CN100563710C - 含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂 - Google Patents
含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100563710C CN100563710C CNB2006102000124A CN200610200012A CN100563710C CN 100563710 C CN100563710 C CN 100563710C CN B2006102000124 A CNB2006102000124 A CN B2006102000124A CN 200610200012 A CN200610200012 A CN 200610200012A CN 100563710 C CN100563710 C CN 100563710C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrimidine
- tumor
- benzyloxy
- acid
- slow
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 60
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 20
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 64
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 33
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 23
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract description 15
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 abstract description 10
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 abstract description 10
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 abstract description 10
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 abstract description 10
- 239000002689 soil Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229950004403 polifeprosan Drugs 0.000 abstract description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 abstract description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 6
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 abstract description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- -1 chrondroitin Polymers 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 24
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 19
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 18
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 18
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QRPFYXCKZRCRTD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-nitro-6-phenylmethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O QRPFYXCKZRCRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SEKJSSBJKFLZIT-UHFFFAOYSA-N LSM-1988 Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O SEKJSSBJKFLZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DSIVLMKQNTVXOD-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-4-phenylmethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 DSIVLMKQNTVXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 13
- JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N S-butyl-DL-homocysteine (S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical class CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 11
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 11
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 11
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 10
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 10
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=NC2=C1 XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 9
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 9
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 9
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- ZBNJXSZNWZUYCI-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZBNJXSZNWZUYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 9
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 9
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 8
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 8
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N n-hexyl alcohol Natural products CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 7
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 7
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 7
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930192341 TAN-1518 Natural products 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- HXJDWCWJDCOHDG-RYUDHWBXSA-N S-hexylglutathione Chemical compound CCCCCCSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O HXJDWCWJDCOHDG-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 5
- GVPFIIZZKIULDY-GEMLJDPKSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;sulfane Chemical compound S.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O GVPFIIZZKIULDY-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 4
- UUIVKBHZENILKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-2-cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)C(Br)(Br)C#N UUIVKBHZENILKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEKMHZIDYGAWJW-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NO.[O] Chemical compound C(CCC)NO.[O] VEKMHZIDYGAWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- XKZXGTOMPVMYOS-UHFFFAOYSA-N piperazine;propane Chemical compound CCC.C1CNCCN1 XKZXGTOMPVMYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N thiram Chemical compound CN(C)C(=S)SSC(=S)N(C)C KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002447 thiram Drugs 0.000 description 4
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 3
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)ethyl octadecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+]1(C)CCCCC1 CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVVWVYYHTKCIAE-UHFFFAOYSA-N 2-(3'-methoxyphenyl) benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NC3=CC=CC(=C3N=2)C(N)=O)=C1 NVVWVYYHTKCIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZATXFBUSDJEEOC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical class N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=C(CO)C=C1 ZATXFBUSDJEEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical class N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLVHHGNPHBVEIG-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-6-phenylmethoxypyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 VLVHHGNPHBVEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 2
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- YADZBEISHVCBSJ-UHFFFAOYSA-N [I].OCC(O)CO Chemical compound [I].OCC(O)CO YADZBEISHVCBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005576 aliphatic polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZNRKXGAJMGLIM-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecoxy-2-methoxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RZNRKXGAJMGLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKSBKQXCWHTQL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 YHKSBKQXCWHTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIUAKDSNQXBGM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-nitropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 ZCIUAKDSNQXBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1O WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTRYSQLKJHLTJ-JKGXRCIZSA-N 5-bromo-9-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-iminopurin-6-one Chemical compound C12=NC(N)=NC(=O)C2(Br)N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KDTRYSQLKJHLTJ-JKGXRCIZSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- OESOLVOZJGIVMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C=CC=C2OC OESOLVOZJGIVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSHEZNAYNAEPU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroso-6-phenylmethoxypyrimidine-2,4-diamine pyrimidine Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)N)N=O)OCC1=CC=CC=C1.N1=CN=CC=C1 PBSHEZNAYNAEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYAYGFVSIWSGQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-hydroxyindeno[2,1-c]quinolin-7-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C1=CC=C(O)C=C1N=C2NCCN(C)C HAYAYGFVSIWSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXUYUZEWHFQJZ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 FXXUYUZEWHFQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGXQONHRZESNF-JKGXRCIZSA-N 9-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-imino-5-iodopurin-6-one Chemical compound IC12N=CN([C@H]3C[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C2=NC(=NC1=O)N USGXQONHRZESNF-JKGXRCIZSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FTDYFMSUOXZKKR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC(=CC=C1)OC)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)N Chemical class C(C1=CC(=CC=C1)OC)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)N FTDYFMSUOXZKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGIHYLVNXNQSK-UHFFFAOYSA-N