CH639822A5 - Verwendung von spreitenden oelen in pour-on-formulierungen. - Google Patents
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Description
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PATENTANSPRUCH Verwendung von 0,5 bis 50 Gewichtsteilen eines oder mehrerer spreitender Öle als Komponenten in Pour-on-For-mulierungen von anthelminthisch wirksamen Stoffen zur Bekämpfung von Ektoparasiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 0,5-50 Gewichtsteilen eines oder mehrerer spreitender Öle als Komponenten in Pour-on-Formulierungen von anthelminthisch wirksamen Stoffen zur Bekämpfung von Ektoparasiten. Diese Formulierungen weisen eine bessere Resorption als bisher bekannte Pour-on-Formulierungen von An-thelminthika auf.
Es sind bereits Pour-on-Formulierungen von Anthelmin-thika bekanntgeworden. Der Ausdruck «pour-on-Formulie-rung» ist dem Fachmann geläufig. Eine «pour-on-Formulie-rung» stellt eine flüssige Präparation dar, die für die sogenannte «pour-on-Applikation» geeignet ist.
Eine Pour-on-Formulierung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe gelöst, emulgiert bzw. suspendiert wird und mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (z.B. mit Hilfe eines Messbechers oder einer Sprühflasche) auf die Haut des zu behandelnden Tieres gebracht wird.
Wie bereits erwähnt, ist die vorgenannte Pour-on-Ap-plikation sowie die Pour-on-Formulierung in der Veterinärmedizin bekannt (siehe dazu Rogoff, W.M. und Kohler, P.H. J. Econ. Ent. 53, 814-817 [I960]).
Beispielsweise werden Phosphorsäureester wie Ruelen, Trichlorphon, Fenthion und andere, die neben der anthel-minthischen auch eine stark ausgeprägte insektizide Wirkung besitzen, als Pour-on-Formulierungen verwendet.
Es wurde dabei festgestellt, dass die anthelminthische Wirkung der Pour-on-Formulierung der Wirkstoffe Trichlorphon und Fenthion nur gering ist und deutlich geringer als bei oraler oder subkutaner Verabreichung. Bei Fenthion wurde ausserdem gefunden, dass die Wirkung gegen Lungenwürmer (Dictyocaulus) nur bei einem Teil der pour-on-behandelten Rinder nachzuweisen war.
Ruelen wurde als Pour-on-Formulierung gegen den Befall mit endoparasitischen Würmern vorgeschlagen. Die dabei erzielte anthelminthische Wirkung ist jedoch für die Praxis im allgemeinen nicht ausreichend.
Dabei bietet die Pour-on-Applikation mit Hilfe einer Pour-on-Formulierung im Vergleich zur oralen oder Injektionsbehandlung deutliche Vorteile, die in der Veterinärpraxis von grosser Bedeutung sind. Als derartige Vorteile seien genannt:
1. einfachere Handhabung,
2. Fixierung der Tiere (vor allem Rinder) kann entfallen,
3. geringere Verletzungsgefahr für Tiere und behandelnde Personen,
4. wesentlich geringere Gefahr der Übertragung von Injektionskrankheiten,
5. wesentlich geringere lokale Unverträglichkeitserscheinungen als bei Injektionen,
6. geringerer apparativer Aufwand.
Gewöhnlich ist die Wirkung eines Präparates bei oraler Applikation oder bei Injektionsbehandlung wesentlich stärker ausgeprägt als bei der entsprechenden Pour-on-Applikation (siehe dazu z. B. Herlich et al. Veterinary Medicine 56,
219-221 [1961], Hotson, Australien Vet. J. 39,108-115 [1963]).
Es ist weiterhin bekannt, dass der an sich bekannte anthelminthische Wirkstoff, 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imi-dazo-(2,l-b)thiazol in Form seines D,L-Isomerengemisches (Tetramisol), in Form reinen L-Isomeren (Levamisol) oder in Form seines Säure-Additionsproduktes als Pour-on-For-mulierung bei der Pour-on-Applikation eine vergleichbare anthelminthische Wirkung besitzt, wie bei einer analogen oralen oder Injektionsbehandlung (siehe dazu die deutschen Offenlegungsschriften 2 331 793 und 2 408 736).
Aus den vorgenannten Veröffentlichungen geht auch hervor, dass die Resorption des Wirkstoffs durch die Tierhaut in Abhängigkeit des bei der Pour-on-Formulierung verwendeten Lösungsmittels sehr unterschiedlich ist.
