JPS63500171A - 経皮流動を減少せしめたるための医薬ビヒクル - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 経皮流動を減少せしめるための医薬ビヒクル灸肌へ止訪 皮膚及び粘膜中での貯留効果を誘導してそこへの薬理学的活性剤の浸透及び滞留 時間を延長する方法。

ル乳α１１ 適切な生理的薬剤の局所適用により効果的に治療される多くの局在した疾患状態 が存在する。このような治療が最高に有効であるためには、可能な限り多くの薬 理学的活性剤が皮膚に吸収され、そこでそれが衣類による摩擦及び蒸発により失 われることなく皮膚組織中の病的状態に接触することができることが必要である 。同時に、この薬剤は、リンパ及び血液循環系に迅速に失われないように皮膚を 通って効果的に浸透しなければならない、この後者の要素は、薬理学的活性剤が 全身的に使用されたときに毒性である場合に特に重要である。

従って、局所適用される医薬のための理想的なビヒクルは、局所治療が適用され る皮膚及び粘膜において゛貯留効果”（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　ｅｆｆｅｃｔ）を 生じさせることができるものである。

この“貯留効果”は、薬理学的活性剤を吸収し且つ保持する、すなわち、皮膚又 は膜滞留時間を延長し、薬剤の通過時間を短縮し、そして経皮流動（ｔｒａｎｓ ｄｅｒｌＩｌａｌ　ｆｌｕｘ）を減少せしめる皮膚又は膜の能力の増強として定 義される。

皮膚及び粘膜に浸透する薬理学的活性剤の能力を増強するための多くの化合物、 例えばＮ−とスーアザシクロベンタン＝２−オニル−アルカン、１−置換アザシ クロへブタン−２−オン及び高級アルキル置換アザシクロペンタン−２−オン、 並びにジメチルスルホキシド及び低級アルキルスルホキシドが知られている。し かしながら、これらの化合物は、薬理学的活性剤の局在した病変部位からの急速 な全身的拡散を許容するという欠点を有する。多くの局所医薬、例えば痙揄の治 療に使用されるレチノイド、及び乾瘤の治療に使用されるメトトレキセートは全 身毒性を有する９例えば、レチノイドは胎児に害を与えることが知られている。

従って、より少い合計投与量を用いることができるように皮膚又は粘膜に浸透す るこれらの医薬の能力を増強し、他方同時に皮膚から身体の内部に移動するそれ らの能力を妨害する方法の必要性が存在する。

従・来、全身的に毒性である局所投与医薬が皮膚に効果的に吸収されるがしかし それを通過しないという相対立する要求により提示される問題点は認識されない できた０局在した病変部に到達しそし保持される薬理学的活性剤の量を最大にす るように皮膚及び粘膜の“貯留能力”を増強するために機能する医薬工業界に入 手可能なビヒクル添加剤は存在していなかった。

凡用ｙ［ｊ糺 この発明は、皮膚及び粘膜における貯留効果を誘導して、局所適用された薬理学 的に活性な療法剤及び化粧料をそこへ浸透せしめそして保持する方法である。

この発明の添加剤は水溶性亜鉛含有化合物、好ましくはハロゲン化亜鉛、硫酸亜 鉛、硝酸亜鉛、酢酸亜鉛、及び／又はステアリン酸亜鉛であり、そして最も好ま しくは塩化亜鉛である。

この水溶性亜鉛含有化合物と共に使用される薬理学的活性化合物は好ましくは、 ヒドロキシル基、オキソ基、スルヒドリル基、アミン基、カルボキシル基、及び 配置において亜鉛イオンとの錯体形成又はキレート化を容易に許容する他の陰イ オン性基を含有するものである。

皮膚及び粘膜における貯留効果を誘導することにより経皮的流動を減少せしめ、 従来可能であったのよりも多量により長時間薬剤がそこに吸収されそして保持さ れるようにすることにおいて、この発明の水溶性亜鉛含有化合物は薬理学的活性 剤のための相乗剤として作用する。相乗作用は全身毒性のごとき不所望の効果を 克服又は減少すること、及び薬理学的活性剤の有効性の範囲を拡張すること、又 は両者として定義される。

区画１１４升 図面は、ノルジヒドログアヤレット酸を塩化亜鉛と共に用いるこの発明の方法に より達成される皮膚貯留効果を、塩化亜鉛を伴わない同じ化合物と比較して示す 試験結果のグラフである。ノルジヒドログアヤレット酸はラジオトレーサー分析 のために炭素−１４により標識されていた。グラフは、塩化亜鉛を伴わない場合 に比較してこれを伴うノルジヒドログアヤレット酸のより多量の迅速な吸収及び より長い保持を示す、添加された塩化亜鉛を伴う場合及び伴わない場合の、局在 した病変に対して療法的に作用する、リポキシゲナーゼ阻害剤であるノルジヒド ログアヤレット酸の有効性（アベーラビリティ−）がそれぞれの曲線の下の面積 により測定される。

皮膚バイオアベーラビリティ−が亜鉛含有化合物の存在下で非常に増強されるよ うである。薬剤流動率を、曲線下の面積を投与量で除すことにより該面積の関数 として計算することができる。明らかなように、薬剤流動率は、塩化亜鉛の添加 により全投与量範囲にわたり実質的に低下する。

λ唯立Ｗ社ｒ社肱 本発明の亜鉛含有化合物は、一般に、任意の水溶性有機又は無機亜鉛塩類であっ て、これらの塩類は、賦形剤中に存在する薬剤とともに錯体を形成するかもしく はキレート化を行うための亜鉛イオンを提供するため、局所性賦形剤中で解離せ しめられる。適当な亜鉛含有化合物の例は、ハロゲン化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜 鉛、酢酸亜鉛及び／又はステアリン酸亜鉛である。最も好ましい亜鉛含有化合物 は塩化亜鉛である。

このような水溶性亜鉛含有化合物は、この分野において公知な手法によって調製 することができ、また、その多くは商業的に入手可能である。

本発明のものであって高められた貯留誘導能力を有している局所性製剤は、この 技術分野に公知な手段によって貯留誘導能力を現出せしめ、よって、含まれる薬 理活性剤の亜鉛イオンによる錯体形成あるいはキレート化を促進させるべき薬理 製剤あるいは賦形剤中に水溶性亜鉛含有化合物を混合することによって調製する ことができる。錯体形成あるいはキレート化部位に関して亜鉛との望ましくない 競争を示すその他の金属イオンの存在は避けなければならない。亜鉛の塩は、ま た、薬理活性剤との混合によってキレートあるいは錯体を形成し、次いでこれを 薬理担体に混入してもよい。

亜鉛含有化合物は、好ましくは、最大の錯体形成あるいはキレート化をひきおこ すために、薬理活性剤と等モル比でもって存在せしめられる。角質層の破壊、す なわち、角質除去が所望である場合には、焼癲物としてもまた作用するこのよう な亜鉛含有化合物の過剰量を使用することができる。（一般には、３５％（０， ２５７モル／１００ｇ）もしくはそれ以上の濃度の塩化亜鉛でもって局所適用時 に組織破壊がひきおこされるであろう、）通常、塩化亜鉛と薬理活性剤の等モル 濃度での使用には焼痴量の塩化亜鉛の使用が包含されないであろう。

