法如下:以0.02mol/L十二水磷酸氢二钠缓冲液(称取7.20g十二水磷酸氢二钠,加入1000mL水溶解,用磷酸调节pH至7.80±0.05,0.45μm水系滤膜抽滤,即得)-乙腈(60:40)为流动相,等度洗脱;柱温为30℃;检测波长为255nm,流速为每分钟1.0mL,进样体积10μL。含量的检测方法也适用于二丁基羟基甲苯的含量检测。
(4)黏度:用美国博勒飞黏度计测定黏度。
(5)显微:取干净的载玻片,取适量(每次取样约0.01g)软膏涂于载玻片上,盖好盖玻片,将盖玻片轻轻按压,先在目镜10X、物镜40X、偏光300°条件下对软膏进行显微观察。
结果如下:
A.高温50℃、光照≥1.2×106lux·hr条件下,30天稳定性研究结果见表21。
表21
/>
备注:“ND”表示低于报告限0.05%或未检出,“-”表示不适用。
B.加速条件(40℃,75%RH)下,3个月稳定性研究结果见表22。
表22
/>
C.长期条件(25℃,60%RH)下,3个月稳定性研究研究结果见表23。
表23
/>
D.使用过程中(32℃,75%RH),2个月稳定性研究结果见表24。
表24
/>
由表21~24的结果可知,不同规格药物组合物与0天结果比较,在影响因素放置30天、加速和长期条件下放置3个月,其性状、pH、含量、有关物质和黏度等性能无显著变化,并且考察使用过程中稳定性,结果良好。综上说明,本发明的药物组合物用于制剂时,具有很好的稳定性。
效果实施例5药代动力学(PK)研究结果
实验方法:
24只(12只/性别)雌雄巴马小型猪被分成5组。软膏涂抹面积为动物10%预估体表面积。
第1组和第2组动物分别单次皮肤涂抹样品2A和样品2B的软膏,均于给药前(0,仅血浆)和给药后0.5、1、4、8、12和24小时采集血浆、角质层、表皮和真皮样品。
第3组动物连续7天、每天1次皮肤涂抹样品2B的软膏。第1天和第7天的给药前(0)和给药后0.5、1、4、8、12以及24小时采集血浆样品,和第3、4、5天以及第6天的给药前(0)采集血浆样品;第7天的给药后0.5、1、4、8、12和24小时采集角质层、表皮和真皮样品。
第4组动物单次皮肤涂抹样品2a的软膏,于给药前(0,仅血浆)和给药后0.5、1、4、8、12和24小时采集血浆、角质层、表皮、真皮和皮下组织样品。
第5组动物单次皮肤涂抹样品3a(在6mg/mL下以25μL/m2给药),于给药前(0)和给药后0.5、1、3和6小时采集血液和皮肤样品。血液通过静脉穿刺来获取,并收集在含有肝素钠作为抗凝剂的管中。将暴露出的皮肤用肥皂和水清洗,然后收集皮肤样品。在给药的皮肤上,在每个时间点获取从表皮层到肌肉层的钻孔活检组织。快速分离表皮、真皮、皮下组织和皮下肌肉,称重并在干冰中冷冻。将表皮和真皮以1:3(w/v)在正常盐水中匀浆。将匀浆的样品用三部体积的乙腈萃取,并使用LC-MS/MS系统针对标准曲线进行定量。
采用高效液相色谱-紫外检测(LC-MS/MS)方法测定血浆、角质层、表皮和真皮样本中药物活性成分的浓度。
表25
/>
/>
注:“h*ng/mL”为血浆对应的单位,“ng*h/g”为皮肤组织对应的单位。
皮肤涂抹给药结果显示:比较2A与2B结果,说明不同皮层的AUC与给药剂量呈正相关。药物活性成分在表皮层和真皮层中AUC0-last较高,说明药物活性成分能有效渗透角质层在治疗有效部位滞留。药物活性成分所有血浆浓度低于定量下限,说明药物活性成分入血较少。此外,连续7天、每天1次皮肤涂抹给予12μg/cm2的软膏后,雌雄角质层、表皮、真皮中暴露量(AUC0-last与Cmax)基本不变,说明药物活性成分给药无蓄积。
与托法替尼的组合物(样品2a)和含水的组合物(样品3a)比较,本发明的药物活性成分的组合物涂抹后,单位剂量的药物活性成分在表皮和真皮中滞留量远大于样品2a和样品3a,说明本发明的药剂能更好地穿透角质层到达起效部位,具有更好的渗透性。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括药物活性成分、二乙二醇单乙醚和聚乙二醇400;所述药物组合物中不包括水;
其中,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~4.0);所述药物活性成分具有结构式(Ⅰ):
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物活性成分的用量为0.001~10%,例如0.1%、0.3%、0.6%、1.0%、1.2%、1.5%或2.0%,%是指药物活性成分在药物组合物中的质量百分比;
和/或,所述二乙二醇单乙醚的用量为15~40%,例如20.0%、23.0%或33.8%,%是指二乙二醇单乙醚在药物组合物中的质量百分比;
和/或,所述聚乙二醇400的用量为30~55%,例如30.4%、38.8%、45.3%、52.5%或52.9%,%是指聚乙二醇400在药物组合物中的质量百分比;
和/或,所述药物活性成分和所述二乙二醇单乙醚的质量比为1:(10.0~250.0),例如1:13.33、1:15.33、1:16.67、1:16.90、1:20、1:23、1:33.33、1:66.67、1:76.67、1:200或1:230;