CCC.O=C1C(NCCN1)=O.O=C1C(NCCN1)=O Chemical compound CCC.O=C1C(NCCN1)=O.O=C1C(NCCN1)=O SWGIHYLVNXNQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N acridine-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N=C3C(C(=O)N)=CC=CC3=CC2=C1 KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- SHDCBZUQYOSCFY-UHFFFAOYSA-N benzo[h]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)C=C3)C3=CC=C21 SHDCBZUQYOSCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N chembl488755 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C1=CC=C(O)C=C1N=C2NCCN(C)C ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- LPRCVLBATUMNBP-UHFFFAOYSA-N decanedioic acid;propane Chemical compound CCC.OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O LPRCVLBATUMNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- UVTPMAJGFRLLKF-UHFFFAOYSA-N o-(4-aminooxybutyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCCON UVTPMAJGFRLLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003361 porogen Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- BETUMLXGYDBOLV-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C BETUMLXGYDBOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229920000785 ultra high molecular weight polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为嘧啶类似物和选自磷酸肌醇3-激酶抑制剂和或DNA修复酶抑制剂的嘧啶类似物增效剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD：葵二酸共聚物之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇、山梨醇、土温80之一或其组合。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含嘧啶类似物和其增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
(二)背景技术
恶性肿瘤已经成为疾病致死的主要原因。虽然各种新的治疗方法不断出现，目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不仅不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。
化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。
因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本发明正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
本发明抗癌药物缓释剂的一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分 0.5-60％
缓释辅料 40-99％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为嘧啶类似物和选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和或DNA修复酶抑制剂的嘧啶类似物增效剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
嘧啶类似物选自2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶(2，4，5-triamino-6-benzyloxypyrimidine)、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidine)、2，-二氨基-6-苄氧基-5-硝基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine，DBNP)、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-bromopyrimidine)、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidine，ABNP)、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidine，ABMNP)、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪(2，4-Diamino-6-benzyloxy-s-triazine)、2-氨基-O4-苄基喋啶(2-amino-O4-benzylpteridine)、2-氨基-O4-苄基-6，7-二甲喋啶(2-amino-O4-benzyl-6，7-dimethylpteridine)、2-氨基-O4-苄基-6-羟甲基喋啶(2-amino-O4-benzyl-6-hydroxymethylpteri dine)、2-氨基-O4-苄基喋啶-6-羧酸(2-amino-O4-benzylpteridine-6-carboxylic acid)，2-氨基-O4-苄基-6-甲酰喋啶(2-amino-O4-benzyl-6-formylpteridine)、O4-苄基叶酸(O4-benzylfolic acid，O4-BA)、5-碘-2’-脱氧鸟苷(5-Iodo-2’-deoxyuridine，IDOU)、5-溴-2’-脱氧鸟苷(5-bromo-2’-deoxyuridine，BDOU)、4-氨基-6-苄基氧-5-硝基嘧啶(4-amino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine)、2，4-二氨基-6-苄氧基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxypyrimidine)、N2-2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-chloro-5-nitropyrimidine)、2-氨基-6-氯-8-三氟甲基嘧啶(2-Amino-6-chloro-8-trifluoromethylpurine)中的一种或多种，其中，优选O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-苄基喋啶的一种或多种。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，简称PI3K)抑制剂选自7-(氢氧基-星状孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星状孢子素(UCN-02)、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱(alkylphosphochol ines)、六癸基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(AMG-PC，1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)和1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine，L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸盐(inositol polyphosphates)、环孢菌素A(CyclosporinA)、十四(烷)基磷酸胆碱(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸胆碱(octadecylphosphocholine，OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。以7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐为优选。