しかし、焼痴作用を希望しない場合には、３５％未満の塩化亜鉛が上限であると 考えられる０例えば、自由遊泳の生物への攻撃がさらに望まれる口腔洗浄及び潅 注剤に関連して、薬剤の全部を皮膚あるいは粘膜に吸収させることが望ましくな い場合には、等モル比よりも少ない量で亜鉛含有化合物及び薬理活性剤を使用す ることができる。

着色剤、安定性向上剤、酸化防止剤等を包含するその他の成分を製剤に添加して もよい、好ましくは、これらの添加剤は、薬理活性剤と亜鉛に関して競争しない であろう、しかし、必要に応じて、このような添加剤の亜鉛錯体形成あるいはキ レート化効果を補償するため、過剰量の亜鉛含有化合物を使用してもよい。

本発明の薬理活性剤は、局部的な治療あるいは化粧効果を達成するために局所的 適用を行うことが意図されているものである。適当な薬理活性剤の一部を列挙す ると、ステロイド、抗真菌剤、抗単細胞有機体剤、抗ウィルス剤、駆虫剤、抗腫 瘍剤、抗らい剤、代謝拮抗物質、細胞調節物質、免疫薬剤、アレルゲン、抗ヒス タミン剤、抗炎症剤、麻酔薬、鎮痛薬、反対刺激薬、ビタミン剤、栄養剤、診断 薬、放射線不透過剤、凍結防止剤、香料、昆虫忌避剤、ヘアダイ、傷跡治療剤、 サンスクリーン、メラニン刺激剤、発汗抑制剤、抗分泌剤、脱毛薬、毛髪回復剤 、しわ抑制薬、ふけ防止薬、皮膚軟化薬、発赤薬、そして化粧料が一般に包含さ れている。

本発明の貯留誘導効果がもたらされるメカニズムは判っていない、しかし、薬理 剤が、亜鉛イオンによる錯体形成及び／又はキレート化を可能ならしめる構造で もって、ヒドロキシ基、オキソ基、スルフヒドリル基、アミン基、カルボキシル 基又はその他のアニオン基、あるいはその組み合わせを含有しているのが有利で ある。

本発明の有利な薬理活性剤は次の通りである：１、抗腫瘍剤、ＮＤＧ＾（ノルジ ヒドログアヤク脂酸）、ＶＰ−１６（エピポドフィロトキシンベータ・Ｄエチリ デングルコピラノシド−エトポシド）、ＶＭ　−２６（エピポドフィロトキシン ベータ・Ｄテニリデングルコビラノシドーテニボシド）、４′−デメチルエとポ ドフィロトキシン、ジエチルスチルベストロール、ジトラノール、シクロホスフ ァミド、ミドマイシン、ダウノマイシン、白金シス−ジアミン−ジクロリド、ア ドリアマイシン、アロプリノール、５−フルオロウラシル、そしてメトトレキセ ートを包含する。

２、局所的に適用することができる免疫薬剤、インターロイキンあるいはその活 性フラグメントからなるポリペプチドナノ粒子、抗体あるいはその活性フラグメ ント、インターフェロン、そしてリポソームを包含する。薬理活性剤の特効性を もならすこのようなデリベリ−システムは、本発明に従い亜鉛によって有効に局 所的に配置されるかもしくは適所でもって保持される。

３、抗炎症、止痒、水分保持性の向上等を含む広範囲の治療目的に利用されるス テロイド：デキサメタシン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、 ヒドロキシヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンバレレート、トリアムシノロン アセトニド、トリアムシノロンへキサアセトニド、アムシノニド、フルオシノロ ンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノサド、ジフルオラゾンジアセテ ート、ベータメタゾンジブロビオネート、ベータメタシン、ベータメタシンベン ゾエート、ベータメタシンバレレート、ハルジノニド、デツキジメタシン、デソ ニド、プレドニソロン、そしてクロコルトロンビバレートを包含する。

４、皮膚、毛髪及び爪の真菌感染、例えば水虫（ｕｙｌｐｅｄｉｓ）、股部白痕 （ｔｉｎｅａ　ｃｒｕｒｉｓ）、躯部白ｆＭ　（ｔ　ｉ　ｎ　ｅ　ａ　７ｓ　） のような多数の真菌類、特にトリコフイテン・ルブルム（Ｔｒｉｃｏ　ｈ　ｔｅ ｎ　ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィテン・メンタグロフィテスＣＴｒｉ劇＝ｐｈセ 岬」駐工いｌ１切す↓閤−）及びエピデルモフィトン・７０ッ：７スム（如力恒 し〃九μｏｎｆ１匹μ狙叩−）、そしてミクロスホルム・カニメ（Ｎｉｃ工立逼 些工μしｊ見１」、）によってひきおこされ得るものの治療に用いられる抗真菌 剤。これらの抗真菌剤は、へロブロジン、ヨードクロロ、硝酸ミコナゾール、ト ルナフテート、チアベンダゾール、クロロキシン、アンホテリシン、カンジシン 、フンギマイシン、ナイスクチン、クロルダントイン、タロトリマゾール、硝酸 エトナム、硝酸ミコナゾール、ピロルニドリン、フェザチオン、チクラドン、ト ルナフテート、トリアセチン、炭酸誘導体；ジチオカルバメート、チオ尿素、チ オシアネート；芳香族カルボン酸及びそのアミド、安息香酸、サリチル酸、サリ チル酸アミド及びアニリド；芳香族スルフィド、ポリスルフィド、及びスルホキ シド、５゜５−ジクロロ−２，２−ジヒドロキシジフェニルスルフィド；インバ ートソーブ、４級アンモニア及びホスホニウム化合物、デカメチレン−ビス−（ ４−チオピリジンメチルトシレート〉；キノリン誘導体、８−ヒドロキシキノリ ンサルフェート、ハロゲン化キノリン、７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン− ５−スルホン酸、５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン、５−クロ ロ−８−ヒドロキシキノリン、５．７−ジクロロ−８−ヒドロキシキナリジン、 ５，７−ジヨードー８−ヒドロキシキノリン、デカメチレン−ビス（４−アミノ キナルシウムクロリド）；ベンゾチアゾール誘導体、（２−ジメチルアミノ−６ −（ベータージアミノエトキシ）ベンゾチアゾールジヒドロクロリド；イミダゾ ール誘導体、１−（０−クロロ−アルファーアルファージフェニルベンジル）イ ミダゾール、１−［ｏ、ｐ−ジクロロ−ベーター（ｏ　、　ｐ−ジクロロベンジ ルオキシ）フェネチルイミダゾール］；ベンズイミダゾール誘導体、２−フェニ ルベンズイミダゾール、２−フルフリルベンズイミダゾール；チアジジン誘導体 、３．５−ジベンジルテトラヒドロ−１，３，５−チアンジン−２−チオン；フ ラン誘導体、５−ニトロ−２−フルフリル−３−タロロアロビオネート；キノン 類、テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン、１．４−ナフトキノン、フエナントラキ ノン；スルホンアミド及びスルホン類：芳香族シアミジン類、２−ヒドロキシス チルバミジン、そしてジアミジノジフェニルアミンを包含する。

