AT402690B - Sprühbare lösungen mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung - Google Patents

Sprühbare lösungen mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung Download PDF

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Description

AT 402 690 B
Die Erfindung betrifft sprühbare Lösungen mit blutdrucksenkender Wirkung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung.
Bekanntlich wird der Blutkreislauf von 4-[2'-(Nitro)-phenyl]-2,6-di-[methyl]-3,5-di-[methoxy-carbonyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin, das unter dem internationalen Freinamen [INN] Nifedipin bekannt ist, wirksam geregelt, weswegen es in verschiedenen Darreichungsformen zur Behandlung von mit dem Kreislauf zusammenhängenden pathologischen Zuständen weitverbreitet angewandt wird.
Hinsichtlich sowohl der Absorption des Nifedipines aus festen pharmazeutischen Zubereitungen als auch der Sicherstellung einer stabilen Nifedipin-Lösung bei flüssigen Darreichungsformen stellt die geringe Löslichkeit von Nifedipin ein ernstes Problem dar, das von Fall zu Fall beispielsweise durch die Zugabe von großen Mengen von oberflächenaktiven Stoffen gelöst wird.
In den letzten Jahren stehen nifedipinhaltige feste pharmazeutische Zubereitungen, die eine verhältnismäßig verlängerte Wirkung oder eine nach der Verabreichung verhältnismäßig schnell auftretende Wirkung sicherstellen, zur Verfügung. Die Behandlung von Anginaanfällen oder hypertonischen Dringlichkeitszuständen erfordert aber eine einfache Verabreichungsform und eine sehr schnelle Wirkung nach der Verabreichung. Im Prinzip werden diese Erfordernisse durch die flüssigen Zubereitungen, besonders die sprühbaren Lösungen, eher erfüllt.
Aus der DE 33 07 422 AI ist eine Lösung, die in Form von Tropfen peroral oder als Infusion intravenös verabreicht werden kann, bekannt. Die bekannte Lösung enthält 0,5 bis 10 Gew.-% eines Dihydropyridin-Derivates, beispielsweise Nifedipin, 20 bis 60 Gew.-% eines Lösungsvermittlers, vorteilhaft eines Glycerin-Polyäthylenglykoloxyfettsäureesters oder Polyäthylenglykolsorbitanfettsäureesters, und 80 bis 40 Gew.-% Verdünnungsmittel. Das/die letztere(n) kann/können Wasser, Äthanol, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykol sein. Der Nachteil dieser bekannten Zubereitungen besteht darin, daß sie in einer sehr wesentlichen Menge einen oberflächenaktiven Stoff, der im Falle der peroralen Verabreichung Schleimhautreizungen in Mund verursachen kann, enthalten.
In der DE 35 44 692 A1 ist eine sprühbare Lösung, bei der 0,2 bis 5 Gew./Vol.-% eines Dihydropyridin-Derivates, zum Beispiel von Nifedipin, in Polyäthylenglykol (Mengenanteil: 10 bis 40 Gew./Vol.-%) und Äthanol (Mengenanteil: 25 bis 60 Gew.Vol.-%), gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser und/oder Glycerin (Mengenanteil: 2 bis 25 Gew./Vol.-%) gelöst ist, und die Lösung auch 3 bis 15 Gew.-% Polyvinylpyrrolidön enthält, beschrieben. Nach der Beschreibung übt der Wirkstoff der Zubereitung seine Wirkung schnell aus, der Nachteil der bekannten Zubereitung besteht aber darin, daß das vorliegende Polyvinylpyrrolidon eine filmbildende Eigenschaft hat, und daher die Sprühdüse infolge Eintrocknung verstopft werden kann. Wann etwaig eine solle Verstopfung nicht auftritt, wird auch dann die Dosierung beim Sprühen in Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon unsicher, weil, falls längere Zeit (zum Beispiel 1 Tag oder mehr) zwischen den Sprühstößen vergeht, die ersten Dosen solange kleiner werden, bis das in der Sprühdüse abgelagerte Polyvinylpyrrolidon vom Lösungsmittel während der Sprühstöße ausgewaschen wird. Im Falle einer seltenen Anwendung der Zubereitung kann es also Vorkommen, daß die durch das Herabdrücken der Pumpe erzeugte Dosis immer kleiner als die vorgeschriebene Menge wird.