DNA修复酶抑制剂还可为DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(DNA-dependent protein kinase(DNA-PK)inhibitors)，如，但不限于，咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、渥曼青霉素(wortmannin，WM)、苯并吡喃(benzochromenone，NU7026)、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基(2-(morpholin-4-yl)-benzo[h]chomen-4-one)、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-pyran-4-ones)、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-thiopyran-4-ones)、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮(2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone，LY294002)、2-(4-吗琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1(2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one，MPB)、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)(1-(2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-ethanone，HMPE)、激酶抑制剂(SU11752)、香草醛(vanillin，3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-Aminopurine，2-AP)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1(3-cyano-6-hydrazonomethyl-5-(4-pyridyl)pyrid-[1H]-2-one，OK-1035)、苯基丁酸盐(Phenylbutyrate，PB)、甲胺(methylamine，MA)、甲氧胺(methoxyamine，cefuroxime，MX)、羟基胺(hydroxyamine，HX)、二甲胺四环素(minocycline，MC)、O-羟基胺(O-hydroxymine，OHX)、O-甲基羟基胺(O-methylhydroxylamine，MHX)、O-δ-氨氧丁基羟基胺(O-delta-aminooxybutylhydroxylamine，AOHX)
DNA修复酶抑制剂还可为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor)，选自3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide，3-AB)、苯甲酰胺(benzamide)、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(3，4-dihydro-5-methoxyisoquinolin-1(2H)-one，PD 128763)、聚合酶抑制剂(AG14361)、多聚聚合酶抑制剂(GPI 15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺(2-arylbenzimidazole-4-carboxamide)、苯并咪唑-4-羧酰胺(benzimidazole-4-carboxamides，BZ1-6)、三环内酰胺硫化氢(tricyclic lactam indoles，TI1-5)、三环苯并咪唑羧酰胺(tricyclicbenzimidazole carboxamide，TBC)、苯并咪唑(benzimidazole)、1H-三环苯并咪唑羧酰胺(1H-Benzimidazole-4-carboxamides，BC)、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-aryl-1H-benzimidazole-4-carboxamides，ABC)、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-phenyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide，PBC)、2--(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(4-hydroxymethylphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，MPBC)、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025，8-hydroxy-2-methylquinazolin-4-one)、2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺[NU1085，2-(4-hydroxyphenyl)benzamidazole-4-carboxamide]。
DNA修复酶抑制剂还可为谷胱甘肽合成酶抑制剂，选自谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑(Aminotriazole，AT)、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，简称BSO]、利尿酸(EA)、姜黄素、马勃菌酸(cavatic acid)、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素(GL331)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA，XR5000)、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二盐酸盐(6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-hydroxy-7H-indeno[2，1-c]quinolin-7-one dihydrochloride，TAS-103)、双-二氧代哌嗪丙烷(bis-dioxopiperazine propane，ICRF 159)、六环核喜树碱(DX-8951f，exatecan mesylate)、四并苯羧酰胺(TAN-1518)等。
DNA修复酶抑制剂可为上述任何一种DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟为优选。
抗癌药物在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：
(a)2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合；或
(b)2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺的组合；或
(c)2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合；或
(d)2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二盐酸盐、双-二氧代哌嗪丙烷、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。
缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、FAD:SA共聚物和聚苯丙生之一或其组合。
当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。
在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸一癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体一癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸一癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述辅料外，还可选用其他物质见(美国专利4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为：
(A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或
(B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或。
(C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方作进一步的描述：
试验1、嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2x105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm<sup>3</sup>) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 72±10 | |