抗真菌剤はまた、ｔと茗Ａ　アルビカンズ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ−明ｎｓ ）及び関連酵母によって引き起こされる腟の感染を治療するために使用され；こ れらの物質はスルホコハク酸ジオクチルナトリウム、へロブロジン、硝酸ミコナ ゾール、ソルビン酸カリウム、プロピオネート化合物、たとえばプロピオン酸カ ルシウム及びプロピオン酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。

５、皮膚感染、たとえばＢ痴疹、ｘｉ、毛包炎、腫脹及び急性ブロニキア（ｐｒ ｏｎｙｃｈｉａ　）を治療するために、そして創傷クレンザ−として皮膚創傷を 治療するために使用され、そして本発明に使用され得る抗菌剤（該物質は、スル ポンアミド、ペニシリン、セファロスポリン、ベニシリナーゼ、リンコマイシン 、バンコマイシン、テトラシリン、クロラムフェニコール及びストレプトマイシ ンを含み；この群内に次の化合物：グラミシジン、ネオマイシン、ポリミキシン ベータ　スルフェート、テトラサイクリン、塩化ベンゼトニウム、硫酸ゲンタマ イシン、ニトロフラゾン、塩化ペンズアルコニウムエ、ヘキシルレソルシノール 、クロロキシレノール、クロフルカルパン、石炭酸（フェノール）、トリクロカ ルパン及びトリクロサンを含む）。

６、いぼを治療するなめに使用されるもの、たとえば、氷酢酸、アスコルビン酸 、パントテン酸カルシウム、乳酸、サリチル酸、カンタリジン及びボドフィリン を含む抗ウィルス剤；・庖疹又は単純ヘルペスを治療するために使用される抗ウ ィルス剤、たとえばアシクロバー（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ　）　、塩化ベンズアル コニウム、アルコール、アラントイン、無水グリセリン、ペンシカイン、ショウ ノウ、カルバミド　ペルオキシド、ラノリン、メタノール、ペトロラタム及びフ ェノール；及び陰部ヘルプスを治療するために使用されるもの、たとえば尿素、 イドクスウリジン、アマンタジン、メチサゾン、シタラビン、インターフェロン 、クロロホルム、エーテル、バチルスカルメティーグエリン及びレバミゾールを 含む抗ウィルス剤。

７、治療されるべき動物の皮膚を浸透することができる駆虫剤（腸内寄生虫を殺 し又は駆除する物質）、たとえばベンゾイミダゾール化合物、テトラミゾール、 レバミゾール及びイソキノリン化合物を含む抗寄生虫剤。

８、　リジン、ピレトリン、ピペロニルブトキシド、マラチオン及びタロタミト ンを含む、ダニ（又は病虫）及びシラミのための殺シラミ薬。

９、ベンゾイルペルオキシド、レソルシノールモノアセテート、サルファ、ポビ ドン−ヨード、サリチル酸、フェノール、フルオシノロンアセトニド、バラ−ア ミノ安息香酸、チオ硫酸ナトリウム、メクロシリン　スルホサリチレート、スリ ド、脂肪族ジカルボン酸、たとえばアジピン酸及びアゼライン酸及び硫化された 石灰を含む痙痘治療化合物。

１０、皮膚細胞の増殖を妨害する細胞増殖抑制剤を含む抗乾瑠剤；鱗屑をゆるめ そして分解する表皮剥離剤；タール調製物（この作用は不明である）；かゆみ及 び炎症を減じるヒドロコルチゾン調製物：抗かゆみ調製物；及び抗菌剤。これら の抗乾病剤は、石炭タール調製物、トショールタール、マツのタール、アラント イン、クレゾール、メタノール、オレイン酸水銀、フェノール調製物、レゾルシ ノール、サリチル酸、アントラリン及びメトトレキセートを含む。

１１．４−４’−ジアミノジフェニルスルホンを含むライ菌剤。

１２、ペンシカイン、リドカイン、リドカインヒドロクロリド、ジブカイン、塩 酸ジブカイン、テトラクロロ、塩酸テトラクロロ、トロノタン、ダイクロニン、 塩酸ダイクロニン、塩酸バラモキシン、ベンジルアルコール、ジペロドン、ピク リン酸ブタムベン、硫酸シクロメチカイン及び塩酸ジメチソキンを含む、苦痛及 びかゆみ、炎症性皮膚、太陽によるやけど、虫による咬傷、やけど、創傷、痔、 毒性っな、毒性オークのための麻酔薬。

１３、サリチル酸誘導体、Ｎ、Ｎ−ジメチルアスパラギン酸；Ｎ、Ｎ−ジメチル グルタミン酸、サリチル酸ｌ・ロラミン、サリチル酸メチル；アンチピリン、ア スピリン及びサリチルアミドを含む、苦痛及びかゆみ、炎症性皮膚、太陽による やけど、虫による咬傷、やけど、創傷、痔、毒性っな、毒性オークのための鎮痛 剤。

１４、サリチル酸メチル、ショウノウ、メタノール、オイゲノール、オイカリプ トール、チモール、アリルイソチオシアネート（マスタード油）、トウガラシ調 製物、ヒスタミンジヒドロクロリド、ニコチン酸メチル及びターペンタイン油を 含む反対刺激剤（深い炎症過程を散らし、そして和らげる目的により炎症反応に 局部的に適用される物質）。

１５、塩酸ジフェニヒドラミンフェニルトロキサミンニ水素シトレート、マレイ ン酸ビリラミン、塩酸トリベレンアミンを含む、主にかゆみに対して使用される が、しかしまた軽い麻酔剤としても使用される抗ヒスタミン。

１６、次のカテゴリイーがらの特定のアレルギー性オフェンダーの診断及び免疫 治療のためのアレルギー誘発抽出物を含む於断剤：花粉、食物、はこり、表皮、 昆虫、キノコ、カビ、酵母；治療用ペニシリン（ベンジル−ベニシロイル−ポリ リシン）に対する感受性のための試験：破傷風抗原、ジフテリア抗原、ストレプ トコーカス抗原、ツベルクリン、カンジダ抗原、トリクロファイトン抗原及びプ ロテウス抗原に対する感受性のための試験。

１７、抗−瘉痕剤、ビタミンＢ３　、Ｂｓ　、　Ｂｉ　、　Ａ　、　Ｄ及びＥを 含む、皮膚、毛及び頭皮条件のためのビタミン及び栄養物。

１８、シわの出現を減じるための組成物、たとえば水溶性エラスチン及びプレグ ネノロンを含む化粧品及び香水：ヒドロキシン及びモノベンゾンを含む脱色素剤 及びブリーチ。

１９、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、パジメートＯ、バジメートＡ、アミ ン安息香酸、ジノキシエート、ジェタノールアミンｐ−メトキシシンナメート、 エチル４−〔ビス（ヒドロキシプロピル）〕アミノベンゾエート、サリチル酸エ チルヘキシル、グリセリルアミノベンゾエート、ホモサレート、ロウソンとジヒ ドロキシアセトンとの組合せ、赤色ペトロラタム及びスルイソベンゾンを含むサ ンスクリーン。

