DE212022000135U1 - Topische Zusammensetzung - Google Patents

Abstract

Topische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, die einen NO-Donator und ein Gegen-NO-Mittel umfasst, das die Wirkung des NO-Donators in der Haut ausgleicht, wobei der NO-Geber L-Arginin ist, und wobei das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, wobei die Konzentration von L-Arginin in der Zusammensetzung zwischen etwa 6 % und etwa 25 % ist.

Description

• GEBIET DER ERFINDUNG
• Die Erfindung betrifft topische Zusammensetzungen, die ein erstes Mittel, das ein Stickstoffoxid-Donator ist, und ein zweites Mittel umfassen, das die Eigenschaft aufweist, die Wirkung von NO zu unterdrücken, sowie Verfahren zur topischen Behandlung unter Verwendung solcher Zusammensetzungen.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Bei Stickstoffoxid („NO“) handelt es sich um ein kleines gasförmiges Molekül, auch als Stickstoffmonoxid bekannt, mit der chemischen Formel NO und das sich als sehr wichtiges Signalmolekül in lebenden Organismen, einschließlich des menschlichen Körpers, und insbesondere in der Haut und den darunter liegenden Geweben, erwiesen hat.
• In der Haut steigert NO die kutane Mikrozirkulation, es ist an der Pigmentierung der Haut durch die durch UV-Strahlung induzierte Melanogenese beteiligt, es wurde berichtet, dass es die Wundheilung durch Zellproliferation und Angiogenese fördert und antimikrobielle Eigenschaften gegen Mikroorganismen aufweist. NO spielt auch bei durch T-Zellen vermittelten Krankheiten der Haut eine wichtige Rolle und weist je nach Konzentration, Zelltyp und Verfügbarkeit anderer Substrate sowohl pro- als auch anti-apoptotische Eigenschaften auf.
• Daher wäre es vorteilhaft, NO in die Haut zu verabreichen; es ist jedoch in der Praxis nicht möglich, NO in seinem gasförmigen Zustand an der Haut so anzuwenden, dass solche biologischen Wirkungen erleichtert werden oder eine therapeutische Wirkung bewirkt wird, und daher wurde die Verwendung bestimmter NO-Donatoren vorgeschlagen.
• NO hat zwar, wie oben zusammengefasst, positive Wirkungen, weist aber aufgrund seiner starken proinflammatorischen Eigenschaften auch das Potenzial auf, erhebliche kutane Nebenwirkungen hervorzurufen. Bekanntlich vermittelt NO kutane Ödeme und Entzündungen und kann zu einer Beeinträchtigung der Barrierefunktion der Haut beitragen.
• Daher besteht nach wie vor ein ungedeckter Bedarf bezüglich der Verabreichung wirksamer NO-Mengen an die Haut bei gleichzeitiger Unterdrückung seiner unerwünschten proinflammatorischen Eigenschaften.
• DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
• Ein Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine topische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, umfassend einen NO-Donator und ein Gegen-NO-Mittel, das die Wirkung des NO-Donators in der Haut ausgleicht.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird der NO-Donator aus der Gruppe bestehend aus einem anorganischen Nitrit, einem anorganischen Nitrat, einem organischen Nitrit, einem organischen Nitrat, Natriumnitroprussid, Molsidomin, Diazeniumdiolaten, S-Nitrosothiolen, mesoionischem Oxatriazol, Eisen-Schwefel-Nitrosylen, Sinitrodil, L-Arginin und L-Citrullin; und kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Salzen, Isomeren, Analoga und Derivaten davon ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen ist der NO-Donator Nitroglycerin.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird die Nitroglycerinkonzentration aus der Gruppe von etwa 4 % - etwa 12 %, von etwa 4 % - 8 % und von etwa 8 % - 12 % ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird der NO-Donator aus der Gruppe von L-Arginin und Salzen, Isomeren, Analoga und Derivaten davon ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird die Argininkonzentration aus der Gruppe von etwa 6 % - etwa 25 %, von etwa 6 % - 8 %, von etwa 8 % - 10 %, von etwa 10 % - 14 %, von etwa 14 % - 18 % und von etwa 18 % - 25 % ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird der NO-Donator aus der Gruppe von L-Citrullin und Salzen, Isomeren, Analoga und Derivaten davon ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird die Citrullinkonzentration aus der Gruppe von etwa 4 % - etwa 20 %, von etwa 4 % - 6 %, von etwa 6 % - 10 %, von etwa 10 % - 14 % und von etwa 14 % - 20 % ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird das Gegen-NO-Mittel aus der Gruppe bestehend aus einem NOS-Hemmer, einem eNOS-Hemmer, einem iNOS-Hemmer, einem NNOS-Hemmer, einem Suppressor der Expression von eNOS durch Zellen und einem Hemmer der NOS-Produktion ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird das Gegen-NO-Mittel aus der Gruppe bestehend aus I-NG-Nitroarginin, NG-Nitro-L-Arginin-Methylester und NG-Monomethyl-I-Arginin, dem Methylester von NG-Nitro-L-Arginin, L-NG-Nitroarginin, NG-Amino-L-Arginin, NG,NG-DimethylArginin, S-Ethylisothiouronium-Diethylphosphat, L-Thiocitrullin, S-Methyl-L-Thiocitrullin, Agmatin, 7-Bromnitroindazol, 1-[2-(Trifluormethyl)phenyl-imidazol, S-(2-Aminoethyl)isothioharnstoff, Methylenblau, 1 H-[1 ,2,4]Oxadiazol[4,3-a]chinoxalin-1-on ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird das Gegen-NO-Mittel aus der Gruppe bestehend aus Nicotinamid und Salzen, Isomeren, Analoga und Derivaten davon ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen liegt die Nicotinamidkonzentration im Bereich von etwa 1 % - etwa 2 %, oder von etwa 2 % - 4 %, oder von etwa 4 % - 6 %, oder von etwa 6 % - 8 % oder von etwa 8 % - 10 %.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen liegt das Verhältnis zwischen dem NO-Donator und dem Gegen-NO-Mittel in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 1:2 und 8:1, oder zwischen 1:2 und 1:1, oder zwischen etwa 1:1 und 2:1, oder zwischen etwa 2:1 und 4:1 oder zwischen etwa 4:1 und 8:1.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen liegt, wenn der NO-Donator Arginin ist und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, das Verhältnis zwischen dem Arginin und dem Nicotinamid in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 2:1 und 8:1, oder zwischen etwa 2:1 und 4:1, oder zwischen etwa 4:1 und 6:1 oder zwischen etwa 6:1 und 8:1.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen liegt, wenn der NO-Donator Citrullin und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, das Verhältnis zwischen Citrullin und Nicotinamid in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 2:1 und 8:1, oder zwischen etwa 2:1 und 4:1, oder zwischen etwa 4:1 und 6:1 oder zwischen etwa 6:1 und 8:1.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen bewirkt die Zusammensetzung bei topischer Anwendung auf der Haut die Wirkung eines erträglichen Kribbelns.
• Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung einer Hautstörung, umfassend das topische Verabreichen einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, wie sie hierin offenbart ist, auf die Haut.
• Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, wie sie hierin offenbart ist, zur Verwendung bei der Behandlung, Linderung oder Vorbeugung einer Hautstörung, umfassend das topische Verabreichen einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, wie sie hierin offenbart ist, auf die Haut eines Individuums.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen ist die Hautstörung mit der Hautalterung assoziiert.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen schließt die Hautstörung mindestens eines von Folgendem ein: lichtinduzierte Hautalterung, erhöhter transepidermaler Wasserverlust, Hauttrockenheit, feine Linien, Falten, Hyperpigmentierung und Hautverfärbung.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen ist der NO-Donator Arginin und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid, wobei die Anwendung gleichzeitig mit der dermalen Verabreichung eines Neurotoxins durchgeführt wird.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird die Argininkonzentration in der Zusammensetzung aus der Gruppe von etwa 6 % - etwa 25 %, von etwa 6 % - 8 %, von etwa 8 % - 10 %, von etwa 10 % - 14 %, von etwa 14 % - 18 % und von etwa 18 % - 25 % ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen liegt die Nicotinamidkonzentration in der Zusammensetzung im Bereich von etwa 1 % - etwa 2 %, oder von etwa 2 % - 4 %, oder von etwa 4 % - 6 %, oder von etwa 6 % - 8 % oder von etwa 8 % - 10 %.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen liegt das Verhältnis zwischen dem Arginin und dem Nicotinamid in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 2:1 und 8:1, oder zwischen etwa 2:1 und 4:1, oder zwischen etwa 4:1 und 6:1 oder zwischen etwa 6:1 und 8:1.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen ist der NO-Donator Citrullin und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid, wobei die Anwendung gleichzeitig mit der dermalen Verabreichung eines Neurotoxins durchgeführt wird.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird die Citrullinkonzentration in der Zusammensetzung aus der Gruppe von etwa 4 % - etwa 20 %, von etwa 4 % - 6 %, von etwa 6 % - 10 %, von etwa 10 % - 14 % und von etwa 14 % - 20 % ausgewählt und die Nicotinamidkonzentration liegt zwischen etwa 1 % - etwa 2 %, oder zwischen etwa 2 % - 4 %, oder zwischen etwa 4 % - 6 %, oder zwischen etwa 6 % - 8 % oder zwischen etwa 8 % - 10 %.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen erhöht die Anwendung der Zusammensetzung die Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen zu den Hautgeweben.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird durch die Anwendung der Zusammensetzung die Wirkung des Neurotoxins verstärkt und/oder die Dauer der Wirkung des Neurotoxins verlängert.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen wird die Anwendung der Zusammensetzung vor der Verabreichung des Neurotoxins oder auf kontinuierlicher Basis nach der Verabreichung des Neurotoxins durchgeführt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen lindert die Anwendung der Zusammensetzung die Entzündung und/oder die Atrophie, die nach Verabreichung des Neurotoxins induziert wird.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen liegt die Zusammensetzung in einer Form vor, die aus der Gruppe bestehend aus einer Flüssigkeit, einer Lösung, einer Emulsion, einer Lotion, einer Creme, einem Gel, einem Schaum, einem Lippenstift, einer Maske und einem Serum ausgewählt ist.
• AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Obwohl die folgende ausführliche Beschreibung zahlreiche Einzelheiten zur Veranschaulichung enthält, wird der Fachmann erkennen, dass zahlreiche Variationen und Abwandlungen der folgenden Details möglich sind und als hierin eingeschlossen betrachtet werden. Dementsprechend werden die folgenden Ausführungsformen ohne jeglichen Verlust an Allgemeingültigkeit und ohne jegliche Einschränkung der dargelegten Ansprüche beschrieben. Es sollte auch verstanden werden, dass die hierin verwendete Terminologie lediglich zur Beschreibung bestimmter Ausführungsformen eingesetzt wird und keinen einschränkenden Charakter haben soll. Sofern nicht anderweitig definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hierin verwendet werden, dieselbe Bedeutung, wie sie üblicherweise von einem durchschnittlichen Fachmann für den Stand der Technik, auf die sich diese Offenbarung bezieht, verstanden wird.
• Die Erfindung bezieht sich auf eine topische Zusammensetzung, die einen NO-Donator zusammen mit einem Gegen-NO-Mittel umfasst, das die Wirkung des NO in der Haut ausgleicht.
• Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung, Linderung oder Vorbeugung einer dermatologischen, kosmetischen oder mukosalen Störung, umfassend das topische Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer der hierin beschriebenen Zusammensetzungen an ein Individuum, das die Störung aufweist.
• Stickstoffoxid-Donatoren
• Stickstoffoxid, das die Molekularformel NO aufweist, ist ein sehr kleines Molekül, das nach Freisetzung aus einer Zusammensetzung schnell wandern und seinen Zielort erreichen kann. Stickstoffoxid ist ein bemerkenswert vielseitiger biologischer Botenstoff. Die chemischen Eigenschaften von NO sind maßgeblich für die Definition seiner biologischen Rolle, sowohl als transzelluläres Signal im Herz-Kreislauf- und Nervensystem als auch als zytotoxisches, antipathogenes Mittel, das während einer Entzündungsreaktion freigesetzt wird. Neben anderen Eigenschaften ist NO als Antibiotikum bekannt. Der Begriff „Antibiotikum“, so wie er hierin verwendet wird, schließt ohne Einschränkung eine zerstörende oder hemmende Wirkung auf das Wachstum von Bakterien oder die Fähigkeit, das Wachstum von Bakterien zu hemmen oder sie zu zerstören, ein. Ebenso ist bekannt, dass NO wirksam bei der Beseitigung von Pilzen, Hefen, Schimmelpilzen und Viren ist. NO kann ferner entzündungshemmende und hautrevitalisierende Wirkungen aufweisen und ist auch dafür bekannt, die Wundheilung zu steigern. Ferner kann es zur Behandlung verschiedener Dermatosen und Keratosen verwendet werden.
• Nach dem Eindringen in und durch die Haut kann NO eine periphere Gefäßerweiterung verursachen, die auch als verbesserte Durchblutung der Haut beschrieben wird, was eine verbesserte Versorgung des subkutanen Gewebes, der Dermis und der Epidermis mit Sauerstoff und Nährstoffen ermöglicht. Die periphere Gefäßerweiterung ist auch dafür bekannt, den systolischen und diastolischen Blutdruck zu senken.
• Verschiedene Verbindungen sind als NO-Donatoren bekannt. In einer beispielhaften Ausführungsform kann der NO-Donator aus mehreren Klassen ausgewählt werden, die ohne Einschränkung anorganische Nitrit- und Nitratsalze (z. B., Natriumnitrit und Natriumnitrat), organische Nitrite und Nitrate, Natriumnitroprussid, Molsidomin und seine Metaboliten, Diazeniumdiolate, S-Nitrosothiole, mesoionisches Oxatriazol und Derivate davon, Eisen-Schwefel-Nitrosyle, Sinitrodil und Derivate davon und die Aminosäuren L-Arginin und L- Citrullin einschließen.
• Zum Zwecke der Verdeutlichung handelt es sich bei Nitrit um NO₂ ^- und bei Nitrat um NO₃ ^-.
• In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt der organische NO-Donator mindestens ein organisches Nitrit ein, das Ester der Salpetersäure einschließt und eine acyclische oder cyclische Verbindung sein kann. Bei dem organischen Nitrat kann es sich beispielsweise um Nitroglycerin, Ethylenglycoldinitrat; Isopropylnitrat; Amylnitrit, Amylnitrat, Ethylnitrit, Butylnitrit, Isobutylnitrit, Octylnitrit, Glyceryl-1-mononitrat, Glyceryl-1,2-dinitrat, Glyceryl-1 ,3-dinitrat, Butan-1,2,4-triol-trinitrat; Erythrityltetranitrat; Pentaerythrityltetranitrat; Natriumnitroprussid, Clonitrat, Erythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Mannithexanitrat, Pentaerythrittetranitrat, Penetrinitol, Triethanolamintrinitrat, Trolnitratphosphat (Triethanolamintrinitratdiphosphat), Propatylnitrat, Nitritester von Zuckern, Nitritester von Zuckern, Nitritester von Polyolen, Nitratester von Polyolen, Nicorandil, Apresoline™, Diazoxid, Hydralazin, Hydrochlorothiazid, Minoxidil, Pentaerythrit, Tolazolin, Scoparon (6,7-Dimethoxycumarin) und pharmazeutisch verträgliche Salze, Isomere, Analoga und Derivate davon handeln.
• Die folgenden Gleichungen zeigen beispielhaft die Gleichgewichtsreaktion eines Nitritsalzes zur Bildung von Stickstoffoxid:
1. A. MNO2 + HA ⇌ HNO2
2. B. 2 HNO2 ⇌ N2O3 + H2O H2O + NO + NO2
3. C. 3 HNO2 ⇌ 2 NO + NO3^- + H2O +H+
• In diesem Fall ist der NO-Donator ein Nitritsalz (MN02), wie z. B. Natriumnitrit.