和/或,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~3.0),例如1:0.90、1:1.94、1:1.97、1:2.63或2.65。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中还包括聚乙二醇3350;
和/或,所述药物组合物中还包括抗氧剂、防腐剂、硬化剂和保湿剂中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中包括聚乙二醇3350时,所述聚乙二醇3350的用量为25.0~45.0%,例如25.8%、26.3%、26.5%、27%、27.2%、30%、30.5%、31.2%、31.4%、33.8%或40%;
和/或,所述药物组合物中包括聚乙二醇3350时,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇3350的质量比为1:(0.5~3.6),优选为1:(0.5~3.0),例如1:1.00、1:1.29、1:1.30、1:1.32、1:1.33、1:1.35、1:1.36、1:1.37或1:2.00;
和/或,所述抗氧剂为芳香胺类抗氧剂,例如二丁基羟基甲苯;
和/或,所述抗氧剂的用量为0.05~0.2%,例如0.1%;
和/或,所述防腐剂为羟苯甲酯、山梨酸及其盐类中的一种或多种,例如羟苯甲酯;
和/或,所述防腐剂的用量为0.05~0.2%,例如0.1%;
和/或,所述硬化剂为石蜡、蜂蜡、十六十八醇、白凡士林和单双硬脂酸甘油酯中的一种或多种;
和/或,所述硬化剂的用量为5~40%,例如9.8%、22.1%、30.65%或37.6%;
和/或,所述保湿剂为甘油、轻质液体石蜡、大豆油、中链甘油三酯、透明质酸钠、尿素、丙二醇、丁二醇、泛醇、吡咯烷酮羧酸钠和海藻糖中的一种或多种,优选为丙二醇;
和/或,所述保湿剂的用量为2~80%,例如5.0%、9.0%、20.0%、37.5%或77.5%。
5.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括所述药物活性成分、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇400和聚乙二醇3350;所述药物组合物中不包括水;
其中,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~4.0);所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇3350的质量比为1:(0.5~3.6);
优选地,所述药物组合物包括所述药物活性成分、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇400和聚乙二醇3350;所述药物组合物中不包括水;
其中,所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇400的质量比为1:(0.5~3.0);所述二乙二醇单乙醚和所述聚乙二醇3350的质量比为1:(0.5~3.0);
更优选地,按照重量百分比计,所述药物组合物包括:
6.一种外用制剂,其特征在于,其包括如权利要求1~5中任一项所述的药物组合物。
7.如权利要求6所述的外用制剂,其特征在于,所述外用制剂为液体型制剂或半固体制剂;
所述液体型制剂优选为搽剂或酊剂;所述半固体制剂优选为乳膏、有机凝胶、软膏或糊剂;
优选地,按照重量百分比计,软膏的配方包括:
8.一种如权利要求1~5中任一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,其包括以下步骤:
(1)制备API溶液:将药物活性成分、二乙二醇单乙醚和聚乙二醇400在50~80℃下混合至溶解;
(2)制备基质溶液:将聚乙二醇3350在50~80℃下加热至熔融;
(3)制备软膏:在搅拌条件下,将所述API溶液和所述基质溶液混合。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述混合的温度为50℃或80℃;
和/或,步骤(2)中,原料还包括抗氧剂、防腐剂、硬化剂和保湿剂中的一种或多种;
和/或,步骤(2)中,原料还包括二乙二醇单乙醚;优选地,步骤(2)中原料包括二乙二醇单乙醚时,步骤(1)中二乙二醇单乙醚的用量为处方量的2/3,步骤(2)中二乙二醇单乙醚的用量为处方量的1/3;
和/或,步骤(2)中,所述加热的温度为50℃或80℃;
和/或,步骤(3)中,所述搅拌的转速为315rpm;
和/或,步骤(3)中,所述搅拌的时间为10~15min;
和/或,步骤(3)中,所述混合的温度为50~60℃;
和/或,步骤(3)中,所述混合完成后,还包括冷却的操作。
10.一种如权利要求1~5中任一项所述的药物组合物、或如权利要求6或7所述的外用制剂在制备治疗自身免疫疾病药物中的应用;
优选地,所述的自身免疫性疾病为关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、银屑病、骨关节炎、区域性脓性、强直性脊柱炎、自身免疫性眼病、干眼症、特应性皮炎、接触性皮炎、系统性红斑狼疮或斑秃。
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