Es wurde gefunden, dass Pour-on-Formulierungen von anthelminthisch wirksamen Stoffen, welche vorzugsweise 0,5-40 Gewichtsteile anthelminthisch wirksamer Stoffe er-findungsgemäss 0,5-50 Gewichtsteile eines oder mehrerer spreitender Öle sowie 20-95 Gewichtsteile eines oder mehrerer hautverträglicher Lösungsmittel und 0-20 Gewichtsteile weiterer Hilfsstoffe enthalten, eine sehr gute Resorption des anthelminthisch wirksamen Stoffes durch die Tierhaut bewirken.
Die Resorptionsverbesserung durch den Einsatz einer Pour-on-Formulierung, welche als Bestandteil ein oder mehrere spreitende Öle enthalten, ist äusserst überraschend.
Unter spreitenden Ölen werden solche öligen Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen. Sie sind als solche in der Kosmetik bekannt. Nach einem Vorschlag von R. Reymer, Pharm. Ind. 32, 577 (1970) können sie z.B. durch ihre Oberflächenspannung gegen Luft charakterisiert werden, die danach weniger als 30 dyn/cm betragen sollte.
Zwar ist die Resorptionsverbesserung durch Zusatz von spreitenden Ölen bei Salben in der Pharmazie schon beschrieben worden. (W. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, S. 314-315, Verlag Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stuttgart, Ausgabe 1973, oder Gstirner, F. und Eisner, R.: Arzneimittelforschung 14,289 [1964]).
Dies ist auch verständlich, wenn man bedenkt, dass im allgemeinen durch die Spreitung eine grössere Hautoberfläche in intensiverem Kontakt mit dem Wirkstoff in der Salbenformulierung kommt. Diese Spreitung kann nach dem sogenannten Abklatschtest auf der menschlichen Haut experimentell bestimmt werden (z.B. bei R. Keymer, Pharm. Ind. 32, 577 [1970], oder F. Neuwald, K.E. Fetting und A. Szakall: Fette-Seifen-Anstrichmittel 64,465 [1962]).
Bei Pour-on-Formulierungen kann jedoch die bessere Verteilung auf der Hautoberfläche durch eine bessere Spreitung auf der Haut nicht nachgewiesen werden, denn die üblicherweise für solche Formulierungen verwendeten organischen Flüssigkeiten (wie z. B. Alkohole, Glykoläther, Ester oder Methylenchlorid) verteilen sich bereits durchwegs sehr gut auf der Haut. Der Zusatz von Spreitölen führt bei ihnen zu keiner grösseren benetzten Hautoberfläche, wie sich durch Abklatschteste am Anwendungstier im allgemeinen -z. B. Rind - beweisen lässt.
Auch liegt der Wirkstoff in der Pour-on-Formulierung in gelöster Form vor, und diese Lösung ist mit dem Hautfett mischbar, so dass auch aus diesem Grunde an sich keine Resorptionsverbesserung durch den Zusatz eines spreitenden Öls zu erwarten wäre. Die starke Resorptionsverbesserung durch den Zusatz eines spreitenden Öls zu einer Pour-on-Formulierung ist daher völlig überraschend und war in keiner Weise vorhersehbar.
Die Resorptionsverbesserung durch Zusatz von Spreitölen bietet vor allem drei grosse Vorteile:
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1. Bei hautverträglichen Lösungsmitteln kann die Resorption verbessert werden, und es müssen nicht Lösungsmittel eingesetzt werden, die zwar eine bessere Resorption ergeben, anderseits aber toxikologisch bedenktli'ch sind oder Hautreizungen verursachen,
2. Der eingesetzte Wirkstoff kann optimal genutzt werden. Es geht damit weniger resorbierbarer Anteil verloren als bei den bisher bekannten Pour-on-Formulierungen.
3. Es können im Prinzip damit noch Tierarten behandelt werden, bei denen die Resorption erschwert ist, z. B. Schweine (wegen der dicken Fettschicht) oder Schafe (wegen des dichten Wollkleides).
Die erfindungsgemässe Verwendung der spreitenden Öle in Anthelminthika-Formulierungen stellt somit eine grosse Bereicherung der Veterinärmedizin dar.
Als zu formulierende Anthelminthika kommen alle anthelminthisch wirkenden Stoffe in Betracht, welche die. Fähigkeit besitzen, durch die Haut zu penetrieren.
Als für die Herstellung der Pour-on-Formulierungen einsetzbare Anthelminthika kommen vor allem in Betracht:
Verbindungen der Benzimidazolreihe, wie z.B. das 2,3,5-6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo-(2,1 -b)thiazol (Tetramisol, Levamisol, bzw. deren Hydrochloride).