  
• In einer Ausführungsform ist Arginin der NO-Donator, und NO wird in der Haut in einer Reaktion aus Arginin erzeugt, die durch das Enzym Stickstoffoxid-Synthase katalysiert wird, wie unten dargestellt: Nach U.S. Pat. 5,895,658 hilft die topische Verabreichung eines 12,5%igen Argininpräparats bei der Induktion des Haarwachstums, allerdings wurde bei der Anwendung auf kühler Haut eine Erhöhung der Hauttemperatur um bis zu 10 °C festgestellt, was bei der behandelten Person zu Unannehmlichkeiten und damit zu einer Nichteinhaltung der Behandlung führen kann.
• L-Arginin und L-Citrullin können als freie Base oder als Salz, wie z. B. ein Hydrochloridsalz, oder beliebige Salze, Isomere, Analoga und Derivate verwendet werden, die durch ein chemisches oder enzymatisches Verfahren in Arginin umgewandelt werden.
• In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der NO-Donator Arginin (Arginin, I-Arginin und L-Arginin werden hierin austauschbar verwendet); und in einer anderen Ausführungsform ist der NO-Donator Citrullin (Citrullin, I-Citrullin und L-Citrullin werden hierin austauschbar verwendet).

  
• In einer Ausführungsform ist der NO-Donator an ein Polymer gebunden. In einer weiteren Ausführungsform ist der NO-Donator ein N-Diazeniumdiolat. In einer anderen Ausführungsform umfasst der NO-Donator N-Diazeniumdiolat, das an ein Polymer gebunden ist, und in einer zusätzlichen Ausführungsform umfasst der NO-Donator ein Polysiloxanpolymer-Grundgerüst, das kovalent gebundene N-Diazeniumdiolat-Stickstoffoxid-Donatoren in der gesamten polymeren Struktur enthält, wie im folgenden Schema veranschaulicht.
• In diesem Fall ist der NO-Donator an ein Polymer gebunden und setzt bei Anwendung an der Haut, wie oben erläutert, allmählich NO frei. In diesem Fall ist der NO-Donator ein Nitritsalz (MN0₂, wobei M ein kationisches Metall ist), wie z. B. Natriumnitrit.
• Ein weiteres Beispiel für einen NO-Donator ist ein Kortikoid, das mit einem NO-freisetzenden Rest verbunden ist. Ein Beispiel für einen solchen NO-Donator ist ein Derivat von Hydrocortison mit dem Code „NCX1022“, das die folgende Struktur aufweist:

  
• Alle anderen Verbindungen, die fähig sind, bei Anwendung auf der Haut NO innerhalb der Schichten freizusetzen, sind als NO-Vorläufer oder NO-Donator gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet. Aufgrund der oben genannten Eigenschaften von NO kann es, wenn es in der Haut in biologisch wirksamen Konzentrationen vorhanden ist, vorteilhafte Wirkungen auf Hauterkrankungen oder - störungen aufweisen. Zum Beispiel weist NO antimikrobielle, d. h. antibakterielle, antimykotische und antivirale Eigenschaften auf und verfügt daher über das Potenzial, zur Behandlung von Infektionen der Haut verwendet zu werden, einschließlich, jedoch ohne Einschränkung:
• Bakterielle Infektionen, wie Zellulitis, Impetigo, Furunkel und Lepra;
• Virusinfektionen, wie Gürtelrose (Herpes zoster), Windpocken, Molluscum contagiosum, Warzen, Masern, Hand-Fuß-Mund-Krankheit;
• Pilzinfektionen, wie Fußpilz, Hefepilz, Ringelflechte, Nagelpilz und Mundsoor sowie Windelausschlag.
• Die Symptome einer Hautinfektion variieren je nach Art. Häufige Symptome schließen Rötungen der Haut und einen Ausschlag ein. Menschen mit einer Infektion können auch andere Symptome, wie Juckreiz, Schmerzen und Druckempfindlichkeit, verspüren. Anzeichen für eine schwerwiegende Infektion sind Eiter, Blasen, Ablösung der Haut, Zerfall, dunkle, nekrotisch aussehende Haut oder sich verfärbende und schmerzhafte Haut.
• Akne ist eine Krankheit, die eine Infektion durch die anaerobe Bakterienart Cutibacterium acnes (auch Propionibacterium acnes genannt) beinhaltet; und auch Rosazea ist mit mikrobiellen Infektionen assoziiert (z. B. durch Bacillus oleronius).
• Weitere Hautstörungen, die mit einer mikrobiellen Infektion einhergehen können, schließen ohne Einschränkung atopische Dermatitis, Ekzeme und Psoriasis ein.
• Somit weist die topische Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine ausreichende Menge eines NO-Donators umfasst, das Potenzial auf, eine der obigen Hautinfektionen und/oder deren jeweilige Symptome zu behandeln.
• Ebenso weist die topische Verabreichung eines NO-Donators oder ein NO-Donator das Potenzial auf, bestimmte Symptome der Haut zu behandeln, die als „kosmetisch“ angesehen werden.
• Trockene Haut ist das Ergebnis einer Beeinträchtigung der Wasserverlustbarriere der Haut, die typisch für geschädigte Haut ist, wie z. B. im Falle der atopischen Dermatitis, aber auch für die alternde Haut. Die topische Behandlung von Patienten mit atopischer Dermatitis mit einem Argininhydrochlorid hat gezeigt, dass es zu einem signifikanten Anstieg des Harnstoffs in der Hauthornschicht sowie zu einer Erhöhung der Hautfeuchtigkeit und folglich zu einer Verbesserung der klinischen Symptome der trockenen Haut kommt. Eine der lästigsten Folgen trockener Haut ist die Faltenbildung, die auf der gesamten Körperoberfläche, insbesondere im Gesicht, am Hals und auf der Brust, reichlich vorkommen kann, und daher kann die Vorbeugung einer Beeinträchtigung der Barrierefunktion der Haut die Faltenbildung weiterhin verhindern. Außerdem kann NO, da es die periphere Durchblutung induziert, vermehrt Sauerstoff und Nährstoffe in die Hautschichten transportieren und so den Wiederaufbau des Gewebes und die Reduktion der Faltenbildung erleichtern.
• Wie oben erwähnt, können hohe NO-Konzentrationen in der Haut eine Erwärmung der Haut und Entzündungen verursachen, die mit Hautrötungen (Erythemen), Schwellungen (Ödemen) und einem brennenden Gefühl assoziiert sind. Dabei handelt es sich um unerwünschte Wirkungen, die die Verwendung von Produkten durch Menschen, die sie benötigen, trotz des potenziellen Nutzens ausschließen können.
• Geqen-NO-Mittel
• Die Erfinder haben überraschenderweise entdeckt, dass die Kombination eines NO-Donators mit einem Mittel, das NO hemmt, die positiven Wirkungen von NO beibehalten und zugleich die unerwünschten Nebeneffekte reduzieren kann. Ein solches Mittel wird hierin als „Gegen-NO-Mittel“ bezeichnet.
• In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Gegen-NO-Mittel ein Mittel, das die Aktivität des Enzyms Stickstoffoxid-Synthase („NOS“) hemmt. Es gibt drei Isoformen von NOS: Die Gehirn- oder neuronale Form („nNOS“), die endotheliale Form („eNOS“) und die induzierbare Form („iNOS“). Die in der Haut am häufigsten vorkommende Form von NOS ist eNOS, und Beispiele für eNOS-Hemmer schließen ohne Einschränkung I-N^G-Nitroarginin (NArg), NG-Nitro- L-Arginin-Methylester (L-NAME) und NG-Monomethyl-I-Arginin (I-NMMA), den Methylester von NG-Nitro-L-Arginin (NAME), L-N^G-Nitroarginin (NNA), NG-Amino-L-Arginin (NAA), N^G.N^G-Dimethyl-Arginin (asymmetrisches Dimethylarginin, ADMA) ein. S-Ethylisothiouronium-Diethylphosphat (Marke Difetur) ist ein weiterer beispielhafter eNOS-Hemmer, der sich als sicher für die topische Anwendung gezeigt hat.
• SDMA (NG,NG'-Dimethyl-L-Arginin), L-Thiocitrullin, S-Methyl-L-Thiocitrullin, Agmatin (1-Amino-4-guanidinobutan), L-NIO Nδ-(Iminoethyl)-L-Ornithin, Vinyl-L-NIO, Ethyl-L-NIO, 7-NI (7-Nitroindazol), 7-NI-Br (7-Bromnitroindazol), (1-[2-(Trifluormethyl)phenyl-imidazol), S-(2-Aminoethyl)isothioharnstoff, Methylenblau, [1 H-[1 ,2,4]Oxadiazol[4,3-a]chinoxalin-1-on] (aus: Pharmaceuticals (Basel). 2010 Jan; 3(1): 273-299. Nitric Oxide Synthase Inhibitors as Antidepressants von Gregers Wegener und Vallo Volke).
• Eine weitere Möglichkeit, die Aktivität von eNOS zu verringern, besteht darin, die Expression von eNOS in den Zellen zu unterdrücken, wodurch die Synthese davon eingeschränkt und die NO-Menge im Gewebe reduziert wird. Ein nicht einschränkendes Beispiel hierfür ist Nicotinamid, eine Form von Vitamin B3, das die Expression des NOS-Proteins reduziert und die NO-Freisetzung aus den Zellen verringert.
• Bemerkenswert ist, dass Nicotinamid bei der Verabreichung auf die Haut eine Vielzahl von positiven Wirkungen entfaltet, einschließlich, jedoch ohne Einschränkung, der Korrektur der lichtbedingten Hautalterung (es trägt zum Schutz vor UV- und Blaulichtschäden bei, verringert das Auftreten von Linien und Falten, verbessert die Elastizität der Haut, gleicht ungleichmäßige Hauttönungen aus und reduziert Verfärbungen; es hilft bei der Wiederherstellung der Barrierefunktion der Haut und verringert den transepidermalen Wasserverlust, der der zugrunde liegende Faktor für induzierte Hautalterung ist.
• Nicotinamid hat sich auch als wirksam bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Hauterkrankungen erwiesen, einschließlich, jedoch ohne Einschränkung, bei der Behandlung von Akne und Rosazea, bei der Linderung von Pruritus (Juckreiz), und es hat auch gezeigt, dass es eine chemoprophylaktische Rolle bei Nicht-Melanom-Hautkrebs aufweist.
• Sämtliche Salze, Isomere, Analoga und Derivate des Nicotinamids, die eine Gegen-NO-Eigenschaft aufweisen, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet.
• Konzentrationen des NO-Donators und des Gegen-NO-Mittels in der Zusammensetzung
• Die Konzentration des NO-Donators in der topischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird durch die Menge bestimmt, die ausreicht, um den NO-Spiegel in der Haut bei topischer Anwendung der Zusammensetzung zu erhöhen. Da die Messung des NO-Spiegels beim Menschen nicht praktikabel ist, lässt sich eine solche Erhöhung durch das Auftreten von Hautrötungen (Erythem), Schwellungen (Ödemen) und einem brennenden Gefühl beobachten, das sich mit steigender Konzentration verstärkt.
• Im Fall von Nitroglycerin sind zum Beispiel 2 % unzureichend. Bei höheren Konzentrationen, etwa ab 4 %, tritt ein leichtes brennendes Gefühl auf. Dieses Gefühl verstärkt sich mit zunehmender Nitroglyzerinkonzentration. Daher liegt in bestimmten Ausführungsformen die Nitroglycerinkonzentration als NO-Donator zwischen etwa 4 % - etwa 12 %; und in anderen Ausführungsformen kann sie zwischen etwa 4 % - 8 % oder zwischen etwa 8 % - 12 % liegen.
• Im Falle von Arginin sind 5 % unzureichend. Bei höheren Konzentrationen, etwa ab 6 %, tritt ein leichtes brennendes Gefühl auf, das mit einem Kribbeln assoziiert ist. Dieses Gefühl verstärkt sich mit zunehmender Argininkonzentration. Daher liegt in bestimmten Ausführungsformen die Argininkonzentration als NO-Donator zwischen etwa 6 % - etwa 25 %; und in anderen Ausführungsformen kann sie zwischen etwa 6 % - 8 %, oder etwa 8 % - 10 %, oder etwa 10 % - 14 %, oder etwa 14 % - 18 % oder etwa 18 % und 25 % liegen.
• Ebenso liegt die Citrullinkonzentration in bestimmten Ausführungsformen zwischen etwa 4 % - etwa 20 %; und in anderen Ausführungsformen kann sie zwischen etwa 4 % - 6 %, oder etwa 6 % - 10 %, oder etwa 10 % - 14 % oder etwa 14 % - 20 % liegen.
• Die Konzentration des Gegen-NO-Mittels wird so bestimmt, dass die Hautrötung (Erythem), die Schwellung (Ödem) und das brennende Gefühl, die durch den NO-Donator induziert werden, verringert oder beseitigt werden. Im Fall von Nicotinamid sind zum Beispiel 0,5 % unzureichend. In bestimmten Ausführungsformen liegt die Konzentration von Nicotinamid als Gegen-NO-Mittel zwischen etwa 1 % - etwa 2 %; und in anderen Ausführungsformen kann sie zwischen etwa 2 % - 4 %, oder etwa 4 % - 6 %, oder etwa 6 % - 8 % oder etwa 8 % - 10 % liegen.
• In einem Beobachtungsversuch empfanden einige Individuen bei der topischen Anwendung einer Zusammensetzung, die 10 % Arginin und 2 % Nicotinamid umfasste, eine sehr leichte Wärme auf der Haut oder ein leichtes Kribbelgefühl, während der Rest kein solches Gefühl hatte. Bemerkenswert ist, dass die Individuen die sehr leichte Wärme auf der Haut oder das leichte Kribbelgefühl nicht als störend empfanden, sondern meinten, dass „es sich anfühlt, als würde das Produkt wirken“.
• Daher liegt in bestimmten Ausführungsformen das Verhältnis zwischen dem NO-Donator und dem Gegen-NO-Mittel in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 1:2 und 8:1; und in anderen Ausführungsformen kann es zwischen etwa 1:2 und 1:1, oder zwischen etwa 1:1 und 2:1, oder zwischen etwa 2:1 und 4:1 oder zwischen etwa 4:1 und 8:1 liegen.
• In einer Ausführungsform liegt, wenn der NO-Donator Arginin oder ein Salz, Isomer, Analogon oder Derivat davon ist und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid oder ein Salz, Isomer, Analogon oder Derivat davon ist, das Verhältnis zwischen dem NO-Donator und dem Gegen-NO-Mittel in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 2:1 und 8:1; und in anderen Ausführungsformen kann es zwischen etwa 2:1 und 4:1, oder zwischen etwa 4:1 und 6:1 oder zwischen etwa 6:1 und 8:1 liegen. In einer Ausführungsform liegt die Argininkonzentration zwischen etwa 7,5 % und 12,5 % und die Nicotinamidkonzentration von Nicotinamid zwischen etwa 1 % und 10 %. In einer zusätzlichen Ausführungsform ist die Argininkonzentration etwa 10 % und die Nicotinamidkonzentration etwa 2 %.
• Synergistische Wirkung
• In bestimmten Fällen weist das Gegen-NO-Mittel über seine NO-Unterdrückungswirkung hinaus positive Wirkungen auf den Zielort der Anwendung auf.
• Ein Beispiel dafür ist Nicotinamid und seine Salze, Isomere, Analoga und Derivate, die, wie oben dargelegt, eigene therapeutische Wirkungen haben. In einem solchen Fall werden die therapeutische Wirkung des NO-Donators (z. B. Arginin) und die therapeutische Wirkung des Gegen-NO-Mittels (z. B. Nicotinamid) synergistisch kombiniert, um verbesserte Ergebnisse zu erreichen, die besser sind als jedes Mittel für sich; und zwar ohne die inhärenten Nebenwirkungen des NO-Donators in seiner hohen Konzentration.
• Kribbelwirkung
• Wie bereits erwähnt, können hohe Konzentrationen eines NO-Donators Hautrötungen (Erytheme), Schwellungen (Ödeme) und ein brennendes Gefühl induzieren, was eine solche Zusammensetzung unverträglich machen kann. Die Kombination des genannten NO-Donators mit einem Gegen-NO-Mittel reduziert die Intensität dieser Nebenwirkungen, und in vielen Fällen wird eine leichte Kribbelwirkung verspürt, die von dem Individuum, das eine solche Zusammensetzung anwendet, gut toleriert und sogar als positives Zeichen betrachtet wird. In unseren Humanversuchen sagten mehrere Individuen, dass „es sich anfühlt, als würde das Produkt wirken“, sie verwendeten das Produkt weiterhin und erlebten positive therapeutische Ergebnisse.
• Daher bezieht sich die Erfindung in einer Ausführungsform auf eine topische Zusammensetzung, die einen NO-Donator und ein Gegen-NO-Mittel umfasst und bei topischer Anwendung die Wirkung eines erträglichen Kribbelns bewirkt
• Zusätzliches therapeutisches Mittel
• Verschiedene Erkrankungen sind mit einer Kombination aus ätiologischen Faktoren verbunden, von denen einige durch NO beeinflusst werden, und anderen ätiologischen Faktoren, die eine zusätzliche therapeutische Modalität erfordern. So kann beispielsweise Psoriasis sowohl durch NO als auch durch ein Steroid-Arzneimittel behandelt werden, so dass eine kombinierte Behandlung von Vorteil wäre. Ebenso Akne, die mit einer mikrobiellen Infektion, einer übermäßigen Keratinproduktion, einer übermäßigen Talgproduktion und einer Entzündung einhergeht, kann von einer Behandlung mit einer Kombination aus NO und einem zusätzlichen therapeutischen Mittel profitieren, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem entzündungshemmenden Mittel, einem antibiotischen Mittel, einem sebostatischen Mittel und einem keratolytischen Mittel besteht. Somit trägt in vielen Fällen die Einbindung eines zusätzlichen therapeutischen Mittels in die Zusammensetzung zur klinischen Aktivität von NO bei.
• Geeignete zusätzliche therapeutische Mittel schließen ohne Einschränkung aktive Kräuterextrakte, Kräuteröle, Kräutertinkturen, Akarizide, Mittel zum Entfernen von Altersflecken und Keratose, Allergene, Analgetika, Antiakne-Mittel, Antiallergika, Mittel gegen die Alterung, antibakterielle Mittel, Antibiotika, Mittel gegen Verbrennungen, Antikrebsmittel, Mittel gegen Schuppen, Antidepressiva, Anti-Dermatitis-Mittel, Anti-Ödeme, Antihistaminika, Anti-Wurmmittel, Anti-Hyperkeratolytika, Entzündungshemmer, Anti-Irritationsmittel, Anti-Lipemika, antimikrobielle Mittel, Antimykotika, Antiproliferationsmittel, Antioxidationsmittel, Anti-Falten-Mittel, Anti-Juckreiz-Mittel, Anti-Psoriasis-Mittel, Anti-Rosazea-Mittel, Antiseborrhoika, Antiseptika, Mittel gegen Schwellungen, antivirale Mittel, Mittel gegen Hefepilze, Adstringenzien, topische kardiovaskuläre Mittel, Chemotherapeutika, Kortikosteroide, Dicarbonsäuren, Desinfektionsmittel, Fungizide, Mittel zur Regulierung des Haarwachstums, Hormone, Hydroxysäuren, Immunsuppressiva, Mittel zur Immunregulierung, Insektizide, Insektenschutzmittel, keratolytische Mittel, Lactame, Metalle, Lokalanästhetika, Metalloxide, Antimilbenmittel, Neuropeptide, nichtsteroidale atiinflammatorisch wirkende Mittel, Oxidationsmittel, Pedikulizide, Mittel für die photodynamische Therapie, Retinoide, Anti-Krätze-Mittel, Selbstbräunungsmittel, Hautaufhellungsmittel, Vasokonstriktoren, Vasodilatatoren, Vitamine, Vitamin-D-Derivate, Wundheilungsmittel und Warzenentferner ein. Wie dem Fachmann bekannt ist, kann ein spezifisches Wirkungsmittel in einigen Fällen mehr als eine Aktivität, Funktion oder Wirkung aufweisen.
• Formen der Zusammensetzung
• Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst einen Träger, einen NO-Donator und ein Gegen-NO-Mittel. Auch wenn die Zusammensetzung verschiedene rheologische Eigenschaften aufweisen kann, werden zu Darstellungszwecken die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele von Formen der Zusammensetzung bereitgestellt.
• In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung flüssig. Eine flüssige Zusammensetzung ist fließfähig.
• In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine wässrige Flüssigkeit, wobei der NO-Donator und das Gegen-NO-Mittel entweder in Lösung oder in Suspension vorliegen.
• In zusätzlichen Ausführungsformen ist die Zusammensetzung ein Halbfeststoff. In bestimmten Ausführungsformen weist die Zusammensetzung eine Viskosität von mehr als etwa 5.000 Cps auf und kann eine Viskosität aufweisen, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: zwischen etwa 5.000 Cps und etwa 100.000 Cps; zwischen etwa 5.000 Cps und etwa 20.000 Cps; zwischen etwa 20.000 Cps und etwa 60.000 Cps; und zwischen etwa 60.000 Cps und etwa 100.000 Cps.
• In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein Gel. Die Viskosität des Gels kann durch Verwendung üblicher Polymer- oder Geliermittel erreicht werden. Beispielhafte Polymer- oder Geliermittel schließen, ohne Einschränkung, natürlich vorkommende Polymermaterialien, wie Johannisbrotkernmehl, Natriumalginat, Natriumkaseinat, Eialbumin, Gelatineagar, Carrageen, Natriumalginat, Xanthan, Quittensamenextrakt, Traganth, Guargummi, kationische Guare, Hydroxypropylguargummi, Stärke, aminhaltige Polymere wie Chitosan; saure Polymere, die aus natürlichen Quellen erhalten werden können, wie Alginsäure und Hyaluronsäure; chemisch modifizierte Stärken und dergleichen, Carboxyvinylpolymere, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäurepolymere, Polymethacrylsäurepolymere, Polyvinylacetatpolymere, Polyvinylchloridpolymere, Polyvinylidenchloridpolymere und dergleichen ein.
• Zusätzliche beispielhafte Polymermittel schließen halbsynthetische Polymermaterialien wie Celluloseether, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcarboxymethylcellulose, Carboxymethyl-Cellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose und kationische Cellulosen ein. Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 oder mehr (z. B. PEG 1.000, PEG 4.000, PEG 6.000 und PEG 10.000) weist ebenfalls Gelierfähigkeit auf und wird hierin zwar als „sekundäres polares Lösungsmittel“ betrachtet, gilt aber auch als Polymermittel, wie hierin beschrieben.
• Gemische aus den obigen Polymermitteln sind denkbar.
• In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein wässriges Gel, d. h. ein Gel, das Wasser enthält, wobei der NO-Donator und das Gegen-NO-Mittel entweder in Lösung oder in Suspension vorliegen.
• In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Zusammensetzung allerdings um eine Emulsion, Mikroemulsion oder Nanoemulsion, die eine wässrige Phase und eine organische Trägerphase einschließt. Beispiele für topische Darreichungsformen, die eine Emulsion umfassen, sind Cremes, Lotionen und Sprays und Schäume auf Emulsionsbasis.
• In der Vergangenheit waren Lippenstifte hauptsächlich darauf ausgerichtet, den Lippen einen dekorativen Nutzen zu verleihen (Farbton, Glanz). Die Lippenstifte der Erfinder bieten funktionelle Vorteile wie Verjüngung, Erhöhung der natürlichen Vitalität und Bereitstellung von Nährstoffen und therapeutischen Mitteln.
• Die Mittel verlangsamen / beseitigen auch den enzymatischen Abbau der injizierten Hyaluronsäure und anderer lippenauffüllender Mittel.
• Im Gegensatz zu Cremes (siehe Formen und Zusammensetzungen) umfassen Lippenstifte Pigmente (Farbstoffe), Öle und Wachse. Viele Öle können in Lippenstiften verwendet werden, wie z. B. Rizinusöl, Mineralöle und hydrierte Pflanzenöle. Die Viskosität der Öle reicht von flüssig bis nahezu wachsartig, und sie spielen eine Rolle als Dispergiermittel für Farbstoffe sowie als Kohäsionsverstärker in Lippenstiften. Typische Ölkonzentrationen liegen im Bereich zwischen 6 und 10 %.
• Die am häufigsten verwendeten Wachse in Lippenstiften sind Bienenwachs und Carnaubawachs. Wachse werden verwendet, um die Viskosität eines Lippenstifts zu erhöhen und die Wirkung von Ölen und Estern auszugleichen. Wachse sind härtere Bestandteile und erhöhen den Schmelzpunkt einer Formulierung. Diese Kontrolle der Schmelztemperatur des Lippenstifts steuert auch die Deckkraft des Lippenstifts, also die Menge des Produkts, die vom Lippenstift auf die Lippen übertragen wird. Typische Wachskonzentrationen liegen im Bereich zwischen 8 und 18 %.
• Schließlich können Polymere hinzugefügt werden, um den Lippenstiften filmbildende Eigenschaften zu verleihen und den Zusammenhalt des gebildeten Films zu fördern. Ein weiterer Vorteil der Polymere ist die Steigerung der Abriebfestigkeit. Üblicherweise werden Polymere mit hohem Molekulargewicht für die Filmhaftung und die Flexibilität verwendet, um den Bewegungen der Lippen zu folgen, während verzweigte Polymere mit niedrigerem Molekulargewicht ein dreidimensionales lokales Netzwerk innerhalb des Films erstellen und den Farbstoff einschließen können. Beispiele für Polymere: Acrylat/C_12-22-Alkylmethacrylat-Copolymere.
• Der organische Träger wird aus einem hydrophoben organischen Träger (hierin auch als „hydrophober Träger“ bezeichnet), einem Weichmacher und Gemischen davon ausgewählt.
• In einer oder mehreren Ausführungsformen ist der hydrophobe Träger ein Öl, wie z. B. ein Mineralöl. Nach einer oder mehreren Ausführungsformen handelt es sich bei den hydrophoben Trägern um Öle pflanzlichen, marinen oder tierischen Ursprungs. Bei dem Pflanzenöl kann es sich beispielsweise um Olivenöl, Maisöl, Sojaöl, Rapsöl, Baumwollsamenöl, Kokosnussöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Borretschsamenöl, Syzygium aromaticum-Öl, Hanfsamenöl, Heringsöl, Lebertran, Lachsöl, Leinsamenöl, Weizenkeimöl, Nachtkerzenöle oder Gemische davon in beliebigem Verhältnis handeln.
• Geeignete hydrophobe Träger schließen auch mehrfach ungesättigte Öle ein, die zum Beispiel Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren enthalten. Beispiele für solche mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind Linol- und Linolensäure, Gamma-Linolensäure (GLA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA). Diese ungesättigten Fettsäuren sind für ihre hautpflegende Wirkung bekannt, die zum therapeutischen Nutzen von NO beitragen kann.
• Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden Öle, die therapeutisch vorteilhafte Eigenschaften besitzen, als „therapeutisch aktives Öl“ bezeichnet.
• Es können auch Silikonöle verwendet werden. Geeignete Silikonöle schließen nichtflüchtige Silikone ein, wie Polyalkylsiloxane, Polyarylsiloxane, Polyalkylarylsiloxane und Polyethersiloxan-Copolymere, Polydimethylsiloxane (Dimethicone) und Poly(dimethylsiloxan)-(diphenyl-siloxan)-Copolymere. Diese werden aus cyclischen oder geradkettigen Polydimethylsiloxanen ausgewählt, die etwa 3 bis etwa 9, vorzugsweise etwa 4 bis etwa 5 Siliciumatome enthalten. Es können auch flüchtige Silikone, wie z. B. Cyclomethicone, verwendet werden. Silikonöle gelten aufgrund ihrer barriereerhaltenden und schützenden Eigenschaften auch als therapeutisch wirksame Öle.
• Der organische Träger kann ein Gemisch aus zwei oder mehr der obigen hydrophoben Träger in beliebigem Verhältnis enthalten.
• Eine weitere Klasse organischer Träger schließt „Weichmacher“ ein, die eine erweichende oder beruhigende Wirkung aufweisen, insbesondere wenn sie auf Körperbereiche wie die Haut und Schleimhautoberflächen angewendet werden. Weichmacher sind nicht notwendigerweise hydrophob. Beispiele für geeignete Weichmacher schließen Hexylenglykol, Propylenglykol, Derivate der Isostearinsäure, Isopropylpalmitat, Isopropylisostearat, Diisopropyladipat, Diisopropyldimerat, maleatiertes Sojaöl, Octylpalmitat, Cetyllactat, Cetylricinoleat, Tocopherylacetat, acetylierter Lanolinalkohol, Cetylacetat, Phenyltrimethicon, Glyceryloleat, Tocopheryllinoleat, Weizenkeimglyceride, Arachidylpropionat, Myristyllactat, Decyloleat, Propylenglykol-Ricinoleat, Isopropyl-Lanolat, Pentaerythrityl-Tetrastearat, Neopentylglykol-Dicaprylat/Dicaprat, Isononylisononanoat, Isotridecylisononanoat, Myristylmyristat, Triisocetylcitrat, Octyldodecanol, Saccharoseester von Fettsäuren, Octylhydroxystearat und Gemische davon ein. Oberflächenaktive Mittel (auch als „Tenside“ bezeichnet) schließen alle Mittel ein, die Öl und Wasser in der Zusammensetzung in Form einer Emulsion verbinden. Das hydrophile/lipophile Gleichgewicht (HLB) eines Tensids beschreibt die Affinität des Emulgators zu Wasser oder Öl. Die HLB-Skala reicht von 1 (vollkommen lipophil) bis 20 (vollkommen hydrophil), wobei 10 ein ausgewogenes Verhältnis beider Eigenschaften darstellt. Lipophile Emulgatoren bilden Wasser-in-Öl-Emulsionen (w/o), hydrophile Tenside bilden Öl-in-Wasser-Emulsionen (o/w). Der HLB-Wert einer Mischung aus zwei Emulgatoren ist gleich dem Gewichtsanteil des Emulgators A mal seinem HLB-Wert plus dem Gewichtsanteil des Emulgators B mal seinem HLB-Wert (gewichteter Durchschnitt).
• Nach einer oder mehreren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weist das oberflächenaktive Mittel einen Hydrophil-Lipophil-Gleichgewichtswert (HLB) zwischen etwa 9 und etwa 14 auf, was dem erforderlichen HLB-Wert (dem HLB-Wert, der zur Stabilisierung einer O/W-Emulsion eines bestimmten Öls erforderlich ist) von hydrophoben Trägern oder Ölen entspricht. Daher enthält die Zusammensetzung in einer oder mehreren Ausführungsformen ein einziges oberflächenaktives Mittel mit einem HLB-Wert zwischen etwa 9 und 14, und in einer oder mehreren Ausführungsformen enthält die Zusammensetzung mehr als ein oberflächenaktives Mittel, und der gewichtete Durchschnitt ihrer HLB-Werte liegt zwischen etwa 9 und etwa 14. In anderen Ausführungsformen jedoch, wenn eine Wasser-in-Öl-Emulsion erwünscht ist, enthält die Zusammensetzung ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel mit einem HLB-Wert zwischen etwa 2 und etwa 9.
• Das oberflächenaktive Mittel wird aus anionischen, kationischen, nichtionischen, zwitterionischen, amphoteren und ampholytischen Tensiden sowie Gemischen dieser Tenside ausgewählt. Solche Tenside sind dem Fachmann für den Stand der Technik für therapeutische und kosmetische Formulierungen hinlänglich bekannt. Nicht einschränkende Beispiele für mögliche Tenside schließen Polysorbate, wie Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat (Tween 60) und Poly(oxyethylen)-(20)-sorbitanmonooleat (Tween 80); Poly(oxyethylen)-(POE)-Fettsäureester, wie Myrj 45, Myrj 49, Myrj 52 und Myrj 59; Poly(oxyethylen)alkylylether, wie Poly(oxyethylen)cetylether, Poly(oxyethylen)palmitylether, Polyethylenoxidhexadecylether, Polyethylenglycolcetylether, Brij 38, Brij 52, Brij 56 und Brij W1; Saccharoseester, Partialester des Sorbitols und seiner Anhydride, wie Sorbitanmonolaurat und Sorbitanmonolaurat; Mono- oder Diglyceride, Isoceteth-20, Natriummethylcocoyltaurat, Natriummethyloleoyltaurat, Natriumlaurylsulfat, Triethanolaminlaurylsulfat und Betaine ein.
• In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ein Serum.
• In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ein Schaum.
• In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an einer Maske angebracht, die auf die Haut für eine okklusive Behandlung anzuwenden ist; und nach einer längeren Anwendungsdauer zu entfernen ist.
• Behandlung / Therapie
• Die Begriffe „Therapie“ und „Behandlung“, so wie sie hierin austauschbar verwendet werden, decken jede Behandlung einer Krankheit oder Erkrankung oder kosmetischen Störung ab und schließen beispielsweise Folgendes ein:
• - die Heilung der Krankheit oder Erkrankung oder kosmetischen Störung;
• - das Vorbeugen des Auftretens der Krankheit oder Erkrankung oder kosmetischen Störung bei einem Individuum, das für die Krankheit veranlagt sein kann, aber noch nicht die Diagnose erhalten hat, sie aufzuweisen;
• - die Hemmung der Krankheit oder Erkrankung oder kosmetischen Störung;
• - die Linderung der Krankheit oder Erkrankung oder kosmetischen Störung;
• - das Verursachen der Rückbildung der Krankheit oder kosmetischen Störung;
• - das Verbessern der Wirkung eines therapeutischen Mittels, von dem bekannt ist, dass es die Krankheit oder Erkrankung oder kosmetische Störung beeinflusst;
• - das Bereitstellen eines vorteilhaften immunologischen Effekts;
• - das Verbessern der Lebensqualität eines Individuums, das von einer Krankheit oder Erkrankung betroffen ist; und, im Falle einer kosmetischen Behandlung
• - die Reinigung, Verschönerung, Förderung der Ausstrahlung oder Veränderung des Aussehens, ohne die Struktur oder die Funktionen des Körpers zu beeinträchtigen. Im
• Folgenden werden einige nicht einschränkende Beispiele und Versuche ausführlich beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Beispiele und Versuche eingeschränkt. Zahlreiche Variationen sind innerhalb des gesamten beabsichtigten Umfangs der beigefügten Ansprüche selbstverständlich.
• Bereiche der pharmazeutischen Anwendungen
• Durch Einschließen eines geeigneten NO-Donators, der NO hervorbringt, eignet sich die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung eines Patienten, der eine beliebige dermatologische Erkrankung (auch als „Dermatose“ bezeichnet) aufweist, die beispielhaft und ohne einschränkenden Charakter nach den folgenden Gruppen klassifiziert wird: Dermatitis, einschließlich Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Dermatitis nummularis, chronische Dermatitis der Hände und Füße, generalisierte exfoliative Dermatitis, Dermatitis statica; Lichen simplex chronicum; Windelausschlag; bakterielle Infektionen, einschließlich Zellulitis, akute Lymphangitis, Lymphadenitis, Erysipel, Hautabszesse, nekrotisierende subkutane Infektionen, Dermatitis exfoliativa neonatorum, Follikulitis, Furunkel, Hidradenitis suppurativa, Karbunkel, Paronychie-Infektionen, Erythrasma; Pilzinfektionen, einschließlich Dermatophyteninfektionen, Hefepilzinfektionen; parasitäre Infektionen, einschließlich Krätze, Pedikulose, kriechender Ausschlag; virale Infektionen; Störungen der Haarfollikel und Talgdrüsen, einschließlich Akne, Rosazea, periorale Dermatitis, Hypertrichose (Hirsutismus), Alopezie, Alopecia androgenetica, Alopecia areata, Alopecia universalis und Alopecia totalis; Pseudofolliculitis barbae, keratinöse Zyste; schuppende papulöse Krankheiten, einschließlich Psoriasis, Pityriasis rosea, Lichen planus, Pityriasis rubra pilaris; gutartige Tumoren, einschließlich Muttermalen, dysplastischen Nävi, Hautanhängseln, Lipomen, Angiomen, pyogenen Granulomen, seborrhoischen Keratosen, Dermatofibromen, Keratoakanthomen, Keloiden; bösartige Tumoren, einschließlich Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, Melanom, Paget-Karzinom der Brustwarze, Kaposi-Sarkom; Reaktionen auf Sonnenlicht, einschließlich Sonnenbrand, chronische Auswirkungen von Sonnenlicht, Lichtempfindlichkeit; bullöse Krankheiten, einschließlich Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Dermatitis herpetiformis, lineare Immunglobulin-A-Krankheit; Pigmentierungsstörungen, einschließlich Hypopigmentierung, Vitiligo, Albinismus, postinflammatorische Hypopigmentierung, postinflammatorische Hyperpigmentierung, Melasma, Chloasma, arzneimittelinduzierte Hyperpigmentierung; Störungen der Verhornung, einschließlich Ichthyosis, Keratosis pilaris, Schwielen, Hühneraugen, aktinische Keratose; Druckgeschwüre; Störungen des Schwitzens; entzündliche Reaktionen, einschließlich Arzneimitteleruptionen, toxische epidermale Nekrolyse; Erythema multiforme, Erythema nodosum, Granuloma annulare.
• In einer Ausführungsform ist der NO-Donator Arginin.
• In einer Ausführungsform ist, wenn der NO-Donator Arginin und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung einer Hautstörung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hautinfektion, Akne, Rosazea, atopischer Dermatitis, Ekzem und Psoriasis.
• In einer Ausführungsform ist der NO-Donator Citrullin.
• In einer Ausführungsform ist, wenn der NO-Donator Citrullin und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung einer Hautstörung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hautinfektion, Akne, Rosazea, atopischer Dermatitis, Ekzem und Psoriasis.
• In zusätzlichen Ausführungsformen ist, wenn der NO-Donator Arginin und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung der Zeichen der Hautalterung, einschließlich lichtinduzierter Hautalterung, erhöhtem transepidermalen Wasserverlust (TEWL), Hauttrockenheit, feinen Linien, Falten, Hyperpigmentierung und Hautverfärbung.
• In zusätzlichen Ausführungsformen, wenn der NO-Donator Arginin und das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Anwendung zusammen mit der dermalen Verabreichung eines Neurotoxins, wie Botulismus-Toxin A („BTX“), geeignet. Es wurde berichtet, dass die intradermale Injektion von Botulinumtoxin A die kutane Gefäßerweiterung beseitigt (Brett et al., TEMPERATURE 2017; 4/1 :41-59); und dadurch reduziert BTX die Versorgung des Hautgewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen. Es wurde zusätzlich festgestellt, dass die topische Verabreichung von NO-Donatoren die muskelentspannende Wirkung von BTX steigert (Lysy at al., Gut 2001 ;48:221-224). Daher kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die NO in die Haut freisetzt, die Versorgung des Hautgewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen verbessern, die Wirkung von BTX verstärken und die Dauer der Wirkung verlängern. Die Zusammensetzung kann vor der BTX-Injektion und dann auf kontinuierlicher Basis nach der BTX-Injektion verwendet werden. Die Zusammensetzung kann auch dazu verwendet werden, die nach BTX-Injektionen induzierten Entzündungen zu lindern.
• Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen NO-Donator enthält, kann ferner zur Linderung der durch die BTX-Injektion verursachten Atrophie der Haut nützlich sein.
• Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Therapie von nicht-dermatologischen Erkrankungen nützlich, die auf die topische/transdermale Verabreichung eines aktiven Mittels ansprechen. Beispielsweise schließen solche Erkrankungen lokale und/oder allgemeine Schmerzen sowie Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, rheumatische Schmerzen, Arthritis, Osteoarthritis und akute Weichteilverletzungen und Sportverletzungen ein. Andere Erkrankungen dieser Klasse schließen Störungen ein, die auf eine Hormontherapie ansprechen, wie z. B. die Hormonersatztherapie, die transdermale Verabreichung von Nicotin und andere jeweilige Erkrankungen, die auf dem Gebiet der Arzneimittelabgabe bekannt sind.
• Daher sind die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung eines Patienten, der eine der verschiedenen gynäkologischen Störungen aufweist, die beispielhaft und ohne einschränkenden Charakter nach den folgenden Gruppen klassifiziert werden: Beckenschmerzen, einschließlich prämenstruellem Syndrom (PMS), Mittelschmerz (starke Schmerzen in der Mitte des Zyklus aufgrund des Eisprungs), Dysmenorrhoe (Schmerzen im Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus), Endometriose, Eileiterschwangerschaft, Eierstockzysten und -geschwülste, akute Unterleibsentzündung, Beckenstauungssyndrom und Vulvodynie; vulvovaginale Infektionen, einschließlich bakterieller Vaginose, Candida-Vaginitis, Trichomonas vaginalis, Genitalgeschwüre und -warzen bei Herpes simplex, Unterleibsentzündung, Zervizitis, akute und chronische Salpingitis; Endometriose; gynäkologische Neubildungen, einschließlich Endometriumkrebs, Eierstockkrebs, Zervixkrebs, Vulvakrebs, Vaginalkrebs, Eileiterkrebs und trophoblastische Gestationskrankheit; gutartige Tumore; sexuell übertragbare Infektionen; Störungen der sexuellen Funktionsfähigkeit, die auf eine pharmakologische Therapie ansprechen, einschließlich Störungen der sexuellen Erregung, weibliche Orgasmusstörungen, Dyspareunie und Vaginismus; und verschiedene gynäkologische Erkrankungen, die auf eine Hormontherapie ansprechen.
• Rektale Anwendungen schließen zum Beispiel Analabszesse/-fisteln, Analkrebs, Analwarzen, Hämorrhoide, analen und perianalen Juckreiz, Wundsein, Exkoriation, perianalen Soor, Analfissuren, Stuhlinkontinenz, Verstopfung, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung und Polypen des Dickdarms und des Rektums ein.
• Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind ferner zur intravaginalen und rektalen Behandlung von sexuell übertragenen und nicht sexuell übertragenen Infektionen (STI) verwendbar. In einer oder mehreren Ausführungsformen stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung der Haut, der Schleimhäute, des Anus, des Rektums, des Gastrointestinaltraktes, der Vagina, der Harnröhre des Penis, des Auges, des Atmungssystems, einschließlich der Mundhöhle, der Nasenhöhle, der Nebenhöhlen, des Pharynx, den Kehlkopf, die Luftröhre, die Bronchien und die Lunge, das Zahnsystem und den Gehörgang, umfassend die topische Verabreichung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wodurch ein oder mehrere NO-Donatoren in einer therapeutisch wirksamen Konzentration topisch auf den betroffenen Bereich verabreicht werden.
• Wie in dieser schriftlichen Beschreibung verwendet, schließen die Singularformen „ein“, „eine“, „der“, „die“ und „das“ ausdrücklich die Unterstützung von Pluralbezügen ein, es sei denn, es ergibt sich aus dem Zusammenhang eindeutig etwas anderes. Daher schließt zum Beispiel die Bezugnahme auf „ein Gas“ eine Vielzahl solcher Gase ein.
• In dem vorliegenden Antrag können „umfasst“, „umfassend“, „enthaltend“ und „aufweisend“ und dergleichen die Bedeutung haben, die ihnen im US-Patentrecht zugeschrieben wird, und können „einschließt“, „einschließend“ und dergleichen bedeuten, und werden im Allgemeinen als offene Begriffe ausgelegt. Die Begriffe „bestehend aus“ oder „besteht aus“ sind geschlossene Begriffe und schließen lediglich die Komponenten, Strukturen, Schritte oder dergleichen ein, die spezifisch in Verbindung mit diesen Begriffen aufgeführt sind, sowie das, was in Übereinstimmung mit dem US-Patentrecht ist. „Bestehend im Wesentlichen aus“ bzw. „besteht im Wesentlichen aus“ weisen die Bedeutung auf, die ihnen im Allgemeinen durch das US-Patentrecht zugeschrieben wird. Insbesondere handelt es sich bei diesen Begriffen im Allgemeinen um geschlossene Begriffe, mit der Ausnahme, dass sie die Einbeziehung zusätzlicher Gegenstände, Materialien, Komponenten, Schritte oder Elemente erlauben, die die grundlegenden und neuartigen Eigenschaften oder die Funktion des oder der in Verbindung damit verwendeten Gegenstände nicht maßgeblich beeinflussen. Beispielsweise sind Spurenelemente, die in einer Zusammensetzung vorhanden sind, aber keinen Einfluss auf die Beschaffenheit oder die Eigenschaften der Zusammensetzung haben, zulässig, sofern sie im Sinne von „im Wesentlichen bestehend aus“ vorhanden sind, auch wenn sie nicht eigens in einer Liste von Bestandteilen, die dieser Terminologie folgt, aufgeführt sind. Wird in dieser schriftlichen Beschreibung ein offener Begriff wie „umfassend“ oder „einschließend“ verwendet, so ist davon auszugehen, dass sowohl die Formulierung „im Wesentlichen bestehend aus“ als auch „bestehend aus“ direkte Unterstützung erhalten, als ob dies ausdrücklich angegeben wäre, und umgekehrt.
• Die Begriffe „erster“, „zweiter“, „dritter“, „vierter“ und dergleichen in der Beschreibung und in den Ansprüchen, sofern vorhanden, werden zur Unterscheidung zwischen ähnlichen Elementen verwendet und nicht zwangsläufig zur Beschreibung einer bestimmten sequentiellen oder chronologischen Reihenfolge. Es ist davon auszugehen, dass alle so verwendeten Begriffe unter geeigneten Umständen austauschbar sind, so dass die hierin beschriebenen Ausführungsformen beispielsweise auch in anderen als den dargestellten oder anderweitig hierin beschriebenen Abfolgen durchaus zur Anwendung kommen können. Gleichermaßen ist, wenn hierin ein Verfahren beschrieben wird, das eine Reihe von Schritten umfasst, die Reihenfolge dieser Schritte, wie sie hierin dargestellt sind, nicht notwendigerweise die einzige Reihenfolge, in der diese Schritte durchgeführt werden können, und bestimmte der angegebenen Schritte können möglicherweise weggelassen werden und/oder bestimmte andere, hierin nicht beschriebene Schritte können dem Verfahren möglicherweise hinzugefügt werden.
• Die Begriffe „links“, „rechts“, „vorne“, „hinten“, „oben“, „unten“, „über“, „unter“ und dergleichen in der Beschreibung und in den Ansprüchen, sofern vorhanden, werden zu beschreibenden Zwecken verwendet und nicht notwendigerweise zur Beschreibung von dauerhaften relativen Positionen. Es ist davon auszugehen, dass die so verwendeten Begriffe unter geeigneten Umständen austauschbar sind, so dass die hierin beschriebenen Ausführungsformen beispielsweise auch in anderen als den dargestellten oder anderweitig hierin beschriebenen Ausrichtungen durchaus zur Anwendung kommen können. Der Begriff „gekoppelt“, so wie er hierin verwendet wird, wird als direkt oder indirekt auf elektrische oder nicht-elektrische Weise verbunden definiert. Objekte, die hierin als „aneinander angrenzend“ beschrieben werden, können in physischem Kontakt zueinander stehen, sich in unmittelbarer Nähe zueinander befinden oder sich in derselben allgemeinen Region oder in demselben Gebiet befinden, abhängig von dem Kontext, in dem die Formulierung verwendet wird. Die Verwendung der Formulierung „in einer Ausführungsform“ oder „in einem Aspekt“ bezieht sich hierin nicht notwendigerweise alle auf dieselbe Ausführungsform oder denselben Aspekt.
• So wie hierin verwendet, beziehen sich vergleichende Ausdrücke wie „erhöht“, „gesenkt“, „besser“, „schlechter“, „höher“, „niedriger“, „verbessert“, „maximiert“, „minimiert“ und dergleichen auf eine Eigenschaft einer Vorrichtung, Komponente oder Aktivität, die sich messbar von anderen Vorrichtungen, Komponenten oder Aktivitäten in einem umgebenden oder angrenzenden Bereich, in einer einzelnen Vorrichtung oder in mehreren vergleichbaren Vorrichtungen, in einer Gruppe oder Klasse, in mehreren Gruppen oder Klassen oder im Vergleich zum bekannten Stand der Technik unterscheidet. Ein Verfahren, das eine „erhöhte“ therapeutische Wirkung oder ein „erhöhtes“ Ergebnis aufweist, kann sich beispielsweise auf verbesserte Ergebnisse oder eine verbesserte Wirksamkeit beziehen, die durch das Verfahren im Vergleich zu einem ähnlichen oder verschiedenen Verfahren, das zur Behandlung derselben Störung oder Erfahrung bestimmt ist, erzielt wird.
• So wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „im Wesentlichen“ auf das vollständige oder nahezu vollständige Ausmaß oder den Grad einer Handlung, eines Merkmals, einer Eigenschaft, eines Zustands, einer Struktur, eines Elementes oder eines Ergebnisses. Ein „im Wesentlichen“ umschlossenes Objekt würde beispielsweise bedeuten, dass das Objekt entweder vollständig oder nahezu vollständig umschlossen ist. Der genaue zulässige Grad der Abweichung von der absoluten Vollständigkeit kann in einigen Fällen vom jeweiligen Kontext abhängen. Im Allgemeinen wird jedoch die Annäherung an die Vollständigkeit so sein, dass das Gesamtergebnis dasselbe ist, als wenn eine absolute und komplette Vollständigkeit erhalten würde. Die Verwendung von „im Wesentlichen“ ist ebenso anwendbar, wenn es in negativer Konnotation verwendet wird, um auf das vollständige oder nahezu vollständige Fehlen einer Handlung, eines Merkmals, einer Eigenschaft, eines Zustands, einer Struktur, eines Elementes oder eines Ergebnisses hinzuweisen. Zum Beispiel würde einer Zusammensetzung, die „im Wesentlichen frei von“ Teilchen ist, entweder vollständig Teilchen fehlen oder nahezu vollständig Teilchen fehlen, so dass die Wirkung dieselbe wäre, als ob sie vollständig frei von Teilchen wäre. Anders ausgedrückt, eine Zusammensetzung, die „im Wesentlichen frei von“ einem Bestandteil oder Element ist, kann dieses Element dennoch enthalten, solange keine messbare Wirkung davon ausgeht.
• So wie hierin verwendet, wird der Begriff „etwa“ verwendet, um Flexibilität für einen numerischen Bereichsendpunkt bereitzustellen, indem er vorsieht, dass ein gegebener Wert „ein wenig über“ oder „ein wenig unter“ dem Endpunkt liegen kann. Sofern nicht anders angegeben, ist die Verwendung des Begriffs „etwa“ nach einer bestimmten Zahl oder einem Zahlenbereich auch so zu verstehen, dass eine Unterstützung für solche Zahlenbegriffe oder Zahlenbereiche ohne den Begriff „etwa“ bereitgestellt wird. Der Einfachheit und Kürze halber sollte beispielsweise ein Zahlenbereich von „etwa 50 Angström bis etwa 80 Angström“ auch als Unterstützung für den Bereich von „50 Angström bis 80 Angström“ verstanden werden. Außerdem ist zu verstehen, dass in dieser Patentbeschreibung Unterstützung für tatsächliche numerische Werte bereitgestellt wird, auch wenn der Begriff „etwa“ verwendet wird. Beispielsweise ist die Angabe von „etwa“ 30 so zu verstehen, dass sie nicht lediglich Unterstützung für Werte etwas über und etwas unter 30 bereitstellt, sondern auch für den tatsächlichen Zahlenwert von 30.
• So wie hierin verwendet, kann eine Vielzahl von Gegenständen, Strukturelementen, Zusammensetzungselementen und/oder Materialien der Einfachheit halber in einer gemeinsamen Liste aufgeführt werden. Diese Listen sind jedoch so auszulegen, als ob jedes Mitglied der Liste einzeln als ein gesondertes und einzigartiges Mitglied identifiziert wird. Daher sollte kein einzelnes Mitglied einer solchen Liste einzig und allein aufgrund seiner Zugehörigkeit zu einer gemeinsamen Gruppe ohne Hinweise auf das Gegenteil als de facto gleichwertig mit einem anderen Mitglied derselben Liste angesehen werden.
• Konzentrationen, Mengen und andere numerische Daten können hierin in einem Bereichsformat ausgedrückt oder dargestellt werden. Dabei ist zu verstehen, dass ein solches Bereichsformat nur der Einfachheit und Kürze halber verwendet wird und daher flexibel ausgelegt werden sollte, um nicht nur die numerischen Werte einzuschließen, die ausdrücklich als die Grenzen des Bereichs angegeben sind, sondern auch alle einzelnen numerischen Werte oder Teilbereiche einzuschließen, die innerhalb dieses Bereichs liegen, als ob jeder numerische Wert und Teilbereich ausdrücklich angegeben wäre. Zur Veranschaulichung sollte ein Zahlenbereich von „etwa 1 bis etwa 5“ so ausgelegt werden, dass er nicht nur die ausdrücklich genannten Werte von etwa 1 bis etwa 5 einschließt, sondern auch einzelne Werte und Teilbereiche innerhalb des angegebenen Bereichs. Daher sind in diesem Zahlenbereich einzelne Werte wie 2, 3 und 4 und Teilbereiche wie 1-3, 2-4 und 3-5 usw. sowie 1, 2, 3, 4 und 5 einzeln eingeschlossen.
• Dasselbe Prinzip gilt für Bereiche, in denen nur ein Zahlenwert als Minimum oder Maximum angegeben wird. Außerdem sollte eine solche Auslegung unabhängig von der Breite des Bereichs oder den beschriebenen Merkmalen gelten.
• Der Begriff „Individuum“ bezieht sich auf einen menschlichen oder nicht-menschlichen Säuger. Wenn in dieser Patentbeschreibung von „einem Beispiel“ die Rede ist, bedeutet dies, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder eine bestimmte Eigenschaft, die in Verbindung mit dem Beispiel beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform eingeschlossen ist. Daher beziehen sich die Ausdrücke „in einem Beispiel“ an verschiedenen Stellen in dieser Patentbeschreibung nicht notwendigerweise alle auf dieselbe Ausführungsform. Beispiel 1. Cremezusammensetzungen Zusammensetzung Nr. 1, die L-Arginin und Nicotinamid (Niacinamid) umfasst

  PHASE	INHALTSSTOFF	FUNKTION	INCI-BEZEICHNUNG	GEWICHTS -%
  A	WASSER	Lösungsmittel	WASSER (AQUA)	22,1
  A	NA2EDTA	Chelatbildner	DISODIUM EDTA	0,1
  A	VEEGUM T	Verdickungsmittel	MAGNESIUM ALUMINUM SILICATE	1,0
  A	KELTROL CG-SFT	Verdickungsmittel	XANTHAN GUM	0,35
  A	GLYCERIN 99,7 %	Benetzungsmittel	GLYCERIN	0,5
  A	MPDIOL GLYCOL	Benetzungsmittel	METHYLPROPANEDIO L	3,0
  B	STEARINSÄURE	Emulsionsstabilisator	STEARIC ACID	6,0
  B	CERASYNTIP	Emulsionsstabilisator	GLYCOL STEARATE STEARAMIDE AMP	2,0
  B	XIAMETER PMX-0245	Emolliens	CYCLOPENTASILOXAN E	3,5
  B	GRANSIL GCM-5	Hautgefühl	CYCLOPENTASILOXAN E POLYSILICONE·11	4,5
  B	LIPOWAX D	Emulgatoren	CETEARYL ALCOHOL	1,0
  			CETEARETH-20
  B	LIPEX SHEA	Emolliens	SHEA) BUTTER	1,0
  B	JEECHEM OP	Emolliens	ETHYLHEXYL PALMITATE	2,5
  B	(AVOCADO-ÖL)	Emolliens	PERSA GRATISSIMA (AVOCADO) OIL	0,5
  B	TENOX BHT	Antioxidans	BHT	0,05
  B	VITAMIN-E-ACETAT	Antioxidans	TOCOPHERYL ACETATE	0,05
  C	NATRIUMHYDROXI D 20 %	Puffersubstanz	SODIUM HYDROXIDE WATER	0,76
  D	WASSER	Lösungsmittel	WASSER (AQUA)	5,0
  D	(GLYCIN)	Hautpflegemittel	GLYCINE	0,1
  D	L-PROLIN	Verbessert die Elastizität und Kollagenproduktion der Haut	PROLINE	0,1
  D	L-LEUCIN	Hautpflege	LEUCINE	0,1
  D	L-ISOLEUCIN	Hautpflege	ISOLEUCINE	0,1
  D	NIACINAMID	Gegen-NO-Mittel	NIACINAMIDE	2,00
  D	L-VALIN	Feuchthalte- und Entspannungsmittel	VALINE	0,10
  E	WASSER	Lösungsmittel	WASSER (AQUA)	5,00
  E	L-ARGININ	NO-Donator	ARGININE	10,00
  E	ZITRONENSÄURE 50%	Puffersubstanz	WATER + CITRIC ACID	10,5
  F	Primalhyal 300	Feuchtigkeitsspenden d und reparierend	Sodium Hyaluronate	2,0
  F	NATRIUMSALZ DER URSOLSÄURE	Hautstraffung	SODIUM URSOLATE (AND) SODIUM OLEANOLATE	0,20
  F	ACTIPHYTE VON GRÜNEM TEE	Antioxidans	BUTYLENE GLYCOL, CAMELLIA SINENSIS	0,05
  	BG5OP		LEAF EXTRACT
  F	MAGNESIUM-ASCORBYL-PHOSPHAT	Antioxidans	MAGNESIUM ASCORBYL PHOSPHATE	0,05
  F	ACTIPHYTE VON IRISCHEM MOOS BG5OP	Entzündungshemmen d	BUTYLENE GLYCOL WATER CHONDRUS CRISPUS f CARRAGEENAN) EXTRACT	0,10
  F	ACTIPHYTE DER MUSKATNUSS BG5OP	Entzündungshemmen d	BUTYLENE GLYCOL WATER MYRISTICA FRAGANS (NUTMEG) EXTRACT	0,10
  F	FRESH & CLEAN Nr. 28353	Duftstoff	FRAGRANCE	0,20
  F	MIKROKILL COS	Konservierungsstoff	PHENOXYETHANOL CAPRYLYL GLYCOL CHLORPHENESIN	1,25
  F	ÄTHERISCHES BLUMENWASSER H5464	Aromatisches Wasser	CHAMOMILLA RECUTITA (MATRICARIA) FLOWER WATER	15,00
  G	NATRIUMHYDROXI D 20 %	Puffersubstanz	SODIUM HYDROXIDE WATER	1,4
  Summe				100

  HERSTELLUNGSVERFAHREN
• • PHASE A
  • ◯ Wasser und EDTA vereinigen. Mischen, um EDTA aufzulösen. Veegum plus langsam in das Rührwasser dispergieren.
  • ◯ KELTROL langsam in Phase A dispergieren. Mit dem Erhitzen der Charge auf 75 °C beginnen. Die restlichen Bestandteile der Phase A hinzufügen.
  • ◯ Phase A 2 Minuten lang bei etwa 3500 U/min homogenisieren.
• • PHASE B
  • ◯ Bestandteile der Phase B vereinigen und unter Rühren auf 75 °C erhitzen.
  • ◯ Phase B langsam zu Phase A unter Mischen von Phase C hinzufügen.
  • ◯ Verwendung von Phase C zur Anpassung des pH-Werts der Charge auf 6,3 - 7,5.
  • ◯ Kühlen der Charge auf 40 °C.
• • PHASE D
  • ◯ Zuerst die Phasenbestandteile Glycin und Wasser vereinigen. Mischen, bis sich das Pulver auflöst
  • ◯ Die übrigen Bestandteile nacheinander unter Mischen hinzufügen, bis sie gleichmäßig verteilt sind, zuletzt das L-Leucin hinzufügen, dann unter Mischen in den Ansatz geben
• • PHASE E
  • ◯ Bestandteile und Wasser vereinigen. Mischen, bis die Mischung gleichmäßig ist.
  • ◯ Zitronensäure verwenden, um den pH-Wert auf 6,74 anzupassen
  • ◯ Durch Anpassen des pH-Wertes wird diese Phase zu einer klaren Lösung.
  • ◯ Unter Mischen in den Ansatz geben
• • PHASE F
  • ◯ Bestandteile der Phase F einzeln zur Charge hinzufügen, dabei zwischen den einzelnen Zugaben jeweils 2 Minuten lang mischen
• • PHASE G
  • ◯ pH-Wert der Charge durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 6,9-7,0 anpassen
  • ◯ Charge auf 30 °C kühlen
• • PHASE H
  • ◯ Phase H langsam zur Charge hinzufügen.
• • PACKUNG
• pH: 6,15
• VISKOSITÄT (CPS): etwa 60.000
Zusammensetzung Nr. 2, die L-Arginin (ohne Niacinamid) umfasst

PHAS E	INHALTSSTOFF (HANDELSBEZEICHNUN G)	FUNKTION	INCI-BEZEICHNUNG	GEWIC HTS-%
A	WASSER	Lösungsmittel	Wasser (aqua)	22,13
A	NA2EDTA	Chelatbildner	Disodium EDTA	0,10
A	VEEGUM T	Verdickungsmittel	Magnesium aluminum silicate	1,00
A	KELTROL CG-SFT	Verdickungsmittel	Xanthan gum	0,35
A	GLYCERIN 99,7% US P - DEWOLF	Benetzungsmittel	Glycerin	0,50
A	MPDIOL GLYCOL	Benetzungsmittel	Methylpropanediol	3,00
B	DREIFACH GEPRESSTE STEARINSÄURE • FGK	Emulsionsstabilisato r	Stearic acid	8,00
B	CERASYNT IP	Emulsionsstabilisato r	Glycol stearate stearamide AMP	2,00
B	XIAMETER PMX-0245	Emolliens	Cyclopentasiloxane	3,50
B	°RANSIL GCM-5	Hautgefühl	Cyclopentasiloxane polysilicone· 11	4,50
B	LIPOWAX D	Emulgatoren	Cetearyl alcohol ceteareth-20	1,00
B	JEECHEM OP	Emolliens	Ethylhexyl palmitate	2,50
B	L POVOL A (AVOCADO-ÖL)	Emolliens	Persa gratissima (avocado) oil	0,50
B	TENOX BHT	Antioxidans	BHT	0,05
B	VITAMIN-E-ACETAT - JEEN	Antioxidans	Tocopheryl acetate	0,05
C	NATRIUMHYDROXID 20 %	Puffersubstanz	Sodium hydroxide water	0,76
D	WASSER	Lösungsmittel	Wasser (aqua)	5,00
D	ORISTAR GLC (GLYCIN)	Hautpflegemittel	Glycine	0,10
D	L-PROLIN	Verbessert die Elastizität und Kollagenproduktion der Haut	Proline	0,10
D	L-LEUCIN	Hautpflege	Leucine	0,10
D	L-ISOLEUCIN	Hautpflege	Isoleucine	0,10
D	L-VALIN	Feuchthalte- und Entspannungsmittel	Valine	0,10
E	WASSER	Lösungsmittel	Wasser (aqua)	5,00
E	L-Arginin	NO-Donator	Arginine	10,00
E	ZITRONENSÄURE 50 % LSG.	Puffersubstanz	Water citric acid	10,94
F	NATRIUMSALZ DER URSOLSÄURE	Hautstraffung	Sodium ursolate (and) sodium oleanolate	0,20
F	ACTIPHYTE VON GRÜNEM TEE BG5OP	Antioxidans	Butylene glycol water camellia sinensis leaf extract	0,05
F	VC-PMG - MAGNESIUM-ASCORBYL-PHOSPHAT	Antioxidans	Magnesium ascorbyl phosphate	0,05
F	ACTIPHYTE VON IRISCHEM MOOS BG5OP	Entzündungshemme nd	Butylene glycol, chondrus crispus carrageenan extract	0,10
F	ACTIPHYTE DER MUSKATNUSS BG5OP	Entzündungshemme nd	Butylene glycol, myristica fragans (nutmeg) extract	0,10
F	FRESH & CLEAN Nr. 28353	Duftstoff	Fragrance	0,20
F	MIKROKILL COS	Konservierungsstoff	Phenoxyethanol caprylyl glycol chlorphenesin	1,25
F	ÄTHERISCHE WASSERMISCHUNG N21561 (MOD VON H5464)	Aromatisches Wasser	Chamomilla recutita (matricaria) flower water	15,0
G	Natriumhydroxid 20 %	Puffersubstanz	Sodium hydroxide water	1,41
	SUMME			100 %

Herstellung - ähnlich wie in Beispiel Nr. 1
• Beispiel 2. Behandlung der alternden Haut (Pilotstudie Nr. 1)
• Zielsetzungen: Bestimmung der Wirkung der Zusammensetzungen Nr. 1 und Nr. 3 bei Frauen mittleren Alters nach 1 Monat.
• Verfahren: Zwei Frauen im Alter von über 40 Jahren meldeten sich freiwillig, um einen Monatsvorrat von Zusammensetzung Nr. 1 und Zusammensetzung Nr. 2 zu erhalten. Sie wurden gebeten, beide Zusammensetzungen 28 Tage lang täglich auf beiden Seiten des Gesichts zu verwenden und in einem Fragebogen nach der Anwendung Beiträge bereitzustellen. Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

  Frage		Zusammensetzung Nr. 1 (10 % Arginin + 2 % Nicotinamid)		Zusammensetzung Nr. 2 (10% Arginin)
  		Individuum 1	Individuum 2	Individuum 1	Individuum 2
  Bewerten Sie die Wirksamkeit jeder Zusammensetzung auf einer Skala von 1-5 (1=gering, 5=hoch)
  Straffung		4	5	4	4
  Lifting-Effekt		4	5	4	4
  Reduziert Falten		4,5	4	4	3,5
  Lässt die Haut strahlen		3	3	3	3
  Hält die Haut gleichmäßig straff?		3	3,5	3	3
  Hält die Haut hydratisiert		4	4	3	4
  Entspannt die Haut		4	3	3	3,5
  Bewerten Sie das brennende Gefühl und das Kribbeln auf einer Skala von 1-5 (1 =gering, 5=hoch)
  Brennendes Gefühl		0,5	0	2	3
  Kribbeln		0,5	0,5	1	1,5
  Gesamtakzeptanz		Sehr gut	Gut	Mäßig	Schlecht

• Schlussfolgerung:
1. 1. Die Zusammensetzung Nr. 1, die 10 % Arginin + 2 % Nicotinamid enthielt, erwies sich als hochwirksam für die Straffung und den Lifting-Effekt der Haut und die Reduzierung der Falten. Die Zusammensetzung Nr. 2, die 10 % Arginin, aber kein Nicotinamid enthielt, war etwas weniger wirksam.
2. 2. Die Zusammensetzung Nr. 2 induzierte ein deutliches brennendes Gefühl und wurde daher von beiden Individuen nur mäßig oder schlecht vertragen. Im Gegensatz dazu wurde die Zusammensetzung Nr. 1 sehr gut vertragen, mit einem leichten Kribbeleffekt, das für beide Individuen nicht störend war.
• Beispiel 3. Behandlung der alternden Haut (Studie Nr. 2)
• Zielsetzungen: Bestimmung der Wirkung von Zusammensetzung Nr. 1 bei Frauen mittleren Alters nach 28 Tagen kontinuierlicher Verwendung.
• Verfahren: 20 Frauen im Alter von über 40 Jahren aus drei Ländern (USA, Italien und Israel) meldeten sich freiwillig, um eine einmonatige Lieferung der Zusammensetzung Nr. 1 zur Anwendung als Tagescreme zu erhalten. Sie wurden gebeten, die Creme 28 Tage lang täglich zu verwenden und freie Angaben (Freiform) bereitzustellen.
• Ergebnisse: 13 der 20 Frauen stellten ein Feedback bereit, das in der folgenden Tabelle zusammengefasst ist.

  Nr.	Anfan gsbuc hstab en	Stichpunkte	Kommentar
  1	K.P.S.	Lässt deine Haut straffer, seidiger und jugendlicher erscheinen	Mit der Creme spürst du sofort, wie sich dein Gesicht entspannt -- eine sanfte Wärme lässt deine Haut straffer, seidiger und jugendlicher erscheinen -- und zwar sofort und dauerhaft. Auf Dauer scheint sich nach und nach ein entspannteres Aussehen dort durchzusetzen, wo sich zuvor feine Fältchen breit gemacht hatten!
  2	C.B.	Dieses Produkt übertrifft wirklich alle anderen, die ich bisher ausprobiert habe!	Die Creme macht genau das, was ihr Name verspricht. Sie gleitet mühelos auf deiner Haut und du spürst sofort einen samtigen Unterschied in der Textur deiner Haut. Ich verwende die Creme seit etwa drei Monaten und habe eine spürbare Reduzierung der Fältchen festgestellt. Meine Haut hat einen neuen Glanz und fühlt sich erfrischt und strahlender an. Ich kann nicht genug über den Unterschied der Creme sagen, dieses Produkt übertrifft wirklich alle anderen, die ich bisher ausprobiert habe!
  3	J.C.	Ich habe eine ganze Menge an Komplimenten für meine Haut erhalten.	Ich benutze diese Gesichtscreme nun seit etwa einem Jahr und könnte mit den Ergebnissen nicht glücklicher sein! Ich liebe die Sonne und habe mich nie besonders um meine Haut gekümmert, doch die Creme scheint selbst frühere Schäden zu beheben. Mein Gesicht sieht tatsächlich viel hübscher aus und in den letzten Monaten habe ich eine ganze Menge an Komplimenten für meine Haut erhalten, sogar dass ich „strahle“. Das Wichtigste ist, dass sich meine Haut besser anfühlt und definitiv weicher ist. Ich kann diese Creme nur empfehlen, denn es ist ein fabelhaftes Produkt und ich liebe meine Ergebnisse!"
  4	F.S.	Ich habe noch nie eine Creme mit dieser Wirkung gehabt.	Ich habe die Creme über einige Monate hinweg verwendet und finde sie wirklich toll. Das Erste, was ich bemerkte, war der wirklich angenehme Duft --- sehr dezent, aber angenehm. Ich habe sie auf meinem Gesicht angewendet und sofort ein Kribbeln gespürt. Nach etwa 10-15 Minuten spürte ich, wie sich meine Haut straffte. Ich habe noch nie eine Creme mit dieser Wirkung gehabt. Es fühlte sich schon fast wie eine Maske an. Nachdem ich die Creme ein paar Tage lang verwendet hatte, spürte ich das Kribbeln nicht mehr und meine Haut sah und fühlte sich richtig weich an und mein Gesicht sah ausgeruht und erfrischt aus. Ich bin absolut begeistert. Die Creme ist jetzt ein Muss - ich will meine schöne Haut nicht verlieren!
  5	E.L.	Sie gibt meiner Haut einen sofortigen Wohlfühlfaktor und hervorragende Feuchtigkeit:	Ja, ich benutze die Creme...Und ich kann sagen, dass sie meiner Haut einen sofortigen Wohlfühlfaktor und hervorragende Feuchtigkeit verleiht: Und zwar kumulativ! Die Creme zieht schnell in meine Haut ein, das ist FÜR MICH WICHTIG. KEINE REIZUNG. Ich sehe und fühle meine Haut weich, seidig und strahlend. So LANGSAM habe ich andere Cremes, die ich vorher verwendet habe, beiseite gelassen...Für mich sehe ich jetzt die Vorteile und bin damit zufrieden und erwarte später mehr...Nochmal, es ist kumulativ.
  6	J.C.	Die Tagescreme scheint selbst frühere Schäden zu beheben. Mein Gesicht sieht tatsächlich viel hübscher aus und in den letzten Monaten habe ich eine ganze Menge an Komplimenten erhalten	Ich benutze die Gesichtscreme und könnte mit den Ergebnissen nicht glücklicher sein! Ich liebe die Sonne und habe mich nie besonders um meine Haut gekümmert, doch die Creme scheint selbst frühere Schäden zu beheben. Mein Gesicht sieht tatsächlich viel hübscher aus und in den letzten Monaten habe ich eine ganze Menge an Komplimenten für meine Haut erhalten, sogar dass ich „strahle“. Das Wichtigste ist, dass sich meine Haut besser anfühlt und definitiv weicher ist. Ich kann die Creme nur empfehlen - es ist ein fabelhaftes Produkt und ich liebe meine Ergebnisse!"
  7	M.F.L	Sie erzeugt ein perlglänzendes, gesund aussehendes Strahlen auf meiner Haut.	Die Tagescreme ist fantastisch! Ich verwende sie seit etwa 1 Jahr täglich und sie sorgt für ein perlglänzendes, gesund aussehendes Strahlen auf meiner Haut. Ich benutzte zuvor Cremes von einigen international bekannten Marken, die mit dieser neueren, innovativen Creme nicht zu vergleichen sind. Vor Kurzem habe ich diese Creme meiner Mutter und meiner Schwester geschenkt und ihre Haut sieht großartig aus.
  8	F.A.	Die Haut im Gesicht war ein wenig „faltig“ ... nach drei Monaten Verwendung der Creme war es, als ob sie „gestrafft“ worden wäre	Ich benutze die Creme seit fast drei Monaten und mir ist aufgefallen, dass sie tagsüber eine ganz leichte Erwärmung auf meiner Haut erzeugt, wie eine angenehme Stimulation (leichte Wärme) der Epidermis. Es ist, als ob während des Tages etwas an meiner Haut arbeitet, um sie kompakter und strahlender zu machen! Dieses Gefühl habe ich noch nie erlebt. Die Haut im Gesicht war ein wenig „faltig“ ... nach drei Monaten fortgesetzter Verwendung der Creme Tag und Nacht war es, als ob sie „gestrafft“ worden wäre. Ich bin sehr zufrieden mit dem Ergebnis. Meine Haut ist jetzt glatt und strahlt!
  9	C.R.	Mit einer kleinen Menge ist meine Haut leuchtend, genährt	Ich verwende die Creme seit ein paar Wochen. Ich habe eine sehr empfindliche Haut und andere Cremes, auch von bekannten Marken, verursachten bei mir oft Rötungen, mit dieser Creme ist das nicht passiert. Diese Creme hat ein ganz leichtes Kribbeln hervorgerufen, was sehr in Ordnung ist und mir das Gefühl gegeben hat, dass sie etwas mit meiner Haut macht. Die Creme fettet mein Gesicht nicht, | mit einer kleinen Menge ist meine Haut leuchtend, genährt und im Laufe der Zeit habe ich eine einheitlichere Farbe festgestellt. Die Creme eignet sich hervorragend als Makeup-Basis, weil sie die Konsistenz der Foundation nicht verändert.
  10	Y.E.	Es entsteht der Eindruck, dass die Haut um die Augen und die Stirn herum straff, fest, glatt, befeuchtet und geschmeidig ist	Nachdem ich die Creme verwendet habe, kann ich definitiv bestätigen, dass bei regelmäßiger Verwendung der Creme der Eindruck entsteht, dass die Haut um die Augen und die Stirn herum straff, fest, glatt, befeuchtet und geschmeidig ist, und das ist sichtbar! Bis heute hat mir keine andere Creme dieses Gefühl vermittelt. Ich mochte das leichte Kribbelgefühl. Es fühlt sich an, als würde das Produkt wirken.
  11	E.D.		Seit ungefähr einem Monat verwende ich die Creme nun. In den vergangenen Jahren habe ich viele verschiedene Cremes ausprobiert, darunter auch teure Cremes von renommierten Marken, und ich kann ganz klar sagen, dass dies ein einmaliges Erlebnis ist. Sofort nach der Verwendung deiner Creme zeigt sich eine deutliche Verbesserung des Aussehens der Haut. Die Haut fing an, frisch und strahlend auszusehen, und nach ein paar Tagen schien sie natürlich straff und jung zu sein. Neben der zarten Konsistenz und dem angenehmen Duft habe ich zum ersten Mal Ergebnisse festgestellt, von denen ich überrascht und erstaunt war. Ganz ehrlich, ich war anfangs skeptisch, da ich in der Vergangenheit genug von falschen
  			Versprechungen hatte. Mittlerweile bekomme ich täglich viele Komplimente über das Aussehen meiner Haut und freue mich insbesondere, wenn ich in den Spiegel schaue. Einen Monat später: Und mit dem Essen kommt der Hunger... Neulich habe ich angefangen, die Creme auf dem Dekollete anzuwenden. Unnötig zu erwähnen, dass die Schwerkraft als reife Frau nicht spurlos daran vorbeigegangen ist und sich Zeichen bemerkbar machten, die zu Frust, Unbehagen und mangelndem Selbstvertrauen führten. Dabei war ich nie an einer Schönheits-OP interessiert. Nach zwei Wochen der Verwendung war ich verblüfft und glücklich, als ich feststellte, dass die schlaffe und schlaffe Haut straff und prall, frisch und strahlend aussah und die Brüste geliftet und angehoben waren..., was ich seit vielen Jahren nicht mehr gesehen habe. Einen solchen Effekt habe ich noch bei keinem Hautpflegeprodukt erlebt.
  12	M.D.	Nach einem Monat Erfahrung mit der Creme haben sich die Fältchen deutlich reduziert	Ich bin M.D. und 52 Jahre alt. Hautpflege ist mir sehr wichtig und schon seit vielen Jahren benutze ich führende Marken für Kosmetika. Nach einem Monat Erfahrung mit der Creme haben sich die Fältchen deutlich reduziert (kleine Fältchen, weil ich keine großen Falten habe). Ich genieße das Produkt sehr und kann es nur empfehlen!
  13	N.S.	Nach ein paar Tagen der Anwendung der Creme habe ich bereits eine Veränderung im Aussehen des Gesichts bemerkt. Die Haut sah straffer und strahlender aus.	Nach ein paar Tagen der Anwendung der Creme habe ich bereits eine Veränderung im Aussehen des Gesichts bemerkt. Die Haut sah straffer und strahlender aus. Seither hat sich das Aussehen weiter verbessert, Falten verschwinden in der Haut, Flecken werden unscharf, und die Poren werden so gut wie vollständig verdeckt. Viele Leute schenken mir Aufmerksamkeit und machen mir Komplimente für die Verbesserung meines Aussehens. Ich bin sehr, sehr glücklich.

• Zusammenfassung:
1. 1. Alle Individuen, die ihr Feedback abgaben, stellten fest, dass die Zusammensetzung Nr. 1 ihre Erwartungen an eine Tagescreme erfüllte oder übertraf. Sie stellten eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung der Symptome der Hautalterung fest.
2. 2. Konkret reduzierte die Zusammensetzung das Auftreten von Falten drastisch.
3. 3. Durch den Zusatz von Nicotinamid wurden die zuvor aufgetretenen Probleme (Studie Nr. 1) des brennenden Gefühls und des übermäßigen Kribbelns gelöst.
Beispiel 4: Gelformulierungen, die Arginin oder Citrullin und Nicotinamid umfassen

Inhaltsstoffe	Nr. 3	Nr. 4	Nr. 5	Nr. 6	Nr. 7	Nr. 8
Arginin	8 %	10 %	-	10 %	10 %
Citrullin			12 %			12
Nicotinamid	2 %	2 %	2 %	4 %	2 %	2 %
Carbopol 940	0,4 %	0,5 %	0,6 %	-	-	-
Methylcellulose	-	-	-	1 %	3 %	6 %
Propylenglykol	10 %	10 %	10 %	10 %	10 %	10 %
Triethanolamin	0,5 %	0,5 %	0,5 %	0,5 %	0,5 %	0,5 %
Konservierungsstoff	0,3 %	0,3 %	0,3 %	0,3 %	0,3 %	0,3 %
Gereinigtes Wasser bis zu	100 %	100 %	100 %	100 %	100 %	100 %

Beispiel 5: Serumformulierungen, die Arginin oder Citrullin und Nicotinamid umfassen

Inhaltsstoffe	Nr. 9	Nr. 10	Nr. 11	Nr. 12	Nr. 13
Arginin	8 %	10 %	-	10 %
Citrullin			12 %		10 %
Nicotinamid	2 %	2 %	2 %	4 %	2 %
Hyaluronsäure mit hohem Molekulargewicht	0,2 %	0,2 %	0,2 %	0,2 %	0,2 %
Glycerin	5 %	5 %	5 %	5 %	5 %
PEG 12 Dimethicon	3 %	3 %	3 %	3 %	3 %
Natriumdiacrylat	1 %	1 %	1 %	1 %	1 %
Phenoxyethanol	1 %	1 %	1 %	1 %	1 %
Gereinigtes Wasser bis zu	100 %	100 %	100 %	100 %	100 %

Beispiel 6: Formulierung einer Tagescreme

Name des Inhaltsstoffs	INCI-Bezeichnung	Konz. % W/W
Wasser	Wasser (aqua)	QS
Zitronensäure 50 % Lsg.	Water and citric acid	10,94
L-Arginin Qualität c	Arginine	10,00
Stearin dreifach gepresst	Stearic acid	8,00
Aminosäurekomplex	Water (and) butylene glycol (and) lysine (and) histidine (and) arginine (and) aspartic acid (and) threonine (and) serine (and) glutamic acid (and) proline (and) alanine (and) valine (and) isoleucine (and) leucine (and) tyrosine (and) phenylalanine	5,00
Gransil GCM-5	Cyclopentasiloxane and polysilicone-11	4,50
Xiameter PMX-0245	Cyclopentasiloxane	3,50
MPdiol	Methylpropanediol	3,00
Jeechem OP	Ethylhexyl palmitate	2,50
Cerasynt IP	Glycol stearate (and) stearamide amp	2,00
Ätherische Wassermischung n21561 (Mod von h5464)	Chamomilla recutita (matricaria) flower water zingiber officinale (ginger) water	2,00
Unimoist U-125 G	Glycerin (and) Urea (and) Saccharide Hydrolysate (and) Magnesium Aspartate (and) Glycine (and) Alanine (and) Creatine	2,00
Natriumhydroxid 20 % Lsg.	Water and sodium hydroxide	1,41
Mikrokill COS	Phenoxyethanol (and) chlorphenesin (and) capryloyl glycol	1,25
Hydreїs	Hydrolyzed Beta-Glucan	1,00
Lipowax D	Cetearyl alcohol and ceteareth-20	1,00
Veegum R	Magnesium aluminum silicate, purified smectite clay	1,00
Glycerin 99,7% USP	Glycerin	0,50
Lipovol A (Avocado-Öl)	Persa gratissima (avocado) oil	0,50
Pleiotanicals® Scavenox™ GTE	Aqua, glycerin and camellia sinensis leaf extract	0,50
Keltrol CG-SFT	Xanthan gum	0,35
Primalhyal 3000	Hyaluronic Acid	0,30
Niacinamid PC	Niacinamide	0,25
Fresh & clean Nr. 28353	Fragrance	0,20
Natriumsalz der Ursolsäure	Sodium ursolate (and) sodium oleanolate	0,20
Na2EDTA	Disodium EDTA	0,10
Oristar GLC	Glycine	0,10
Tenox BHT	BHT	0,05
Vc-PMG - Magnesium-Ascorbyl-Phosphat	Magnesium ascorbyl phosphate	0,05
Vitamin-E-Acetat	Tocopheryl acetate	0,05

Claims (15)

1. Topische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, die einen NO-Donator und ein Gegen-NO-Mittel umfasst, das die Wirkung des NO-Donators in der Haut ausgleicht, wobei der NO-Geber L-Arginin ist, und wobei das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid ist, wobei die Konzentration von L-Arginin in der Zusammensetzung zwischen etwa 6 % und etwa 25 % ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Konzentration von L-Arginin aus der Gruppe von etwa 6 % bis 8 %, von etwa 8 % bis 10 %, von etwa 10 % bis 14 %, von etwa 14 % bis 18 % und von etwa 18 % bis 25 % ausgewählt ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Konzentration von Nicotinamid im Bereich zwischen etwa 1 % und etwa 2 %, oder von etwa 2 % bis 4 %, oder von etwa 4 % bis 6 %, oder von etwa 6 % bis 8 % oder von etwa 8 % bis 10 % liegt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis zwischen dem NO-Donator und dem Gegen-NO-Mittel in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 1:2 und 8:1, zwischen 1:2 und 1:1, zwischen etwa 1:1 und 2:1, zwischen etwa 2:1 und 4:1 oder zwischen etwa 4:1 und 8:1 liegt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis zwischen dem L-Arginin und dem Nicotinamid in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 2:1 und 8:1, zwischen etwa 2:1 und 4:1, zwischen etwa 4:1 und 6:1 oder zwischen etwa 6:1 und 8:1 ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung bei topischer Anwendung auf der Haut die Wirkung eines erträglichen Kribbelns bewirkt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die aus der aus einer Gruppe bestehend aus: einer Flüssigkeit, einer Lösung, einer Emulsion, einer Lotion, einer Creme, einem Gel, einem Schaum, einem Stift, einem Lippenstift, einer Maske und einem Serum ausgewählt ist.
8. Topische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, umfassend einen NO-Donator, wobei der NO-Donator L-Arginin ist und wobei die Konzentration von L-Arginin in der Zusammensetzung etwa 6 % bis etwa 25 % beträgt, und optional umfassend ein Gegen-NO-Mittel, das die Wirkung des NO-Donators in der Haut ausgleicht, und wobei die Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung, Linderung oder Vorbeugung einer Hautstörung bestimmt ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Gegen-NO-Mittel Nicotinamid in einer Konzentration zwischen etwa 1 % und etwa 2 %, oder von etwa 2 % bis 4 %, oder von etwa 4 % bis 6 %, oder von etwa 6 % bis 8 %, oder von etwa 8 % bis 10 % ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Hautstörung mindestens eines von Folgendem einschließt: lichtinduzierte Hautalterung, erhöhter trans-epidermaler Wasserverlust, Hauttrockenheit, feine Linien, Falten, Hyperpigmentierung und Hautverfärbung.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Konzentration von L-Arginin in der Zusammensetzung aus einer Gruppe von etwa 6 % bis 8 %, von etwa 8 % bis 10 %, von etwa 10 % bis 14 %, von etwa 14 % bis 18 %, und von etwa 18 % bis 25 % ausgewählt ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Verhältnis zwischen dem L-Arginin und dem Nicotinamid in der topischen Zusammensetzung zwischen etwa 2:1 und 8:1, oder zwischen etwa 2:1 und 4:1, oder zwischen etwa 4:1 und 6:1 oder zwischen etwa 6:1 und 8:1 liegt.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 8, , wobei die Anwendung gleichzeitig mit der Verabreichung eines Neurotoxins, vor der Verabreichung eines Neurotoxins oder kontinuierlich nach der Verabreichung eines Neurotoxins durchgeführt wird.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Anwendung der Zusammensetzung die Wirkung des Neurotoxins verstärkt und/oder die Dauer der Wirkung des Neurotoxins verlängert, und/oder die Entzündung und/oder die Atrophie lindert, die nach Verabreichung des Neurotoxins induziert wird.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 8, ferner umfassend, ein Mittel, das den enzymatischen Abbau von Hyaluronsäure verlangsamt oder beseitigt.