| 2(6) | 04-BA | 46±5.2 | ＜0.05 |
| 3(6) | UCN-01 | 50±2.0 | ＜0.01 |
| 4(6) | UCN-02 | 48±2.2 | ＜0.01 |
| 5(6) | MIL | 50±3.2 | ＜0.01 |
| 6(6) | D-21266 | 40±3.0 | ＜0.01 |
| 7(6) | O4-BA+UCN-01 | 22±2.0 | ＜0.001 |
| 8(6) | O4-BA+UCN-02 | 30±3.6 | ＜0.001 |
| 9(6) | O4-BA+MIL | 32±3.8 | ＜0.001 |
| 10(6) | O4-BA+D-21266 | 18±2.0 | ＜0.001 |
以上结果表明，嘧啶类似物(O4-BA：O4-苄基叶酸)及所用各种嘧啶类似物增效剂(磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，其中UCN-01：7-(氢氧基-星状孢子素；UCN-02：7-O-烷基-星状孢子素；MIL：Miltefosine或六癸基磷酸胆碱；D-21266：十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐或perifosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验2、嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
| 瘤细胞 | DBNP | ABNP | UCN-01 | DBNP+UCN-01 | ABNP+UCN-01 | ABMNP | D-21266 | ABMNP+D-21266 |
| CNS | 68％ | 58％ | 64％ | 88％ | 92％ | 52％ | 52％ | 88％ |
| C6 | 64％ | 64％ | 60％ | 84％ | 94％ | 60％ | 68％ | 94％ |
| SA | 58％ | 62％ | 56％ | 92％ | 88％ | 56％ | 68％ | 92％ |
| BC | 54％ | 64％ | 54％ | 84％ | 94％ | 64％ | 64％ | 82％ |
| BA | 58％ | 60％ | 62％ | 92％ | 98％ | 62％ | 60％ | 90％ |
| LH | 60％ | 58％ | 62％ | 88％ | 90％ | 62％ | 58％ | 84％ |
| PAT | 58％ | 54％ | 62％ | 88％ | 92％ | 52％ | 54％ | 88％ |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(DBNP：2，4-二氨基-6-苄氧基-5-硝基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine；ABNP：2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶；ABMNP：2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶)及嘧啶类似物增效剂(磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，其中UCN-01：7-(氢氧基-星状孢子素；D-21266：十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐或perifosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验3、嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2x105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm<sup>3</sup>) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 80±10 | |
| 2(6) | ilmofosine | 48±5.3 | ＜0.05 |
| 3(6) | DBTA | 50±2.3 | ＜0.01 |
| 4(6) | ilmofosine+DBTA | 38±2.6 | ＜0.001 |
| 5(6) | AMG-PC | 48±3.0 | ＜0.01 |
| 6(6) | ABT | 42±3.0 | ＜0.01 |
| 7(6) | AMG-PC+ABT | 24±2.0 | ＜0.001 |
| 8(6) | edelfosine | 32±3.6 | ＜0.01 |
| 9(6) | ABDP | 36±3.8 | ＜0.01 |
| 10(6) | Edelfosine+ABDP | 20±2.4 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(DBTA：2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪；ABT：2-氨基-O4-苄基喋啶；ABDP：2-氨基-O4-苄基-6，7-二甲喋啶)及嘧啶类似物增效剂-PI3K抑制剂(其中，AMG-PC：1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱或ET-16-OCH3；edelfosine：1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱或ET-18-OCH3；ilmofosine：1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验4、嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2x105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(嘧啶类似物或嘧啶类似物增效剂)和联合治疗组(嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | O4-BA | 50 | ＜0.05 |
| 3(6) | 咪唑并哌嗪 | 50 | ＜0.01 |
| 4(6) | 咪唑并吡啶 | 32 | ＜0.01 |
| 5(6) | 渥曼青霉素 | 52 | ＜0.01 |
| 6(6) | 苯并吡喃 | 40 | ＜0.01 |
| 7(6) | O4-BA+咪唑并哌嗪 | 78 | ＜0.001 |
| 8(6) | O4-BA+咪唑并吡啶 | 80 | ＜0.001 |
| 9(6) | O4-BA+渥曼青霉素 | 86 | ＜0.001 |
| 10(6) | O4-BA+苯并吡喃 | 88 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(O4-BG：O4-苄基尿酸)及嘧啶类似物增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2x105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(嘧啶类似物或嘧啶类似物增效剂)、联合治疗组(嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | O4-BA | 56 | ＜0.05 |
| 3(6) | LY294002 | 50 | ＜0.01 |
| 4(6) | SU11752 | 38 | ＜0.01 |
| 5(6) | SN-38 | 48 | ＜0.01 |
| 6(6) | OK-1035 | 48 | ＜0.01 |
| 7(6) | O4-BA+LY294002 | 86 | ＜0.001 |
| 8(6) | O4-BA+SU11752 | 80 | ＜0.001 |
| 9(6) | O4-BA+SN-38 | 92 | ＜0.001 |
| 10(6) | O4-BA+OK-1035 | 94 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(O4-BG：O4-苄基尿酸)及嘧啶类似物增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，LY294002：2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮；SU11752：激酶抑制剂；SN-38：7-乙基-10-羟基喜树碱；OK-1035：3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验6、嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2x105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(嘧啶类似物或嘧啶类似物增效剂)、联合治疗组(嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂)。缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。