In der EP 190 292 A (WO 86/01405 A1) ist eine dosierbar versprühbare nifedipinhaltige Zubereitung beschrieben. Das Nifedipin wird in einem Polyäthylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyhydroxyäthylenfettsäu-reester, Polyhydroxyäthylenfettalkoholäther, Polyhydroxyäthylenpolyhydroxypropylenkondensat und/oder Glycerinpolyäthylenglykoloxystearat enthaltenden Lösungsmittel gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit Treibgas oder in einem Trägergasstrom unter Verwendung einer Pumpe gesprüht. Auch eine Zubereitung, die zur sublingualen Verabreichung geeignet ist, wird in einigen Beispielen der Beschreibung beschrieben. Soweit es sich um Pumpsprays handelt, enthalten diese pharmazeutischen Zubereitungen in 50 bis 500 mg Spray 5 bis 20 mg Nifedipin, 70 bis 100 mg Polyäthylenglykol, insbesondere ein Gemisch von Polyäthylenglykol 600 und Polyäthylenglykol 400 im Verhältnis 5 zu 4 bis 4 zu 5, 30 bis 135 mg Äthanol, 5 bis 70 mg Wasser und gegebenenfalls 3 bis 20 mg Glycerin sowie gegebenenfalls 2 bis 5 mg Saccharin und gegebenenfalls 1 bis 12 mg Geschmacksstoffe, wie Pfefferminzöl.
Aus der EP 372 777 A2 ist eine Aerosol-Zubereitung bekannt, die statt der nachteiligen chlorierten und fluorierten Kohlenwasserstoffe 1,1,1,2-Tetrafluoräthan als Treibstoff enthält. Die verschiedensten Wirkstoffe sind in der Beschreibung erwähnt, doch werden lediglich Salbutamol, Beclomethason-Dipropionat und Natrium-Cromoglycat in den Beispielen angegeben. Die bekannte Zubereitung kann auch Äthyloleat als oberflächenaktiven Stoff enthalten. Allein aie Zubereitung von Beispiel 24 enthält Äthyloleat und zwar in einer Konzentration von 0,1 %. Die Aufgabe des Äthyloleates besteht in der Aufrechterhaltung einer stabilen Suspension.
In der EP-267 617 A1 ist eine Zubereitung für topische Anwendung beschrieben, die - neben den verschiedensten Wirkstoffen - ein binäres System zur Förderung der Penetration in die Haut enthält. Dieses System besteht aus einer Verbindung der Gruppe Ölsäure, Oleylalkohol, Glycerinmonooleat, Glycerindioleat 2
AT 402 690 B und Glycerintrioleat und Gemischen davon einerseits und einem niedrigen Alkanol andererseits. Nifedipin ist unter den zahlreichen anderen Wirkstoffen angeführt, aber in keinem Beispiel ausdrücklich angegeben.
Nach eigenen Untersuchungen reicht die blutdrucksenkende Wirkung der bekannten Zubereitungen zur wirksamen Behandlung von Anginaanfällen oder hypertonischen Drinklichkeitszuständen nicht aus.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, auch durch Verwendung einer Pumpe sprühbare Lösungen, die zur sublingualen Verabreichung geeignet sind und den Blutdruck auch in kleiner Wirkstoffdosis schnell senken, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die blutdrucksenkende Wirkung von Nifedipin in Gegenwart von 2 bis 4 Gew.-% Äthyloleat bedeutend erhöht wird, das heißt ein Synergismus zwischen Nifedipin und Äthyloleat im vorstehenden Konzentrationsbereich zustandekommt.
Gegenstand der Erfindung sind daher sprühbare Lösungen mit blutdrucksenkender Wirkung mit einem Gehalt an a) 1 bis 5 Gew.-% Nifedipin, b) 5 bis 24 Gew.-% Polyäthylenglykol, c) 50 bis 70 Gew.-% Äthanol, d) 10 bis 30 Gew.-% Propylenglykol und e) 0,1 bis 0,5 Gew.-% von 1 oder mehr üblichen Zusatzstoff(en), welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie auch f) 2 bis 4 Gew.-% Äthyloleat als die blutdrucksenkende Wirkung steigernde Substanz enthalten.
Vorzugsweise ist in den erfindungsgemäßen Lösungen das Äthyloleat [Bestandteil f)] in Mengenanteilen von 2,5 bis 3,5 Gew.-% enthalten.
Zweckmäßig ist das Polyäthylenglykol [Bestandteil b)] ein solches mit einem Molekulargewicht von 200 bis 600, insbesondere 300 bis 600, ganz besonders 400, oder ein Gemisch von solchen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Äthyloleat [Bestandteil f)] der homogenen Nifedipin-Lösung während deren Herstellung zugemischt wird.
Im allgemeinen wird der Wirkstoff Nifedipin [Bestandteil a)] in einem Gemisch der verwendeten Lösungsmittel oder in einem Teil der Lösungsmittel unter Erwärmen gelöst, und die übrigen Bestandteile der erhaltenen Nifedipin-Lösung zugesetzt. Das Äthyloleat [Bestandteil f)] wird dem das Nifedipin enthaltenden organischen Lösungsmittel (gemisch) entweder vor oder nach der Zugabe der übrigen Bestandteile zugemischt.
Der.'die übliche(n) Zusatzstoff(e) [Bestandteil(e) e)] kann/können vorteilhaft [ein] bekanntefr] Geschmackverbesserer, Aromastoff(e) und/oder Farbstoff(e) sein.
Zweckmäßig wird die erhaltene Lösung filtriert und in Aerosol-Flaschen abgefüllt. Je 1 Pumpe wird in jede Flasche gelegt, die verschlossen und mit einer Sprühdüse versehen wird. Mit Rücksicht auf die starke Lichtempfindlichkeit von Nifedipin werden die obigen Maßnahmen unter Lichtschutz durchgeführt.
Der genannte Synergismus zwischen Nifedipin [Bestandteil a)] und Äthyloleat [Bestandteil e)] wurde durch die folgende Prüfung nachgewiesen.
Die aus je 8 männlichen LATI und Charles River Ratten eines spontan hypertonischen (SHR) Stammes mit Körpermassen von 250 bis 300 g bestehenden Gruppen wurden durch Verabreichung von 90 mg/kg (R)-1,2-0-(2,2,2-Trichloräthyliden)-a-D-glucofuranose [Chloralose] und 600 mg/kg Urethan narkotisiert, dann der Tracheotomie unterworfen, und es wurde ein Katheter in die linke femorale Arterie eingeführt. Der Blutdruck wurde mit einem Druckmesser Statham P 23Gb bestimmt und fortlaufend registriert. Nach der Operation wurden eine Wartezeit von 30 Minuten und eine Kontrollzeit von 10 Minuten eingeschaltet, und danach wurde die zu prüfende Probe auf die Mundschleimhaut der Tiere aufgebracht und der Blutdruck wurde weitere 60 Minuten gemessen.
Als zu prüfende Proben wurden die nachfolgenden Lösungen verwendet, wobei jeweils 0,103 g Lösung verabreicht wurde: A) Lösung nach Beispiel 1. Die auf die Mundschleimhaut der Ratten aufgebrachte Dosis enthielt 3 mg
Nifedipin (diese Menge von 3 mg Nifedipin befand sich in der verabreichten Lösungsmenge) und 3
Gew.-% Äthyloleat, bezogen auf die Menge der verabreichten Lösung. B) Lösung nach Beispiel 1 mit der Abwandlung, daß der Äthyloleat-Gehalt 2,5 Gew.-% betrug. Die auf die Mundschleimhaut der Ratten aufgebrachte Dosis enthielt 3 mg Nifedipin (diese Menge von 3 mg
Nifedipin befand sich in der verabreichten Lösungsmenge) und 2,5 Gew.-% Äthyloleat, bezogen auf die
Menge der verabreichten Lösung. 3
AT 402 690 B C) Lösung nach Beispiel 1 mit der Abwandlung, daß der Äthyloleat-Gehalt 3,5 Gew.-% betrug. Die auf die Mundschleimhaut der Ratten aufgebrachte Dosis enthielt 3 mg Nifedipin (diese Menge von 3 mg Nifedipin befand sich in der verabreichten Lösungsmenge) und 3,5 Gew.-% Äthyloleat, bezogen auf die Menge der verabreichten Lösung. D) Lösung nach Beispiel 1 mit der Abwandlung, daß kein Äthyloleat vorlag [Vergleichslösung I]. Die auf die Mundschleimhaut aufgebrachte Dosis enthielt 3 mg Nifedipin (diese Menge von 3 mg Nifedipin befand sich in der verabreichten Lösungsmenge). E) Losung nach Beispiel 1 mit der Abwandlung, daß kein Nifedipin vorlag [Vergleichslösung II]. Die auf die Mundschleimhaut aufgebrachte Dosis enthielt 3 Gew.-% Äthyloleat, bezogen auf die Menge der verabreichten Lösung.