前記は、本発明に従ってそれらの既知の特性のために増強された効力を伴って使 用され得る治療剤及び化粧剤を含む薬理学的に活性な物質の例に過ぎない。

皮膚及び粘膜中における亜鉛イオンにより生成される貯留効果の他に、直接的な 相乗効果が、亜鉛イオン及び薬理学的に活性な物質を含む医薬調製物が直接的に 疾患組織、特に固化腫瘍に注射される 場合に観察された。この相乗効果についての機構は既知ではないが、しかしなが らそれは、関与される組織に対して直接的に貯留誘発効果によって引き起こされ 得る。

局所適用のための投薬形態は、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、坐剤 、点鼻液、口腔涛浄剤、スプレー剤、エーロゾル、その他を包含することができ る。上記したような投与形態を調製するための一般的なキャリヤは、水、アセト ン、イソプロピルアルコール、ステアリルアルコール、フレオン、エチルアルコ ール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、香料、ゲル生成物質、゛鉱油、ステアリン酸、鯨ロウ、ソルビタン、モルレー ト、ポリソルベート、′ツビーン（Ｔｗｅｅｎｓ）”、ソルビトール、メチルセ ルロースなどを包含する。

組成物の量及びしたがってそれ中の薬理活性剤の投与量は、明らかな通り、その 組成物で期待される所望の結果のために有効な量であろう。この量は、もちろん 、当業者によって彼の通常の知識を利用して確かめられるであろう。高められた 活性が達成されるため、薬剤の投与量を一般に適用されるものよりも下げること が屡々可能である０通常の細心の調製法に従えば、特定の薬剤の有用範囲の下限 値に近い投与量を最初に使用し、そして観察されるレスポンスからの指示に応じ て投与量を増加することができる。

好ましい組成物について以下の例で説明する。

匠り 板層」はｌ先世 塩化亜鉛、ノルジヒドログアヤレット酸（ＮｐＧ＾）、酸（ＥＤＴ＾）、ブチル 化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ステアリルアルコール、純水、平均分子量４ ００のポリエチレングリコール（ＰＥＧＯ４００）、および平均分子量３３５０ のポリエチレングリコール（ＰＥＧＯ３３５０）を用いて２種類の組成物を下記 の如く調製した。＊当な容量の清浄ガラス容器に純水を入れ、この純水を撹拌し ながら約８０〜９０℃に加熱し、これに塩化亜鉛を添加して撹拌を続は塩化亜鉛 を溶解した０次にエチレンジアミン四酢酸をゆっくり添加して混合し溶解した。

適当な寸法の別のガラス容器で、ポリエチレングリコール４００を撹拌しながら 約８０〜９０℃に加熱し、それにＮＤＧ八を添加し次にＢＨＴを添加した［この 混合物を塩化亜鉛−エチレンジアミン四酢酸溶液に撹拌しながら添加した０次い で、得られた混合物全体をほぼ室温まで冷却し、３本ロールミルに通して滑らか にした。それから、適当な容器でポリエチレングリコール３３５０を約８０〜９ ０℃に加熱し、それに上記ロールミルを通した成分を混合しながら添加した。

最終重量％組成は次の通りであった。

表１ 塩化亜鉛　２９．８　１０．０ ＮＤＧ＾　４．６　４．６ ＥＤＴ＾　１４．７　４．９３ ＢＨＴ　１．１　１．１ ステアリルアルコール　０．５　０．５Ｈ２０１８，３１８，３ ＰＥＧＯ４００２６，４２６，４ ＰＥＧＯ３３５０４，５４，５ この検討は例１に記載した変性配合物Ａ、Ｂを皮膚に適用して炭素１４（”Ｃ） でラベルしたノルジヒドログアヤレット酸（ＮＤＧ＾）の分布の薬物動態データ を提供することを意図するものである。さらに、皮膚に適用した配合物Ａについ て亜鉛の分布を測定した。

”　Ｃ−ＮＤＧ＾化合物は、質量分析、およびベンゼン：イソプロパノール：酢 酸：水（２５：　５　：　２　：　１０）で展開した薄膜クロマトグラフィープ レートのラジオオートグラフィーによると、２０．２Ｃｉ１モル（６６，９μＣ ｉ／ｍｇ）の比放射能と９６．９％の純度を示した。

続いて、”　Ｃ−ＮＤＧ＾化合物２５．１ｍｇ（６６，９μＣｉ／　ｍｇ　）を 配合物Ａ１２．３５ｇと混合した。最終混合物を３連試料について、″Ｃをカウ ンターで、またＮＤＧＡを高圧液体クロマトグラフィーで分析したところ、均一 な濃度分布を示し、配合物Ａの１ｍｇ当り”　Ｃ−ＮＤＧ＾化合物５１μｇの含 分であった。　ＮＤＧＡの比放射能は３．ＯＯＸ　１０’μＣｉ／μｇであった 。

同様に、もともとの”　Ｃ−ＮＤ（：＾化合物２６．３ｍｇ（６６，９μＣｉ／ ｌＩｇ）をＺおよびＥＤＴ＾を欠く配合物Ａを混合して、ＺおよびＥＡを欠く配 合物ＡによるＮＤＧＡの皮膚浸透の検討のための混合物を得た。変性配合物Ａを ３倍希釈した試料の分析によれば最終混合物が１０およびＮＤＧＡに関して均一 であることが示された。

これはビーヒクルの１１１１ｇ当り５３μｇの”　Ｃ−ＮＤＧ＾化合物を含んで いた。希釈したＮＤＧＡの比放射能は３．４１Ｘ１０−’μＣｉ／μｇであった 。

配合物は下記の手順で若い成人のスブラークーダウレイラットの皮膚に適用した 。エーテル麻酔して、ラットの背中の５Ｘ５ｃｍの領域からバリカンで毛を落と し、残った毛の根元部分を脱毛ワックスで除去して皮膚を用意した０次いで爪角 質層が除去されるまで接着テープで繰り返しく５回）皮膚をはいだ、それから５ Ｘ５ｃｍのポリプロピレンシート上に配合物０．５ｇを秤量してそれを準備した 皮膚に適用した。それを低アレルギー誘発性テープで適切な位置に固定した。最 後に、包帯と包帯テープで覆った。処理後、ラットはそれぞれ別の代謝カゴに個 々に入れた０代謝カゴでは飼料および水に自由に接近できるが、尿と便は別々に 集められた。

”　Ｃ−ＮＤＧＡによる配合物Ａの試験は１５匹のオスのスズラークーダウレイ ラット（平均体重３３９±１６ｇ）で行なった。これらには”　Ｃ−ＮＤＧＡを 含む配合物Ａを平均して０．５２０（±０．０３２　）ｇ与えた。　”Ｃ−ＮＤ ＧＡの平均投与量は体重１ｋｇ当り７８．５（±７．０　）ｍｇであった。これ らのラットを飼料および水に自由に接近でき尿と便を別々に集める代謝カゴにそ れぞれ別々に収容した。

３匹のラットを１群として４，２４，４８．７２および９６時間でＩ１牲に供し 、それぞれのラットから２４時間の間に排出物を集めた。組織の普通の採取のほ かに、配合物を適用した皮膚の部位を水で湿らしたティッシュ−で拭いた後切除 した。拭き取ったものを包装材料に加え、それをアセトンを入れた小容器に沈め た。

ＺｎおよびＥＤＴ＾を欠く配合物Ａの試験は１５匹のオスのスズラークーダウレ イラット（平均体重２４１±７ｇ）で行なった。

これらには”　Ｃ−ＮＤＧＡを含むがＺｎを含まないＣ２０５を平均して０．３ ９０（±０．０１９）ｇ与えた。目Ｃ−ＮＤＧ＾の平均投与量は体重１ｋｇ当り ８３．２ｍｇであった。３匹のラットの群を定期的に出血させ、投与ｆＬ４．２ ４，４８．７２および９６時間後に組織を採取した。それぞれを犠牲にするとき 、次に犠牲にする予定の３匹のラットも眼窩から完全に出血させた。犠牲にする 時間に、前記のように、皮膚の適用部位を拭いたものと包装材料を採取し、アセ トンに加えた。

検討の結果を１４Ｃ−ＮＤＧＡを含む配合物Ａについては表２Ａに、１４Ｃ−Ｎ ＤＧＡを含むがＺｎを含まない配合物Ａについては表２Ｂに示す。”　Ｃ−ＮＤ ＧＡを含む配合物Ａを与えられたラットにおける投与量のパーセントとしての亜 鉛の組織内分布についての分析結果を表２０に示す。

表２Ａ ＣＩ’−ＮＤＧＡを含む配合物Ａを皮膚に与えられたラットにおける投与量のパ ーセントとしての０１の組織内分布下記時間後に見い出された目Ｃの投与 Ｎ−３ 表２Ｂ ＣＩ４−ＮＤＧＡを含むがＺｎを含まない配合物Ａを皮膚に与えられたラットに おける投与量のパーセントとしてのＩ４０の組織内分布 下記時間後に見い出されたＩＣの投与 量に対する平均（±Ｓ、Ｄ、）Ｑパーセント皮膚部分（％）　４．１５　１２． ２０　７．８６　４．７２　１．４３（±０．７６）　（±５．９）　（＋３． ７５）　（±３．１８）　（±０．５５）’Ｎ＝３ 表２０ 配合物Ａを皮膚に与えられたラットにおける投与量のパーセントとしてのＺｎの 組織内分布 下記時間後に見い出されたＺｎの 皮膚部位（％）　１０．５　１１．８　９．５８　６．４６　４．９９６　Ｎ　 ＝　３ １４Ｃ−ＮＤ（：＾を含む配合物Ｂ；ＺｎおよびＥ［ｌＴＡを含まない配合物Ｂ ；およびＢＨＴを含まずＥＤＴ＾を０．１０含む変性配合物Ｂを試験するために 検討を続けた。下記表２Ｄに配合物の組成と”　Ｃ−ＮＤに＾を含む配合物を調 製するために用いた物質の量を掲げる。これらの配合物はシンチレーション計数 計で１４ｃを、そして液体クロマトグラフィーでＮＤＧＡを分析しな。

青ユ旦 組　成　（％） Ｚｎ化合物　１０．００　０．００　１０．００ＥＤＴＡ　４Ｊ３　０．００　 ０．１ＯＮＤＧ＾　４．６０　４．６０　４．６０ＢＨＴ　１．１０　１．１０ 　０．００純水　１８．３２　１８．３２　・　１９．４２ＰＥＧ４００　２． ６０１４．５０　１４．１９ＰＥＧ８０００　５３．４５４９．３９　４６．６ ９ステアリルアルコール　５．００　１２．０９　５．００１００％　１００％ 　１００％ ”　Ｃ−ＮＤ（：へ含有配合物： １４Ｃ−ＮＤＧ＾（ｍｇ）　２５．７５　２５．４０　２５．２０配合物（ｇ） 　１２．５５　１２．５５　１２．７５三種の現在のプロトコールに関する平均 ラット体重、組成物平均投与量、および”Ｃ−ＮＤＧ＾の平均投与量（＋ｎｇ／ ｋｇ体重）は以下のとおりであった。化合物Ｂに関して２９７±１５ｇ（標準偏 差）　、５１２±２８ｍｇ、および８２．７±２．０　ｍｇ７　ｋｇ　；　Ｚ　 ｎ不含の化合物Ｂに関して３２５±１２ｇ、５７０±２Ｅｏａｇおよび８４．０ ±１．４ｍｇ／　ｋｇ　；そして変性化合物Ｂに関して３２８±２７ｇ、５７５ ±４５ｍｇおよび８４．２±２．８ｍｇ／ｋｇであった。各研究にラット１５匹 を使用し、ラット３匹の群を投薬から４．２４，４８，４８．７２および９６時 間後に殺しな。各々の時間において、血液、肝臓、皮膚部位、腸および内容物、 胴体、並びに組合せた包装体およびぬぐった物を収集した。また、２４　、４８ 　、７２および９６時間後に殺した群から、尿、便およびカゴの洗浄物を収集し た。

研究の結果を、化合物Ｂに関して表２Ｅ、Ｚｎ不含の化合物Ｂに関して表２Ｆ、 および変性化合物Ｂに関して表２Ｇに示す。

表２Ｅ ”　Ｃ−ＮＤＧ八含へ化合物Ｂを経皮的に受容したラットにおける投与量％とし ての組織分布 以下の各時間に測定されたＩ４Ｃ 投与量の平均（±Ｓ、Ｄ、）ｒ′百分率組　織　４　２４　４８　７２　９６ ｅｌＮ＝３ 表２Ｆ ”　Ｃ−ＮＤＧ＾含有でＺｎ不含の化合物Ｂを経皮的に受容したラットにおける 投与量％としての組織分布 以下の各時間に測定されたＩ４０ 投与量の平均（±Ｓ、Ｄ、）’百分率 紺　織　４　２４　４８　７２　９６ 皮膚部位（％）　２．２１　４．４５　６．０７　１８．６　１２．０（±１． ４４）　（±４．３６）　（±２．９０）　（±６．３＞　（±４．９９）ＯＮ ＝３ 表２Ｇ １４Ｃ−ＮＤＧΔ含有の変性化合物Ｂを経皮的に受容したラットにおける投与量 ％としての組織分布 以下の各時間に測定された１４Ｃ 投与量の平均（＋Ｓ、Ｄ、）ａ百分率 組　織　４　２４　４８　７２　９６ 上記の結果が示すところによれば、水溶性の亜鉛含有化合物により有機分子を、 亜鉛含有化合物が存在しない場合と比較して、より大量に皮膚中により早く吸収 させ、そしてより長く皮膚内に保持させる。

以下の有機化合物に関し、ベンゼン環２以上をもつ化合物の場合には０．０１４ ５モル／１００ｃｃを使用し、そしてベンゼン環１個をもつかまたはもたない化 合物の場合には０．０２９モル／１００ｃｃを使用した。有機化合物を清潔なバ イアル中に秤量し、そしてＰＥに０４００を、溶解するまで混合しながら加えた 。

塩化亜鉛含有の供試化合物に関しては、塩化亜鉛をＰＥＧＯ４００中に最初に溶 解して、塩化亜鉛０．６９％含有原液を調製し、そして、供試有機化合物を含有 するバイアルに、混合しながら前記の原液を加えた。