Verbindungen der Isochinolinreihe, wie z. B. das 2 (Cy-clohexan-carbonyl)-4-oxo-l,2,3,6,7,l 1 b-hexahydro-4H-pyra-zino (2,l-a)isochinolin, oder z.B. auch der Wirkstoff Ni-clofolan (5,5'-Dichlor-3,3'-dinitro-biphenyl-2,2'-diol), um nur wenige zu nennen. Die für die Herstellung der erfin-dungsgemässen Formulierungen geeigneten Anthelminthika sind leicht durch Bestimmung ihrer Resorptionseigenschaften bei Verwendung verschiedener Lösungsmittel feststellbar.
Die Anthelminthika der Benzimidazolreihe und der Isochinolinreihe werden vorzugsweise inForm ihrer freien Basen bei der Herstellung der erfmdungsgemässen Pour-on-Formulierungen eingesetzt.
Als spreitende Öle kommen praktisch alle Substanzen in Betracht, welche die bereits vorne angegebenen Eigenschaften aufweisen. Insbesondere sind die folgenden Verbindungsklassen bzw. Verbindungen geeignet:
Silikonöle verschiedener Viskosität
Fettsäureester wie Äthylstearat, Di-n-butyl-adipat, Lau-rinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropylpal-mitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäure-oleylester, Ölsäuredecylester, Äthyloleat, Milchsäureäthylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzel-drüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Triglyceride wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyce-ridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl. auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monodiglyceride der C8/C10-Fettsäuren und andere.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure.
Besonders gut geeignete spreitende Öle sind die folgenden: Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Enten-bürzeldrüsenfett.
Als für die Herstellung der Pour-on-Formulierungen geeignete Lösungsmittel kommen im Prinzip alle organischen und anorganischen Lösungsmittel in Frage, die den anthelminthisch wirksamen Stoff in ausreichender Konzentration aufnehmen und welche eine ausreichende Resorption des Wirkstoffs durch die Haut ohne Schädigung der Gewebe ermöglichen.
Als gut geeignete Lösungsmittel kommen für die Herstellung der Pour-on-Formulierungen in Betracht:
Alkanole, wie Äthylalkohol, Isopropylalkohole, n-Butyl-alkohol Amylalkohol, Octanol,
Glykole, wie Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Äthyl-glykol, Dipropylenglykolmonomethyläther,
Aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Carbonsäureester, wie z.B. Äthylacetat, Benzylbenzoat, Butylacetat,
Aromatische und/oder alphatische Kohlenwasserstoffe, Öle, die nicht unter die Definition der spreitenden Öle fallen: wie z.B. Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskernöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl,
Wasser,
Ketone, wie z.B. Aceton und Methyläthylketon. Weiterhin sind u.a. Verbindungen wie Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrroli-don, Dioxan, 2-Dimethyl-4-oxymethyl-l,3-dioxalan gut als Lösungsmittel geeignet.
Besonders geeignet sind niedere Alkohole mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Molekül sowie niedere Ketone wie z.B. Aceton, Methyläthylketon und niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid.
Es können bei der Herstellung der Pour-on-Formulie-rungen ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden. Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet:
a) Haftvermittler, z. B. Carboxymethylcellulose, Methylcel-lulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Poly-acrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvi-nylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Me-thylvinyläther und Maleinsäureanhydrid, Polyäthyleng-lykole, Paraffine, Öle, Wachse, Kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe. Lösungen und Emulsionen können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe enthalten wie b) Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B.
1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholäthersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolätherorthophos-phorsäureester-Monoäthanolaminsalz,
2. kationaktive wie Cetyltrimethylammoniumchlorid,
3. ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodi-propionat oder Lecithin,
4. nichtionogene, z.B. polyoxäthyliertes Rizinusöl, po-lyoxyäthyliertes Sorbitan-Monoleat, Sorbitan Mono-stearat, Äthylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxy-äthylenstearat, Alkylphenolpolyglykoläther.
c) Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen anthel-minthischen Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaus, wie z.B. Antioxydantien, beispielsweise Toco-pherole, Butylhydroxyanisol.
Pour-on-Formulierungen besitzen z.B. folgende Zusammensetzung:
a) Anthelminthischer Wirkstoff: 0,5-40 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1-20 Gewichtsprozent.
b) Spreitendes Öl: 0,5-50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1-30 Gewichtsprozent.
c) Lösungsmittel: 20-95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 60-90 Gewichtsprozent.
d) Weitere Hilfsstoffe: 0-20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0-10 Gewichtsprozent.
Bevorzugte Pour-on-Formulierungen sind wie folgt zusammengesetzt:
a) 2,3,5-6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,l-b)-thiazol in Form seines Racemats (Levamisol) oder vorzugsweise in
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Form seines L-Isomeren (Levamisol) 3-30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5-20 Gewichtsprozent.
b) Spreitendes Öl aus der Reihe Isopropylmyristat, Iso-propylpalmitat, Capryl/Carprinsäuretriglycerid, gesättigte Triglyceride natürlicher Fettsäuren, wachsartige Fettsäureester, die künstlichem Entenbürzeldrüsenfett entsprechen: 0,5-50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1-30 Gewichtsprozent.
c) Lösungsmittel aus der Reihe Isopropanol, Amylalkohol, Methyläthylketon, Glykoläther, Methylenchlorid: 20-95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 60-90 Gewichtsprozent. Die Pour-on-Zubereitungen können auch in Dosierungseinheiten vorliegen. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2, 3 oder 4 Einzeldosen oder Vi, 1/3 oder 'A einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Sprays genannt.
Die Pour-on-Formulierungen können hergestellt werden, indem man den anthelminthisch wirksamen Stoff oder dessen saures Salz in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch löst, emulgiert bzw. suspendiert, das spreitende Öl hinzufügt und gegebenenfalls die weiteren Hilfsstoffe zusetzt.
Die obige Reihenfolge der Verfahrensschritte ist nicht kritisch, sie kann geändert oder die Bestandteile der Pour-on-Formulierung können auch gegebenenfalls gleichzeitig unter ständigem Rühren zusammengegeben werden. Bei der Herstellung wurden gewöhnlich die einzelnen Bestandteile in den vorne angegebenen Mengenverhältnissen zugesetzt.
Die im folgenden aufgeführten bevorzugten Formulierungen wurden wie oben angegeben hergestellt und jeweils vergleichend mit Formulierungen, welche keine spreitenden Öle enthielten, im Hinblick auf die Blutspiegelwerte getestet. Diese Blutspiegelwerte, welche ein direktes Mass für die jeweiligen Pour-on-Formulierung darstellen, wurden wie folgt ermittelt:
Methode
Die Isolierung des Wirkstoffs aus dem Blut erfolgt nach der Methode von HOLBROCK & SCALES (Analyt. Bio-chem. 18,46-53 [1957]). Die quantitative Bestimmung erfolgt spektrophotometrisch durch Extinktionsmessung bei einer Wellenlänge von 215 mm.
Mit der Pour-on-Methode lassen sich gleiche oder höhere Blutspiegel als nach peroraler und subkutaner Applikation erzielen. Nur 2 Stunden nach der Behandlung ergibt die subkutane Applikation höhere Blutspiegel als die Pour-On-s Methode.
Die Blutspiegelmethode stellt eine Möglichkeit dar, mit geringem Aufwand im Vergleich zum Wurmtest die Resorption des Wirkstoffs bei der Pour-on-Formulierung zu prüfen. Es wurden die Blutspiegel bei Rindern nach Behandlung io mit 20 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bestimmt.
Angegeben werden die Blutspiegelwerte in ng -6 Wirkstoff/ml Blut.
Beispiel 1
i5 Es werden durch Mischen folgende Lösungen von Leva-misol- Base hergestellt:
Formulierung
B
20
Levamisol-Base Paraffmöl dickflüssig Isopropylmyristat Isopropanol
10,0 g
10,0 g 10,0 g
10,0 g 10,0 g ad 100 ml ad 100 ml ad 100ml
25
Von jeder Formulierung wurden je drei Rinder mit 20 mg/kg im Pour-on-Verfahren behandelt und die Blutspiegel nach 2,4 und 6 Stunden bestimmt. Die Mittelwerte 30 sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:
35
Blutspiegel nach in ng/ml
2
4
6 Stunden
Formulierung
A
0,9
0,7
0,5
B
1,1
0,75
0,40
C
2,5
1,5
0,7
40 Daraus geht hervor, dass der Zusatz von Paraffmöl, das kein Spreitöl ist, die Penetration durch die Haut nicht beein-flusst, dagegen der Zusatz des bekanntlich gut spreitenden Isopropylmyristats die Resorption etwa verdoppelt.