表6
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | O4-BA | 54 | ＜0.05 |
| 3(6) | 甲氧胺 | 52 | ＜0.05 |
| 4(6) | 二甲胺四环素 | 46 | ＜0.05 |
| 5(6) | 羟基胺 | 46 | ＜0.05 |
| 6(6) | O-甲基羟基胺 | 46 | ＜0.01 |
| 7(6) | O4-BA+甲氧胺 | 82 | ＜0.01 |
| 8(6) | O4-BA+二甲胺四环素 | 84 | ＜0.01 |
| 9(6) | O4-BA+羟基胺 | 940 | ＜0.01 |
| 10(6) | O4-BA+O-甲基羟基胺 | 90 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(O6-BA：O6-苄基尿酸)及嘧啶类似物增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验6所述方法测定嘧啶类似物和或嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表7。
表7
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | ABHM | 58 | ＜0.05 |
| 3(6) | 3-AB | 42 | ＜0.01 |
| 4(6) | 苯甲酰胺 | 36 | ＜0.01 |
| 5(6) | PD128763 | 44 | ＜0.01 |
| 6(6) | AG14361 | 42 | ＜0.01 |
| 7(6) | ABHM+3-AB | 86 | ＜0.001 |
| 8(6) | ABHM+苯甲酰胺 | 84 | ＜0.001 |
| 9(6) | ABHM+PD128763 | 90 | ＜0.001 |
| 10(6) | ABHM+AG14361 | 92 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(ABHM：2-氨基-O4-苄基-6-羟甲基喋啶)及嘧啶类似物增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，3-AB：3-氨基苯甲酰胺；苯甲酰胺；PD 128763：3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺；AG14361：聚合酶抑制剂)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时时可表现出显著的增效作用。
试验8、嘧啶类似物和或嘧啶类似物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验6所述方法测定嘧啶类似物和或嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表8。
表8
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | ABCA | 50 | ＜0.05 |
| 3(6) | BZ1-6 | 58 | ＜0.01 |
| 4(6) | TI1-5 | 34 | ＜0.01 |
| 5(6) | TBC | 42 | ＜0.01 |
| 6(6) | 苯并咪唑 | 56 | ＜0.01 |
| 7(6) | ABCA+BZ1-6 | 86 | ＜0.001 |
| 8(6) | ABCA+TI1-5 | 88 | ＜0.001 |
| 9(6) | ABCA+TBC | 96 | ＜0.001 |
| 10(6) | ABCA+苯并咪唑 | 92 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(ABCA：2-氨基-O4-苄基喋啶-6-羧酸)及嘧啶类似物增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BZ1-6：苯并咪唑-4-羧酰胺；TI1-5：三环内酰胺硫化氢；TBC：三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验9、嘧啶类似物和或嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验6所述方法测定嘧啶类似物和或嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表9。
表9
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | O6-BG | 32 | ＜0.05 |
| 3(6) | NU1025 | 48 | ＜0.01 |
| 4(6) | PBC | 20 | ＜0.01 |
| 5(6) | MPBC | 42 | ＜0.01 |
| 6(6) | NU1085 | 48 | ＜0.01 |
| 7(6) | O6-BG+NU1025 | 78 | ＜0.001 |
| 8(6) | O6-BG+PBC | 80 | ＜0.001 |
| 9(6) | O6-BG+MPBC | 84 | ＜0.001 |
| 10(6) | O6-BG+NU1085 | 86 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(O6-BG：O6-苄基鸟嘌呤)及嘧啶类似物增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，PBC：2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC：2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide；NU1025：8-羟基-2-甲基喹唑啉酮；NU1085：2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验10、嘧啶类似物和或嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
按试验6所述方法测定嘧啶类似物和或嘧啶类似物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表10)。
表10
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | ABF | 32 | ＜0.05 |
| 3(6) | BSO | 48 | ＜0.01 |
| 4(6) | 氨基三唑 | 20 | ＜0.01 |
| 5(6) | 马勃菌酸 | 42 | ＜0.01 |
| 6(6) | 新鬼臼霉素 | 48 | ＜0.01 |
| 7(6) | ABF+BSO | 78 | ＜0.001 |
| 8(6) | ABF+氨基三唑 | 80 | ＜0.001 |
| 9(6) | ABF+马勃菌酸 | 84 | ＜0.001 |
| 10(6) | ABF+新鬼臼霉素 | 86 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用各种嘧啶类似物(ABF：2-氨基-O4-苄基-6-甲酰喋啶)及嘧啶类似物增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BSO为丁基硫堇硫肟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。此增效作用还见于其它嘧啶类似物(如，IDOU：5-碘-2’-脱氧鸟苷及BDOU：5-溴-2’-脱氧鸟苷)与嘧啶类似物增效剂(如，BSO、新鬼臼霉素、UCN-01、UCN-02等)的联合。
总之，所用各种嘧啶类似物和嘧啶类似物增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的的有效成分为任意一种嘧啶类似物与任意一种嘧啶类似物增效剂(DNA修复酶抑制剂和或PI3K抑制剂)的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及一下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
(四)具体实施方式
实施例1.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg O4-苄基尿酸和7-氢氧基-星状孢子素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％O4-苄基尿酸和10％7-氢氧基-星状孢子素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。
实施例3.
将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg O4-苄基尿酸和15mg7-乙基-10-羟基喜树碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％O4-苄基尿酸和10％7-乙基-10-羟基喜树碱的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例4
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺的组合。
实施例5.