以下のプロトコールによる腫瘍的注入によってＢａ１ｂ／ｃバツクグランドの無 胸腺（裸）マウス中で育てたヒト胸腺癌ＭＸ−１の異種移植片に対する抗腫瘍剤 としての有効性に関して、塩化亜鉛を含むまたは含まない前記化合物を試験した 。すなわち、各動物の首の首すじの背中側の上に、ＭＸ−１腫瘍ホモジネート０ ．０５＋ａｌを接種した。腫瘍重量（ｍｇ）の計算は、腫瘍の長さ、幅および高 さく酔）を測定し、式（ＬＸＷＸＨ）／２を使用して行った。動物をランダムに グループ分けして腫瘍の大小の代表化を保証しな、各供試化合物０．０５ｍＺで 腫瘍的注入することによって腫瘍を処理した。動物５匹を使用して各組成物を試 験した。動物は１回だけ処理した。結果を表３に示す。

表３ ＶＰ−１６＋Ｚｎ　５　０　０　０ ネ１１５ＶＰ−１６＋Ｚｎ　３　０　２　２ＶＭ−２６（Ｚｎなし）　００　５ ０ ＶＭ−２６＋Ｚｎ　５　０　０　０ ”１１５ＶＭ−２６＋Ｚｎ　５　０　０　０４′−テ゛メチルエピ本°ド フィロトキシン（Ｚｎなし）１０　４３４′−テ′メチルエビ ボドフィＥＦ）４シン＋Ｚｎ　５　ｏ　ｏ　□シ’　Ｘ？／−８（Ｚｎなし＞　 １０　４０シ゛ステノーｈ＋Ｚｎ　４　０　１　１シクＩ７本スファミビ（Ｚｎ なし）ｏ　ｏ　ｓ　。

’ｔ９Ｕホス７、ミド’　＋Ｚｎ　３　２　０　０ミトマイシシ（Ｚｎなし）　 １４　２０ミトマ（シ）＋Ｚｎ　５　０　０　０ り゛ウノマイシン（Ｚｎなし）３２　５３り゛ウノマイシン＋Ｚｎ　５　０　０ 　０アドリアマイシシ（Ｚｎなし）０１　２４アトリア′イシン゛Ｚ・　４　０ 　１　１＄１／１０アドリアマイシン＋Ｚｎ　ｌ　３　１　１アワブリノール（ Ｚｎなし）＊＊　Ｏｓ　−アｒｊ７°す／−８＋Ｚｎ　１　０　４　４＊５／２ アロブリール＋Ｚｎ　１　０　４　４本表示したとおりに減少または増加した投 与レベル＊＊２５日目に全部を殺した 前記の結果は、亜鉛イオンの添加によって毒性の減少および抗腫瘍性有効度の向 上が達成されることを示している。

肛 バ４（１貰１１肚 抗腫瘍剤として従来知られていない組成物および有機化合物を例３の方法に従っ て、塩化亜鉛と共におよびなしで調製し、例３に記載のプロトコールに従って腫 瘍を撲滅する能力を試験しな。結果を表４に示す。

表４ ３−ｔ−）゛チルフェノール＋Ｚｎ　５　０　０　０４−ｔ−７’チルフエノー ル＋Ｚｎ　５　０　０　０ｐ−七ト′ロキシ桂皮酸　１０　４０ （Ｚｎなし） ｐ−ヒトｒＩ４シ桂皮酸＋Ｚｎ　４　１　０　０ノルイツク゛アイアシン＋Ｚｎ 　５　０　０　０ｄｌ−ＮＤＧ＾（Ｚｎなし）　４０　１０ｄｌ　−ＮＤＧ＾＋ Ｚｎ　５　０　０　０ア七゛ライン酸（Ｚｎなし）１０　４０ア七゛テイン酸＋ Ｚｎ　５　０　０　０前記のデータが示すところによれば、亜鉛イオンの使用に より、医薬の抗腫瘍活性を相当な水準に増加させると同時に毒性を低下させるこ とができる。

匠ｉ二１１ 局所抗悪性剤の増強 マウスにおいて、Ｅ−１６黒腫および肉腫−１８０固体腫瘍の増殖に対する抗腫 瘍作用に対する混合物の試験に関し参照されるべき例５〜１０において、次の手 順が用いられた。特別の例が手順を修正する限りにおいて、そのような修正は特 別の例において示されるであろう。

両方の型の腫瘍はマウスにおいて皮内的に又は皮下的に増殖した。Ｅ−１６黒腫 はＢＤＦ、マウスにおいて増殖させ、Ｓ−１８０腫瘍はＩＣＲマウスにおいて増 殖させた。各マウスの首の後部上の剃りおとす前の領域に、０．０１ｍ＋１当た り腫瘍細胞を約Ｉ　Ｘ　１０’個含む食塩懸濁液的０．０１ｍ７！を皮内的に注 入した。腫瘍を約２５〜１１００Ｉｌ１に近い大きさになるまで増殖させたが、 これはミリ単位で測定されかつ生成物を二つに分けた腫瘍の巾と高さに長さを乗 じて計算した。処理の１日目に、寸法範囲外の大きさの腫瘍を有する動物を選別 し、次いで残りの動物を任意に対照群および試験群に分けた。腫瘍が適当な寸法 に達する場合、通常的６ロ目に、腫瘍を不均一に穴をあけ次いで試験化き物又は 対照のいずれかを用い腫瘍の表面に局所投与した。一般に２回目の局所投与を２ ４時間の間隔をおいて行った。腫瘍の表面に約１〜２ｍｍのコーティングを得る ため材料を適用した。しかる後、動物を観察し次いで動物の体重およびその腫瘍 の寸法を定期的に測定した。

各実験の結果は次に含まれる： （ｇ）実験の処理群の動物の出発数 ＜ｂ）混合物で処理した動物の平均腫瘍の大きさく−ｇ＞および対照動物の平均 腫瘍の大きさ； （ｃ）対照動物の腫瘍の平均の大きさに対する処理動物の腫瘍の平均の大きさく Ｔ／Ｃ’）に１００を乗じた割合、ここでＴは処理マウスの平均の大きさであり 、Ｃは対照マウスの平均の腫瘍の大きさである； （ｄ）腫瘍のない対照および処理の双方の動物のパーセンテージ；および （ｅ）生き残っている動物の最初の数のパーセンテージ。

特定の実験に対する後の３回の測定は、全て同時に行ないそして一般に腫瘍の接 種後２１日から約３３日にわたる。

４２又はそれ以下のＡ／Ｃ値は、粘性の表示である。実施例５〜１０に対しての 全ての表におりて、対照の結果はカッコ（）内に示される。

匠ｉ メン−ＮＤＣへの二種の製剤をＰＥＧＯ塩基で調製した。それらの組成は、第５ 表に示される如くである。

電量に− 混合物　ＮＤＧ八（ｉソ＞　）１２０　ＥｔＯ）Ｉ　ＰＥに０　３３５０１　３ ．６　２４．３　４８．５　２３．４２　６．９　０　０　９３．１ 混合物番号１は、加温および撹拌によりＮＤＧ＾を無水エタノールに溶解して調 製し、その復水をゆっくりＮＤＧ＾溶液に添加する。混合物を加熱して十分な溶 剤を蒸発させ約１３０重量％のＮＤＧへの混合物を得、次いでＰＥＣ０塩基に加 入した。混合物番号２は加温および撹拌しながら、ＰＥ（：０塩基にＮＤＧ＾を 単に溶解して作成した。

昨炙 例５のＮＤ（：Ａ？！剤を、マウス中に増殖したＢ−１６黒腫に対しての潜在的 抗腫瘍作用を試験した。用いた手順は先に記載したものであった。結果を第６表 に示す。

Ｉ）ＴＺＣ比は２１〜２４日の間に計算した。

０腫瘍接種後６日目に０．０５＋ａｌの腫瘍内注入を一度行った動物例７ ＰＥＧＯ塩基の塩化亜鉛の幾つかの製剤を、最初に塩化亜鉛を水に溶解し次いで 塩化亜鉛溶液をＰＥＧＯ塩基と混合することにより調製した。製剤は第７表に示 すような次の重ｊｉ／重量％の組成をほぼ有していた。

第７表 混合物　ＺｎＣ１ｚ　Ｈ２ＯＰＥに０ ３　４１．９　１１．６　４６．５ ４　３０　１６　５３．８ ５　１４．６　４．１　８１．３ ６　２８．６　７．９　８３．５ ７　４６．１　１３．８　４０ ９　１３．８　９．２　７７ １０　５．５　３．７　９０．８ 籠ｊ人 先に記載した手順に従い、マウス中に増殖したＢ−１６黒腫およびＳ−１８０固 体腫瘍に対し潜在的抗腫瘍作用について、例７の混合物を試験した。結果を第８ 表に示す。

第８表 １　）　Ｔ　／　Ｃ比は２０〜２３日の間に計算した。

竺玉Ｊ■秋妻ユ ３　１０　６　１６２±２５３　６０　１００（２５０５±１８４４）　（０） 　（１００）６　１０　４　９４±２１７　８０　１００（２５０２±１８４４ ）　（０）　（１００）１　＋　７’　／　（：比は２１日と２５日の間に計算 した。

医ｙ 塩化亜鉛、ＥＤＴ＾およびＮＤＧ＾の混合物を調製し、ＰＥＧＯベースに調合し た。これらの混合物は、ＮＤＧ＾およびＥＤＴ＾を、加温し、溶解するまで撹拌 することにより、ＰＥＧＯベースの一部に溶解せしめることによって調製された 。塩化亜鉛を水に溶解し、加温した。加温塩化亜鉛溶液をＮＤＧ＾およびＥＤＴ ＾を含む温ＰＥＧＯに添加し、室温に冷えるまで撹拌しな、混合物の組成を既算 重量／重量百分率で表９に示す。

１１　２７．５　６．９　１４．７　１８．３　３２．６１２　２８　６．８＋ 　１４．７　１８．２　３２．９例１０ 例９の混合物を、前述した手順に従い、マウス中で増殖されたＢ−１６黒色腫に 対して、それらの潜在抗腫瘍活性試験に付した。結果１俵１０に示す。

１〜Ｔ／Ｃ比は２４日で計算した。但し、混合物１１については２１日で計算し な。

前記の例５〜１０は局所投与された抗腫瘍剤に対する塩化亜鉛の相乗作用を示し 、塩化亜鉛のみ、およびＮＤＧ＾を腫瘍内に注射した場合にも相当量のＮＤＧへ の抗腫瘍活性に対する向上前述したように、下記の化合物により治療された疾病 状態に対して、適当なヒトおよび動物モデルを選択し、等モル量の塩化亜鉛、ヨ ウ化亜鉛、臭化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛および酢酸亜鉛を 添加し、もしくは添加することなく、これらの化合物を有効投与量および毒性投 与量を決定するために試験した。これらの結果から、毒性投与量対有効投与量の 比に相当する、治療指数を計算し、この指数を亜鉛添加剤の有無の場合のこれら の化合物に対して比較して、亜鉛添加剤を含む化合物のそのような添加剤を含ま ない化合物に比較したときの治療指数の増加を認めた：　ＮＤＧ＾（ノルジヒド ログアヤレット酸）、ＶＰ−１６（エビボドヒロトキシンベーターＤエチリデン グルコビラノシドーエトボシド、ＶＭ−２６（エビボドヒロトキシンベーターＤ テニリデングルコピラノシドーテニボシド）、４′−デメチルエビボドヒロトキ シン、ジエチルスチルベストロール、ジトラノール、シクロホスファミド、ミド マイシン、ダウンマイシン、白金シス−ジアミン−ジクロリド、アドリアマイシ ン、アロプリノール、５−フルオロウラシル、メソトレキセート、デキサメタシ ン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロキシヒドロコルチ ゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシ ノロンへキサアセトニド、アムシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシ ノニド、フルランドレノリド、ジフルオラゾンジアセテート、ベータメタゾンジ ブロビオネート、ベータメタシン、ベータメタシンベンゾエート、ベータメタゾ ンヴアレレート、ハルジノニド、デツキジメタシン、デソニド、プレドニソロン 、クロコルトロンピバレート、ハロプロギン、ヨードクロロ、ミコナゾールニト レート、トルナフテート、チアベンダゾール、クロロキシン、アムホテリシン、 カンジシン、ファンギマイシン、二スタチン、タロルダントイン、クロトリマゾ ール、エトナムニトレート、ミコナゾールニトレート、ピロルニドリン、フェザ チオン、チコラトン、トルナフテート、トリアセチン、ジチオカルバメート、千 オ尿素、チオシアネート；芳香族カルボン酸およびそれらのアミド、安息香酸、 サリチル酸、サリチル酸アミドおよびアニリド；芳香族スルフィド、ポリサルフ ァイド、およびスルホキシド、５．５−ジクロロ−２，２−ジヒドロキシジフェ ニルスルフィド；第四級アンモニアおよびホスホニウム化合物、デカメチレン− ビス−（４−チオピリジン−メチル−トシレート；８−ヒドロキシキノリンスル フェート、ハロゲン化キノリン、７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン−５−ス ルホン酸、５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン、５−クロロ−８ −ヒドロキシキノリン、５．７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン、５，７− ジヨードー８−ヒドロキシキノリン、デカメチレン−ビス−（４−アミノ・−キ ナルシウムクロリド）：（２−ジメチルアミノ−６−ベータージアミノエトキシ ）ベンゾチアゾールジヒドロクロリド；１−（０−クロローアルファーアルファ ージフェニルベンジル）イミダゾール、１−（ｏ。

ｐ−ジクロロ−ベーター（’＋　ｐ−ジクロロベンジルオキシ）フェネチルイミ ダゾール〕：２−フェニルベンズイミダゾール、２−フルフリルベンズイミダゾ ール；３，５−ジベンジルテトラヒドロ−１，３，５−チアジジン°−２−チオ ン；５−ニトロ−２−フルフリル−３−クロロプロピオネート；キノン、テトラ クロロ−ｐ−ベンゾキノン、１．４−ナフトキノン、フエナントラキノン；スル ホンアミドスルホン：芳香族ジアミン、２−ヒドロキシスチルバミジン、ジアミ ジノジフェニルアミン、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ミコナゾー ルニトレート、カリウムツルベート、プロピオン酸カルシウムおよびプロピオン 酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ペニシリン、セファロスポリン、ベニ シリナーゼ、リンコマイシン、ヴアンコマイシン、テトラシリン、クロラムフェ ニコール、ストレプトマイシン、グラミシジン、ネオマイシン、ポリミキシンベ ータスルフェート、テトラサイクリン、ベンゼトニウムクロリド、ゲンタマイシ ンスルフェート、ニトロフラゾン、ベンズアルコニウムクロリド、ヘキシルレゾ ルシノール、クロロキシレノール、クロフルカルパン、石炭酸（フェノール）、 トリクロカルパン、トリクロサン、氷酢酸、アスコルビン酸、パントテン酸カル シウム、乳酸、サリチル酸、カンタリジン、ボドヒリン、アシクロバール、ベン ズアルコニウムクロリド、アルコール、アラントイン、無水グリセリン、ペンシ カイン、樟脳、過酸化カルバミド、ラノリン、メントール、ワセリン、フェノー ル、イドフサリジン、アマンタジン、メチサゾン、シタラビン、インターフェロ ン、クロロホルム、エーテル、バチルスカルメットーゲリン、レバミゾール、ベ ンズイミダゾール、テトラマイソール、レバミゾール、イソキノリン、リジン、 ピレトリン、ピペロニルブトキシド、マラチオン、クロタミトン、過酸化ベンゾ イル、レゾルシノールモノアセテート、硫黄、ポビドン−ヨウ素、フェノール、 フルオシノロンアセトニド、パラアミノ安息香酸、チオ硫酸ナトリウム、メクロ シリンスルホサリチレート、ナトリウムスルホアセトアミド、テトラサイクリン ヒドロクロリド、６−２炭素脂肪族ジカルボン酸、硫黄化合石灰、コールタール 、社松炭脂、検板タール、アラントイン、サポニン化クレゾール、メントール、 オレイン酸水銀、フェノール、メソトレキセート４．４′−ジアミノジフェニル スルホン、ペンシカイン、リドカイン、リドカインヒドロクロリド、ジブカイン 、ジブカインヒドロクロリド、プロ力イン、テトラクロロ、テトラカインヒドロ クロリド、トロノタン、ジクロニン、ジクロニンヒドロクロリド、ブラモキシン ヒドロクロリド、ベンジルアルコール、ジベロドン、ブタンベンビクレート、シ クロメチ力インスルフェート、ジメチソキンヒドロクロリド、Ｎ、Ｎ−ジメチル アスパルチン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルタミン酸、トロラミンサリチレート、サ リチル酸メチル、アンチピリン、サリチルアミド、樟脳、オイゲノール、オイカ リプトール、チモール、アリルイソチオシアネート（カラシ油）、トウガラシ製 剤、ヒスタミンジしドロクロリド、ニコチン酸メチル、ターペンタイン油、ジフ ェンヒドラミンヒドロクロリド、フェニルトロキシアミンジヒドロゲンシトレー ト、ピリルアミンマレエート、トリベレンナミンヒドロクロリド、テタヌス抗原 、ジフテリア抗原、連鎖球菌抗原、ツベルクリン、カンジダ抗原、白病菌抗原、 プロテウス抗原、ビタミンＢ、、Ｂ、、Ｂ、、Ａ、Ｄ　およびＥ、エラスチン、 プレグネノロン、ヒドロキノン、モノベンゾン、ジオキシベンゾン、オキシベン ゾン、パンメートＯ、パンメートＡ、アミノ安息香酸、シノキセート、ジェタノ ールアミンｐ−メトキシシンナメート、エチル４−〔ビス（ヒドロキシプロピル ）〕アミノベンゾエート、エチルへキシルサリチレート、グリセリルアミノベン ゾエート、ホモサレート、ラウソン、ジヒドロキシアセトン、赤色ワセリン、お よびスリソベンゾン。

上記の例は、本発明の方法および組成物を説明するためのものであって、限定す ることを意図するものではない０本発明は、薬物相乗作用化の分野におけるパイ オニア発明であると思われ、ここに具体的に記述していない多くの均等物および 均等方法を包含する。

浄書（内容に変更なし） Ｚ　ｎ　Ｃｔ２を伴う及び伴わない（１４）Ｃ−ＮＤＧＡを投与されたラットに おける（１４）Ｃ−ノルジヒドログアヤレット酸（ＮＤＧＡ）の皮膚分布 時間（時） 手続補正書（方式） 昭和６２年９月ｉ日 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８６１００９７４ ２、発明の名称 経皮流動を減少せしめるための医薬ビヒクル３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ケミックス　ファーマシューティヵルズ。

インコーホレイティド ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光虎ノ門ビル　電話５０４ −０７２１５、補正命令の日付 ６、補正の対象 （１）　特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の「特許出願人の代表者 」の欄 （２）明細書及び請求の範囲の翻訳文 （３）図面の翻訳文 （４）委任状 ７、補正の内容 （１）　（４１別紙の通り （２）明細書及び請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし） （３）　図面の翻訳文の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の目録 ＋１）　訂正した特許法第１８４条の ５第１項の規定による書面　１通 （２）明細書及び請求の範囲の翻訳文　各１通（３）図面の翻訳文　１通 （４）委任状及びその翻訳文　各１通 国際調査報告 １“ｔｏ＋″′″〜ｌ　Ａｅｅｋａ＋ｌｅ＊　ＮｏｐＣＴ、、Ｓ８．、．００９ ，４

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．ＶＰ−１６（エピポドフィロトキシンβ−Ｄエチリデングルコピラノシド− −エトロシド）、ＶＭ−２６（エピポドフイロトキシンβ−Ｄテニリデングルコ ピラノシド−−テニポシド）、４′−デメチルエピポドフィロトキシン、ジエチ ルスチルベストロール、ジトラノール、シクロホスアァミド、マイトマイシン、 ダウノマイシン、白金シス−ジアミン−ジクロリド、アドリアマイシン、及びア ロプリノールから成る群から選択される薬理学的活性剤の皮層及び粘膜保持の増 強方法であって、前記薬剤に有効量の水溶性亜鉛含有化合物を添加することを含 んで成る方法。
2. ２．前記亜鉛含有化合物が塩化亜鉛である請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．増強された皮膚及び粘膜保持能力を有する医薬組成物であつて、ＶＰ−１６ （エピポドフィロトキシンβ−Ｄエチリデングルコビラノシド−エトロシド）、 ＶＭ−２６（エピポドフィロトキシンβ−Ｄテニリデングルコピラノシド−テニ ポシド）、４′−デメチルエピポドフィロトキシン、ジエチルスチルベストロー ル、ジトラノール、シクロホスアァミド、マイトマイシン、ダウノマイシン、白 金シス−ジアミン−ジクロリド、アドリアマイシン、及びアロプリノールから成 る群から選択される薬理学的活性剤、並びに有効量の水溶性亜鉛含有化合物を含 んで成る薬剤。
4. ４．前記亜鉛化合物が塩化亜鉛である請求の範囲第３項に記載の組成物。