Beispiel 2
Es werden Lösungen von Levamisol- Base hergestellt, welche wechselnden Isopropylmyristat-Anteil aufweisen:
Formulierung
D
B
10,0g
Levamisol-Base Isopropylmyristat
Isopropanol ad 100 ml
Es wurden ebenfalls von je drei Rindern die Blutspiegel nach Pour-on-Applikation bestimmt analog Beispiel 1.
Versuch A und B wurden aus Beispiel 1 übernommen, um den Einfluss der Konzentration des Spreitöls besser darstellen zu können.
10,0 g 1,0 g ad 100 ml
10,0 g 5,0 g ad 100 ml
10,0 g 10,0 g ad 100 ml
10,0 g 30,0 g ad 100 ml
55
Beispiel 3
An Stelle von Isopropylmyristat wurden zwei weitere Spreitöle eingesetzt. In der Tabelle werden sie mit der Iso-propanol-Formulierung verglichen.
60
Blutspiegel nach in ng ml
2
4
6 Stunden
A
G
H
Formulierung
A
0,9
0,7
0,5
Levamisol-Base
10,0 g
10,0 g
10,0 g
D
1,2
0,9
0,8
65 Isopropylpalmitat
-
3,0
-
E
2,0
1,5
0,7
Capryl/Caprinsäure-
B
2,5
1,5
0,7
triglycerid
-
-
10,0 g
F
3,3
2,8
1,6
Isopropanol ad 100 ml ad 100 ml ad 100 ml
5
639822
Die Blutspiegelvergleiche des Levamisols - analog den anderen Beispielen erarbeitet - sind aus folgender Tabelle zu entnehmen:
Blutspiegel nach in ng/ml
2 4
6 Stunden
Formulierung A G H
0,9 0,7 1,4 1,1 2,6 1,5
0,5 0,7 0,8
Beispiel 4
Folgende Formulierungen wurden hergestellt und die Blutspiegel, wie bei den anderen Beispielen angegeben, bestimmt:
I
K
Levamisol-Base
Isopropylmyristat
Methyläthylketon
10,0 g ad 100 ml
10,0 g 35,85 g ad 100 ml
Blutspiegel nach in ng/ml
2 4
6 Stunden
Formulierung I 0,70 0,6 0,4
Formulierung K 1,2 1,1 0,7
Beispiel 6
In einem Parallel-Versuch wurden zwei Spreitmittel-Formulierungen vergleichend zu einer Paraffin-Formulierung getestet - analog den vorigen Beispielen.
Formulierung O P Q
Levamisol-Base 10,0g 10,0g 10,0g
Paraffin dünnflüssig 10,0g - -
io Softisan378® - 20,0 g
(= Gemisch gesättigter Triglyceride ausgewählter natürlicher Fettsäuren)
wachsartig verzweigte 15 Fettsäureester, die künstlichem Enten-bürzeldrüsenfett entsprechen - - 10,0 g Isopropanol ad 100 ml ad 100 ml ad 100 ml
Blutspiegel nach 2 4 6 Stunden in (ig/ml
25 Formulierung O 1,00 0,75 0,64
Formulierung P 0,95 1,12 0,81
Formulierung Q 1,10 1,48 1,03
Beispiel 5
M
N
Levamisol-Base 10,0 g 10,0 g
Methylenchlorid 20,0 g 20,0 g polyoxyäthyl. Rizinusöl 7,5 g 7,5 g
Isopropylmyristat ad 100 ml
Sonnenblumenöl ad 100 ml dünnflüssiges Paraffmöl
30
10,0 g 20,0 g 7,5 g ad 100 ml
Vor Gebrauch müssen diese Lösungen geschüttelt werden, so dass eine dünne Emulsion zum Einsatz kommt.
Beispiel 7
In einem Parallelversuch wurden verschiedene Anteile Isopropylmyristat in Dipropylenglykolmonomethyläther geprüft. Auch in diesem Lösungsmittel wirkt der Spreitöl-Zu-satz deutlich penetrationsfördernd.
Formulierung
R
Levamisol-Base 40 Isopropylmyristat Dipropylenglykolmono-methyläther
10,0
10,0 5,0
10,0 10,0
ad 100,0 ad 100,0 ad 100,0
Blutspiegel nach in |xg/ml
6 Stunden 45 Blutspiegel nach in ng/ml
6 Stunden
Formulierung L
2,10
1,90
1,5
M
0,5
0,9
1,0
N
0,6
0,8
0,8
Formulierung R 0,56 0,86 0,90
Formulierung S 1,55 1,39 1,12
so Formulierung T 3,16 3,01 2,11
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