将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克三氨基-6-苄氧基嘧啶和10毫克苯并咪唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％三氨基-6-苄氧基嘧啶和10％苯并咪唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合。
实施例7.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mgO4-苄基叶酸和10mg丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％O4-苄基叶酸与10％丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
2-40％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与2-40％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二盐酸盐、双-二氧代哌嗪丙烷、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。
实施例9
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mgO4-苄基叶酸和10mg丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％O4-苄基叶酸和10％丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
20％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与10％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。
实施例11
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg7-氢氧基-星状孢子素和20mgO4-苄基尿酸，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％7-氢氧基-星状孢子素和20％O4-苄基尿酸的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
20％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与10％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。
实施例13
将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg2-氨基-O4-苄基喋啶和20mg新鬼臼霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％2-氨基-O4-苄基喋啶和20％新鬼臼霉素的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％的O4-苄基叶酸、2，4，5-三氨基-6-苄氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-苄氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-苄基喋啶与20％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二盐酸盐、双-二氧代哌嗪丙烷、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。
实施例15
加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；
d)FAD与葵二酸(SA)共聚物；
e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例16
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20
实施例17
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
a)20％的O4-苄基尿酸与10％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合；或
b)20％的O4-苄基尿酸与10％的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺的组合；或
c)20％的O4-苄基尿酸与10％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合；或
d)20％的O4-苄基尿酸与10％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。
Claims (1)
1.一种抗癌缓释注射剂，由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分
缓释辅料
和
(B)溶媒，溶媒中的助悬剂为羧甲基纤维素钠；
所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合：
抗癌有效成分为15mg O4-苄基尿酸和15mg7-乙基-10-羟基喜树碱，缓释辅料为70mg分子量峰值为25000的聚乳酸，溶媒为含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水；
助悬剂的含量基于溶媒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006102000124A CN100563710C (zh) | 2006-01-09 | 2006-01-09 | 含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006102000124A CN100563710C (zh) | 2006-01-09 | 2006-01-09 | 含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1846673A CN1846673A (zh) | 2006-10-18 |
| CN100563710C true CN100563710C (zh) | 2009-12-02 |
Family
ID=37076556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006102000124A Expired - Fee Related CN100563710C (zh) | 2006-01-09 | 2006-01-09 | 含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100563710C (zh) |
-
2006
- 2006-01-09 CN CNB2006102000124A patent/CN100563710C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1846673A (zh) | 2006-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101433520A (zh) | 含埃坡霉素的抗癌缓释剂 | |
| CN1969816A (zh) | 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂 | |
| CN101336899A (zh) | 含紫杉烷的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1923171B (zh) | 同载抗癌抗生素及其增效剂的复方抗癌药物缓释剂 | |
| CN101380303A (zh) | 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN101502484B (zh) | 同载糖皮质激素和化疗药物的抗癌缓释剂 | |
| CN100500215C (zh) | 含氨甲喋呤及其增效剂的缓释注射剂 | |
| CN101637444B (zh) | 含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN100563710C (zh) | 含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂 | |
| CN101427994B (zh) | 一种含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN100500214C (zh) | 抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN1969825A (zh) | 一种氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
| CN101292956A (zh) | 含氨甲喋呤及其增效剂的缓释注射剂 | |
| CN100464785C (zh) | 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用 | |
| CN101244033A (zh) | 含紫杉烷及其增效剂的缓释剂 | |
| CN101292954A (zh) | 抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN101254166A (zh) | 同载克罗拉滨及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN1969824A (zh) | 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN101380306A (zh) | 一种复方铂类药物缓释剂 | |
| CN101292955A (zh) | 含氟尿嘧啶增效剂的缓释注射剂及其制备方法 | |
| CN1969823A (zh) | 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
| CN101380304A (zh) | 同载血管抑制剂及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN101380297A (zh) | 复方铂类药物缓释剂 | |
| CN101249066A (zh) | 一种含激素类抗癌药物缓释剂 | |
| CN101244034A (zh) | 一种含紫杉烷及其增效剂的缓释剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee after: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 202, room 2, building 19, Pioneer Park, No. 250100 Huaneng Road, Shandong, Ji'nan Patentee before: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANDONG LANJIN BIOENGINEERING CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JINAN SHUAIHUA MEDICINE TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20120815 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120815 Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee after: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd. Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee before: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091202 Termination date: 20170109 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |