DE2614841A1 - Neue pour-on-formulierungen von anthelmintika - Google Patents

Neue pour-on-formulierungen von anthelmintika

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DE2614841A1 DE19762614841 DE2614841A DE2614841A1 DE 2614841 A1 DE2614841 A1 DE 2614841A1 DE 19762614841 DE19762614841 DE 19762614841 DE 2614841 A DE2614841 A DE 2614841A DE 2614841 A1 DE2614841 A1 DE 2614841A1
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Description

Bayer Aktiengesellschaft
^ b 1 A 8 4 I
Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen
509 Leverkusen. Bayerwerk
Er/by V(Pha)
05. April
Neue Pour-on-Formulierungen von Anthelmintika
Die vorliegende Erfindung betrifft neue flüssige Pour-on-Formulierungen von Anthelmintika, die eine bessere Resorption aufweisen als bisher bekannte Pour-on-Formulierungen von Anthelmintika.
Es sind bereits Pour-on-Formulierungen von Anthelmintika bekannt geworden. Der Ausdruck "pour-on-Formulierung" ist dem Fachmann geläufig. Eine "pour-on-Formulierung" stellt eine flüssige Präparation dar, die für die sogenannte "pour-on-Applikation" geeignet ist.
Eine pour-on-Formulierung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe gelöst, emulgiert bzw. suspendiert wird und mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (z.B. mit Hilfe eines Meßbechers oder einer Sprühflasche) auf die Haut des zu behandelnden Tieres gebracht wird.
Wie bereits erwähnt, ist die vorgenannte pour-on-Applikation sowie die pour-on-Formulierung in der Veterinärmedizin bekannt (siehe dazu Rogoff, W.M. und Kohler, P.H. J.Econ.Ent. 53, 814-817 (1960).
Le A 17 045 7 Q 9 8 ^2V 0 1 6 1
ORIGINAL INSPECTED
t ^ ^ w "! k ti A \
Beispielsweise werden Phosphorsäureester wie Ruelen, Trichlorphon, Fen) ·. inn und andere, die neben der anthelmintischen auch eine; η Lark ausgeprägte insektizide Wirkung besitzen, als pour-on-Formulierungen verwendet.
Es wurde dabei fesfgestellt, daß die anthelmintische Wirkung der pour-on-Formulierung der Wirkstoffe Trichlorphon und Fenthion nur gering ist und deutlich geringer als bei oraler oder subcutaner Verabreichung. Bei Fenthion wurde außerdem gefunden, daß die Wirkung gegen Lungenwürmer (Diotyocaulus) nur bei einem Teil der pour-on-behandelteii Rinder nachzuweisen war.
Ruelen wurde als pour-on-Formulierung gegen den Befall mit endoparasitischen Würmern vorgeschlagen. Die dabei erzielte anthelmintische Wirkung ist jedoch für die Praxis im allgemeinen nicht ausreichend.
Dabei bietet die pour-on-Applikation mit Hilfe einer pour-on-Formulierung im Vergleich zur oralen oder Injektionsbehandlung deutliche Vorteile, die in der Veterinärpraxis von großer Bedeutung sind. Als derartige Vorteile seien genannt:
1) einfachere Handhabung,
2) Fixierung der Tiere (vor allem Rinder) kann entfallen,
3) geringere Verletzungsgefahr für Tiere und behandelnde Personen,
4) wesentlich geringere Gefahr der Übertragung von Injektionskrankheiten,
5) wesentlich geringere lokale Unverträglichkeitserscheinungen als bei Injektionen,
6) geringerer apparativer Aufwand.
Le A 17 045 -Z-
709842/0161
ORIGINAL INSPECTED
,;öUÖ4 I
Gewöhnlich ist die Wirkung eines Präparates bei oraler Applikation oder bei Injektionsbehandlung wesentlich
stärker ausgeprägt als bei der entsprechenden pour-on-Applikation (siehe dazu z.B. Herlich et al. Veterinary-Medicine 56, 219-221 (1961), Hotson, Australien Vet.J. 39, 108-115 (1963).)
Es ist weiterhin bekannt, daß der an sich bekannte
anthelmintische Wirkstoff 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyliraidazo-(2,1-b)thiazol in Form seines D,L-Isomerengemisches (Tetramisol), in Form des reinen L-Isomeren
(Levami&ol) oder in Form seines Säure-Additionsproduktes als pour-on-Formulierung bei der pour-on-Applikation eine vergleichbare anthelmintische Wirkung besitzt, wie bei einer analogen oralen oder Injektionsbehandlung (siehe dazu die deutschen Offenlegungsschriften 2 331 793 und
2 408 736).
Aus den vorgenannten Veröffentlichungen geht auch hervor, daß die Resorption des Wirkstoffs durch die Tierhaut
in Abhängigkeit des bei der pour-on-Formulierung verwendeten Lösungsmittels sehr unterschiedlich ist.
Es wurde gefunden, daß pour-on-Formulierungen von
anthelmintisch wirksamen Stoffen, welche 0,5 bis 40
Gewichtsteile anthelmintisch wirksamen Stoffen 0,5 Gewichtsteile eines oder mehrerer spreitender öle,20 bis Gewichtsteile eines oder mehrerer hautverträglicher Lösungsmittel und O bis 20 Gewichtsteile weiterer Hilfsstoffe enthalten, eine sehr gute Resorption des anthelmintisch wirksamen Stoffes durch die Tierhaut bewirken.
Le A 17 045 7 0 9 8$£/O 1 6 1
ORIGINAL INSPECTED
Die Resorptionsverbesserung durch den Einsatz einer Pour-on Formulierung, v/elche als Bestandteil ein oder mehrere spreitende Öle enthalten,ist äusserst überraschend.
Unter spreitenden ölen werden solche öligen Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen. Sie sind als solche in der Kosmetik bekannt. Nach einem Vorschlag von R. Reymer, Pharm. Ind. 32, 577 (1970) können sie z.B. durch ihre Oberflächenspannung gegen Luft charakterisiert werden, die danach weniger als 30 dyn/cm betragen sollte.
Zwar ist die Resorptionsverbesserung durch Zusatz von spreitenden ölen bei Salben in der Pharmazie schon beschrieben worden. (W. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, S. 314-315, Verlag Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stuttgart, Ausgabe 1973 oder Gstirner, F. und Eisner, R.: Arzneimitte Iforschung _1_4, 289 (1964)).
Dies ist auch verständlich, wenn man bedenkt, daß im allgemeinen durch die Spreitung eine größere Hautoberfläche in intensiverem Kontakt mit dem Wirkstoff in der Salbenformulierung kommt. Diese Spreitung kann nach dem sogenannten Abklatschtest auf der menschlichen Haut experimentell bestimmt werden (z.B. bei R.Keymer, Pharm. Ind. 32, 577 (1970), oder F. Neuwald, K.E.Fetting und A.Szakall: Fette-Seifen-Anstrichmittel 64, 465 (1962).
ORIGINAL INSPECTED
ν ib 1 464 I
Bei pour-on-rormul j erunger; kann jedoch die bessere Verteilung auf der Hautoberfläche durch eine bessere Spreitung auf der Haut nicht nachgewiesen werden, denn die üblicherweise für solche Formulierungen verwendeten organischen Flüssigkeiten (wie z.B. Isopropanol, Äthanol oder Methylenchlorid)verteilen sich bereits durchwegs sehr gut auf der Haut. Der Zusatz von Spreitölen fühlt bei ihnen zu keiner größeren benetzten Hautoberfläche wie sich durch Abklatschteste am Anwendungstier im allgemeinen - z.B. Rind - Leweisen läßt.
Auch liegt der Wirkstoff in der Pour-on-Formulierung in gelöster Form vor, und diese Lesung ist mit dem Hautfett mischbar, so daß auch aus diesem Grunde an sich keine Resorptionsverbesserung durch den Zusatz eines spreitenden Öls zu erwarten wäre. Die starke Resorptionsverbesserung durch den Zusatz eines spreitenden Öls zu einer Pour-or-Formulierung ist daher völlig überraschend und war in keiner Weise vorhersehbar.
Die Resorptionsverbesserung durch Zusatz von Spreitölen bietet vor allem drei große Vorteile:
1. Bei hautverträglichen Lösungsmitteln kann die Resorption verbessert werden und es müssen nicht Lösungsmittel eingesetzt werden, die zwar eine bessere Resorption ergeben, andererseits aber toxikologisch bedenklich sind oder Hautreizungen verursachen.
2. Der eingesetzte Wirkstoff kann optimal genutzt werden. Es geht damit weniger resorbierbarer Anteil verloren als bei den bisher bekannten Pour-on-Formulierungen.
3. Es können im Prinzip damit noch Tierarten behandelt werden, bei denen die Resorption erschwert ist, z.B., Schweine (wegen der dicken FettschJcht) oder Schafe (wegen des dichten Wollkleides).
70984^0161
ORIGINAL INSPECTED
Die Bereitstellung der erfindungsgemäßen, spreitende Öle enthaltenden Anthelmintika-Formulierungen stellt somit eine große Bereicherung der Veterinärmedizin dar.
Als erfindungsgemäß zu formulierende Anthelmintika kommen alle anthelmintisch wirkenden Stoffe in Betracht, welche die Fähigkeit besitzen, durch die Haut zu penetrieren.
Als für die Herstellung der erfindungsgemäßen Pour-on-Formulierungen einsetzbare Anthelmintika kommen vor allem in Betracht:
Verbindungen der Benzimidazolreihe, wie z.B. das 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo-(2,1-b)thiazol (Tetramisol, Levamisol, bzw. deren Hydrochloride).
Verbindungen der Isochinolinreihe, wie z.B. das 2 (Cyclohexancarbonyl)-4-OXO-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino (2,1-a) isochinolin, oder z.B. auch der Wirkstoff Niclofolan (5,5'-Dichlor-3,3f-dinitro-biphenyl-2,2l-diol), um nur wenige zu nennen. Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen geeigneten Anthelmintika sind leicht durch Bestimmung ihrer Resorptionseigenschaften bei Verwendung verschiedener Lösungsmittel feststellbar.
Die Anthelmintika der Benzimidazolreihe und der Isochinolinreihe werden vorzugsweise in Form ihrer freien Basen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Pour-on-Formulierungen eingesetzt.
Als spreitende öle kommen praktisch alle Substanzen in Betracht, welche die bereits vorne angegebenen Eigenschaften aufweisen. Insbesondere sind die folgenden Verbindungsklassen bzw. Verbindungen geeignet:
Le A 17 045 7θ9β42/0161
ORIGINAL INSPECTED
·*· 26Η841
Silikonöle verschiedener Viskosität
Fettsäureester wie Aethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C-ig-C.o, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C10-^i 8' IsoProPyls"tearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Aethyloleat, Milchsäureaethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Triglyceride wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg-C-J2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl. auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monodiglyceride der Cg/c Fettsäuren und andere.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure.
Besonders gut geeignete spreitende Öle sind die folgenden : Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge c-j2~C18' 'waoiiS~ artige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett.
Als für die Herstellung der erfindungsgemäßen Pour-on-Formulierungen geeignete Lösungsmittel kommen im Prinzip alle organischen und anorganischen Lösungsmittel in Frage, die den anthelmintisch wirksamen Stoff in ausreichender Konzentration aufnehmen und welche eine ausreichende Resorption des Wirkstoffs durch die Haut ohne Schädigung der Gewebe ermöglichen.
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'46- /ö
Als gut geeignete Lösungsmittel kommen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Pour-on Formulierungen, in Betracht:
Alkanole, wie Äthylalkohol, Isopropylalkohole, n-Butylalkohol Amylalkohol.
Glykole, wie Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol Aromatische Alkohole wie Benzylalkohol Dreiwertige Alkohole wie Glycerin
Carbonsäureester, wie z.B. Äthylacetat, Benzylbenzoat, Butylacetat
Aromatische und/oder alphatische Kohlenwasserstoffe
Öle, die nicht unter die Definition der spreitenden Öle fallen:
wie z.B. Baumwollsaaxöl, Erdnußöl, Maiskernöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl,
Wasser,
Ketone, wie z.B. Aceton und Methyläthylketon.
Weiterhin sind u.a. Verbindungen wie Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methy!pyrrolidon, Dioxan, 2-Dimethyl-4-oxymethyl-1,3-dioxalan gut als Lösungsmittel geeignet.
Besonders geeignet sind niedere Alkohole mit bis zu 7 Kohlenstoff atomen im Molekül, sowie niedere Ketone wie z.B. Aceton, Methyläthylketon und niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid.
Es können bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pour-on-Formulierungen ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden.
Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet:
a.) Haftvermittler,z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid, Polyäthylenglykole, Paraffine, Öle, Wachse,
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Zb 14B4 i
Kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe. Lösungen und Emulsionen können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe enthalten wie
b.)Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B.
1. anionaktive,wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholäthersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolätherorthophosphorsäureester-Monoäthanolaminsalz,
2. kationaktive wie Cetyltrimethylammoniumchlorid
3. ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin
4. nicht ionogene, z.B. polyoxäthyliertes Rizinusöl, polyoxyäthyliertes Sorbitan-Monoleat, Sorbitan Monostearat, Äthylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyäthylenstearat, Alkylphenolpolyglykoläther.
c.)Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen anthelmintischen Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaus, wie z. B. Antioxydantien, beispielsweise Tocopherole, Butylhydroxyanisol.
Die erfindungsgemäßen Pour-on-Formulierurigen besitzen folgende Zusammensetzung:
a.) Anthelmintischer Wirkstoff: 0,5 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 Bis 20 Gewichtsprozent.
b.) Spreitendes öl: 0,5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 20 Gewichtsprozent.
c.) Lösungsmittel: 20 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 60 bis 90 Gewichtsprozent.
d.) Weitere Hilfsstoffe: 0 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0 bis 10 Gewichtsprozent.
Bevorzugte erfindungsgemäße Pour-on-Formulierungen sind wie folgt zusammengesetzt:
a.) 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,1-b)-thiazol in Form seines Racemats (Levamisol) oder vorzugsweise in Form seines L-Isomeren (Levamisol) 3 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 20 Gewichtsprozent.
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26U841
b.) Spreitendes Öl aus der Reihe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäuretriglycerid, gesättigte Triglyceride natürlicher Fettsäuren, wachsartige Fettsäureester, die künstlichem Entenbürzeldrüsenfett entsprechen: 0,5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%.
c.) Lösungsmittel aus der Reihe Isopropanol, Methyläthylketon, Methylenchlorid: 20 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 60 bis 90 Gewichtsprozent,
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch Pour-on-Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2,1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Sprays genannt.
Die erfindungsgemäßen pour-on-Formulierungen werden hergestellt, indem man den Anthelmintisch wirksamen Stoff oder dessen saures Salz in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch löst, emulgiert bzw. suspendiert, das spreitende Öl hinzufügt und gegebenenfalls die weiteren Hilfsstoffe zusetzt.
Die obige Reihenfolge der Verfahrens schritte ist nicht kritisch, sie kann geändert oder die Bestandteile der erfindungsgemäßen Pour-on-Formulierung können auch gegebenenfalls gleichzeitig unter ständigem Rühren zusammengegeben werden. Bei der Herstellung wurden die einzelnen Bestandteile in den vorne
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angegebenen Mengenverhältnissen zugesetzt.
Die im folgenden aufgeführten erfindungsgemäßen Formulierungen wurden wie oben angegeben hergestellt und jeweils vergleichend mit Formulierungen, welche keine spreitenden Öle enthielten, im Hinblick auf die Blutspiegelwerte getestet. Diese Blutspiegelwerte, welche ein direktes Maß für die jeweiligen Pour-on-Formulierung darstellen, wurden wie folgt ermittelt.
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Methode
Die Isolierung des Wirkstoffs aus dem Blut erfolgt nach der Methode von HOLBROCK & SCALES (.Analyt. Biochem. 18, 46-53 (1957)). Die quantitative Bestimmung erfolgt spektrophotometrisch durch Extinktionsmessung bei einer Wellenlänge von 215 mm.
Mit der pour-on-Methode lassen sich gleiche oder höhere Blutspiegel als nach peroraler und subcutaner Applikation erzielen. Nur 2 Stunden nach der Behandlung ergibt die subcutane Applikation höhere Blutspiegel als die pour-on-Methode.
Die Blutspiegelmethode stellt eine Möglichkeit dar mit geringem Aufwand im Vergleich zum Wurmtest die Resorption des Wirkstoffs bei der pour-on-Formulierung zu prüfen. Es wurden die Blutspiegel bei Rindern nach Behandlung mit 20 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bestimmt.
Angegeben werden die Blutspiegelwerte in Y (io~~6g) wirkstoff/ ml Blut.
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Beispiel 1 ' ή$'
Es werden durch Mischen folgende Lösungen von Levamisol Base hergestellt
Formulierung A ο g 1 B ad 100 0 g ad C ,0 g
Levamisol-Base ίο, 1 o, 0 g 10 -
Paraffinöl dickflüssig - o, ,0 g
Isopropylmyristat - ml - ml 10 ml
IsoüroOanol ad 100 100
Von jeder Formulierung wurden je drei Rinder mit 20 mg/kg im pour-on-Verfahren behandelt und die Blutspiegel nach 2,4 und 6 Stunden bestimmt. Die Mittelwerte sind der folgenden Tabelle zu entnehmen?
Blutspiegel nach 2 4 6 Stunden in y/ ml
Formulierung A 0,9 B 1,1 C 2,5
Daraus geht hervor, daß der Zusatz von Paraffinöl, das kein Spreitöl ist, die Penetration durch die Haut nicht beeinflußt, dagegen der Zusatz des bekanntlich gut spreitenden Isopropylmyristats die Resorption etwa verdoppelt.
Beispiel 2
Es werden Lösungen von Levamisol Base hergestellt welche wechselnden Isopropylmyristat-Anteil aufweisen:
0,7 0,5
0,75 0,40
1,5 0,7
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ORIGINAL INSPECTED.
Formuli erv;r iß Α ,0 g
Levamisol-Base 10
Isopropylmyristat nil
Isopropanol ad 100
DEBF
10,0 g 10,0 g 10,0 g 10,0 g 1,0 g 5,0 g 10,0 g 30,0 g ai 1üO ml ad 1OO ml ad 100 ml ad 100 ml
Es wurden ebenfalls von je drei Rindern die Blutspiegel nach pour-on-Applikation bestimmt analog Beispiel 1. Versuch A und B wurden aus Beispiel 1 übernommen, um den Einfluß der Konzentration des Spreitöls besser darstellen zu können.
Stunden
0,9 0,7 0,5
1.2 0,9 0,8 2,0 1,5 0,7 2,5 1,5 0,7
3.3 2,8 1,6
Blutspiegel nach
in y/ml
Formulierung A
D
E
B
F
Beispiel 3
An Stelle von Isopropylmyristat wurden zwei weitere Spreitöle eingesetzt. In der Tabelle werden sie mit der isopropanol-Formulierung verglichen.
Levamisol Base Isopropylpalmitat
Capryl/Caprinsäuretriglycerid
Isopropanol
Die Blutspiegelvergleiche des Levamisols - analog den anderen Beispielen erarbeitet - sind aus folgender Tabelle zu entnehmen:
A 0 g 1 ad G ,0 g 1 H 0 g
1 o, 0 ,0 S o,
- 3 - 1 - 0 g
- ml 00 ml ad 1 o, ml
ad 1 00 1 00
Le A 17 045 7 0 9 8% 2V CM 6 1
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 4 « Λ ψ. 4 0 6 Stunden
Blutspiegel nach 2 0
in y/ml 0,7 0
Formulierung A 0 ,9 1,1 ,7
G 1 ,4 1,5 ,8
H 2 ,6
Folgende Formulierungen wurden hergestellt und die Blutspiegel, wie bei den anderen Beispielen angegeben, bestimmt:
10,0 g 35,8? g ad 100 ml
4 6 Stunden
Formulierung I 0,70 0,6 0,4
Formulierung K 1,2 1,1 0,7
Beispiel 5
I g
Levamisol Base 10,0
Isopropylmyristat - ml
Methylaethylketon ad 100
Blutspiegel nach 2
in y / ml
Levamisol Base 10, 0 g 10 ,0 g 10 ,0 g
Methylenchlorid 20, 0 g 20 ,0 g 20 ,0 g
polyoxyaethyl.Rizinusöl 7, 5 g 7 ,5 g 7 ,5 g
Isopropylmyristat ad 1 00 ml
Sonnenblumenöl ad 1 00 ml
dünnflüssiges Paraffin-
öl ad 1 00 ml
Vor Gebrauch müssen diese Lösungen geschüttelt werden, so daß eine dünnen Emulsion zum Einsatz kommt.
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709842/0161
ORIGINAL INSPECTED
Blutspiegel nach 2, 2 1 4 1 6
in v/ml o, 0 1
Formulierung L o, IO 0 ,90 0 ,5
M 5 ,9 ,0
N 6 ,0 ,8
Beispiel 6
26 U84!
Stunden
In einem Parallel-Versuch wurden zwei Spreitmittel-Formulierungen vergleichend zu einer Paraffin-Formulierung getestet - analog den vorigen Beispielen.
Formuli erung
n- 1 0 0 g P g 1 ad Q g
Levamisol-Base ad 1 0, 0 g 10,0 0,0
Paraffin dünnflüssig 0, - g -
Softisan 378 'R^
(=Gemisch gesättigter
Triglyceride ausgewählter
natürlicher Fettsäuren)		 20,0 1 g
wachsartige verzweigte Fett
säureester die künstlichem Ente
burzeldrüsenfett entsprechen		 1 ml —· ml 0,0 ml
Isopropanol 00 ad 100 100
Blutspiegel nach
in y/ml		 2 4 6 Stunden
Formulierung 0
Formulierung P
Formulierung Q		 1,00
0,95
1,10		 0,75
1,12
1,48		 0,64
0,81
1,03
Le A 17 045
- 16 709842/0161
M INSPECTED

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    " 26H841
    [Λ) Pour-on-Formulierungen von anthelmintisch wirksamen Stoffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
    0,5 bis 40 Gewichtsteile des anthelmintisch wirksamen Stoffes,
    0,5 bis 50 Gewichtsteile eines oder mehrerer spreitender öle 20 bis 95 Gewichtsteile
    eines oder mehrerer hautverträglicher Lösungsmittel
    und ο bis 20 Gewichtsteile weiterer Hilfsstoffe enthalten.
  2. 2. Pour-on-Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anthelmintisch wirksamer Stoff 2.3.5.6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazol (2,1-b) thiazol) der Form seines D,L-Isomerengemisches (Levamisol) bzw. R-Form des reinen L-Isomeren (Levamisol) eingesetzt wird.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Pour-on-Formulierungen anthelmintisch wirksamer Stoffe, dadurch gekennzeichnet, daß
    0,5 bis 40 Gewichtsteile des anthelmintisch wirksamen Stoffes,
    0,5 bis 50 Gewichtsteile eines oder mehrerer spreitender Öle
    Le A 17 045 - 17 -
    709ΒΛ2/0161
    ORIGINAL INSPECTED
    20 bis 95 Gewichtsteile
    eines oder mehrerer hautverträglicher Lösungsmittel und 0 bis 20 Gewichtsteile weiterer Hilfstoffe vermischt werden.
    Le A 17 045
    - 18 -
    709842/0161
    ORIGINAL INSPECTED
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NLAANVRAGE7703729,A NL187101C (nl) 1976-04-06 1977-04-05 Werkwijze voor de bereiding van een anthelmintisch werkzaam pour-on-preparaat.
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IE722/77A IE44980B1 (en) 1976-04-06 1977-04-05 New pour-on formulations of anthelmintics
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ZA (1) ZA772074B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0045424A1 (de) * 1980-08-02 1982-02-10 Bayer Ag Gegen Zecken wirksame Pour-on-Formulierungen
DE3244116A1 (de) * 1981-11-27 1983-07-07 ICI Australia Ltd., 3001 Melbourne, Victoria Zusammensetzung zur bekaempfung von endoparasiten
US4626274A (en) * 1982-12-20 1986-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal agents

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150141A (en) * 1977-06-28 1979-04-17 Johnson & Johnson Treatment for scabies
US4278684A (en) * 1980-06-17 1981-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Non-toxic anthelminthic pour-on composition
US4287176A (en) * 1980-10-09 1981-09-01 American Cyanamid Co. Anthelmintic levamisole and tetramisole gel compositions
US4479968A (en) * 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB2088212B (en) * 1980-11-21 1985-12-04 Wellcome Found Pest control
GB2095107A (en) * 1981-03-24 1982-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Tetramisole-or levamisole pour-on compositions
DE3125897A1 (de) * 1981-07-01 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ektoparasitizide sprueh-formulierungen
US4438231A (en) 1982-01-29 1984-03-20 General Electric Company High impact strength, flame retardant polycarbonate composition
US4503183A (en) * 1982-01-29 1985-03-05 Martin B. Barancik Polycarbonate resin molding composition
FR2523444B1 (fr) * 1982-03-16 1987-07-24 Wellcome Australia Formule antiparasitaire pour mammiferes appliquee localement, contenant une association d'un pyrethroide et d'un thiazole
AU2314184A (en) * 1983-01-10 1984-07-12 Robert Young & Company Limited Endoparasiticidal composition containing levamisole
US4895727A (en) * 1985-05-03 1990-01-23 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin
JPH03104096U (de) * 1990-02-13 1991-10-29
NZ335166A (en) † 1999-04-14 2001-11-30 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent
AU3453693A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Levamisole or tetramisole based pour-on formulations
NZ260018A (en) * 1994-03-03 1995-10-26 Bomac Lab Ltd Benzimidazole compositions and anthelmintic compositions
GB9500983D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Agrevo Uk Ltd Pesticidal compositions
TWI260220B (en) 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
TWI368505B (en) * 2005-05-24 2012-07-21 Wyeth Corp Versatile high load concentrate compositions for control of ecto-parasites
US20100310619A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Sulejman Selmani Sonny's Miracle
WO2014098619A1 (en) * 2012-12-18 2014-06-26 Donaghys Industries Limited Transdermal parasiticidal formulations
US20160008471A1 (en) * 2013-02-27 2016-01-14 Laurie Robert Batt Transdermal formulations
WO2017011236A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Sun Chemical Corporation Water-based inks for thermoforming applications
US9943480B2 (en) 2015-11-03 2018-04-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions containing preen oil and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2408736A1 (de) * 1973-02-23 1974-08-29 Fisons Ltd Anthelmintische mittel
DE2331793A1 (de) * 1973-06-22 1975-01-16 Bayer Ag Pour on-formulierung von tetramisol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1088193B (de) * 1958-10-31 1960-09-01 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung haltbarer, hochprozentiger Wasserstoffperoxydsalben
US3592930A (en) * 1968-07-19 1971-07-13 Syntex Corp Moisture-deterioratable topical medicaments,particularly anti-inflammatory steroids,in a substantially non-aqueous fatty alcohol-propylene glycol vehicle
FR2047885A1 (en) * 1969-06-25 1971-03-19 Sherwin Labo Phar Verdun Pharmaceutical compositions containing - lithium succinate or carbonate
FR2073270A1 (en) * 1969-12-10 1971-10-01 Jenapharm Veb Parasiticidal composition containing systemic - organophosphorus cpds
ZA715659B (en) * 1970-10-02 1972-04-26 Syntex Corp Fatty-alcohol propylene glycol cosolvent vehicle

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2408736A1 (de) * 1973-02-23 1974-08-29 Fisons Ltd Anthelmintische mittel
DE2331793A1 (de) * 1973-06-22 1975-01-16 Bayer Ag Pour on-formulierung von tetramisol

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0045424A1 (de) * 1980-08-02 1982-02-10 Bayer Ag Gegen Zecken wirksame Pour-on-Formulierungen
DE3244116A1 (de) * 1981-11-27 1983-07-07 ICI Australia Ltd., 3001 Melbourne, Victoria Zusammensetzung zur bekaempfung von endoparasiten
US4626274A (en) * 1982-12-20 1986-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal agents

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DD132845A5 (de) 1978-11-15
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ZA772074B (en) 1978-07-26
GB1527584A (en) 1978-10-04
CA1106284A (en) 1981-08-04
US4096262A (en) 1978-06-20

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