Im Falle der Abweichungen von der Zusammensetzung nach Beispiel 1 wurde die Menge der Lösungsmittel der Änderung der Äthyloleat-Menge bzw. dem Weglassen des Nifedipines entsprechend erhöht oder herabgesetzt. In jedem Falle wurde eine Lösungsmenge, die 3 mg Nifedipin enthielt, an die Tiere verabreicht. (Auch dieselbe Menge der Lösung ohne Nifedipin, das heißt 0,103 g, wurde verabreicht).
Die mit den geprüften Lösungen erzielten Blutdrucksenkungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten nach der Behandlung bestimmten Blutdruckwerte wurden mit dem jeweiligen Blutdzuckwert, der von der Behandlung gemessen wurde, verglichen, und die erhaltenen Blutdrucksenkungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle
Geprüfte Probe Blutdrucksenkung im mm Hg 10 20 30 40 50 60 Minuten nach der Behandlung der Ratten B) 3 mg Nifedipin + + 2,5 Gew.-% Äthyloleat [erfindungsgemäß, abgewandeltes Beispiel 1 ] -38 -43 -42 -40 -41 -39 A) 3 mg Nifedipin + + 3 Gew.-% Äthyloleat [erfindungsgemäß, Beispiel 1] -44 -44 -46 -47 -45 -42 C) 3 mg Nifedipin + + 3,5 Gew.-% Äthyloleat [erfindungsgemäß, abge wandeltes Beispiel 1 ] -40 -47 -49 -48 -47 -45 D) 3 mg Nifedipin [Vergleichslösung I] -27 -29 -31 -30 -29 -28 E) 3 Gew.-% Äthyloleat [Vergleichslösung II] -4 -5 -4 -4 -4 -3
Aus der obigen Tabelle geht eindeutig hervor, daß die mit den erfindungsgemäßen Lösungen erzielte blutdrucksenkende Wirkung wesentlich größer als die Summe der mit den Nifedipin bzw. Äthyloleat einzeln enthaltenden Vergleichslösungen erreichten Wirkungen ist, das heißt, daß ein Synergismus zwischen dem Nifedipin und dem Äthyloleat besteht.
Die erfindungsgemäßen Lösungen werden bei sublingualer Verabreichung gut absorbiert und üben eine bedeutende Wirkung schon nach einer sehr kurzen Zeit aus. Daher sind die erfindungsgemäßen Lösungen zur wirksamen Behandlung von Anginaanfällen und hypertonischen Dringlichkeitszuständen besonders gut geeignet.
Das Besprühen kann vorteilhaft auf mechanischem Wege mit Hilfe einer Pumpe erfolgen, wodurch die Umwelt von keinem Treibgas belästigt wird. 4

Claims (4)

  1. AT 402 690 B Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Blutdrucksenkung, zur sublingualen Behandlung, insbesondere Sprühbehandlung, von Anginaanfällen und hypertonischen Dringlichkeitszuständen. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 Es wurden 2,9 Gew.-Teile Nifedipin einem Gemisch von 10 Gew.-Teilen Polyäthylenglykol (Molekulargewicht: 400) und 18,2 Gew.-Teilen Propylenglykol zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren auf 75 °C erhitzt. Nach Zugabe von 3 Gew.-Teilen Äthyloleat und 65,8 Gew.-Teilen Äthylalkohol wurde das Gemisch bei 75’C weitergerührt. Nach dem vollständigen Lösen des Nifedipins wurde die Lösung unter weiterem Rühren auf 35 bis 40 "C gekühlt, der Lösung wurde 0,1 Gew.-Teil Aromastoff zugesetzt, dann wurde die Lösung weitere 5 Minuten gerührt und durch ein Glasfilter der Porengröße G4 unter Verwendung von Stickstoffgas filtriert, und das Filtrat wurde in 20 g Aerosol-Flaschen abgefüllt. Je 1 mechanischer Versprüher (das heißt Pumpe) wurde in jede Flasche gelegt, die nach dem Verschließen mit je 1 Sprühdüse versehen wurde. Beispiel 2 Es wurden 5 Gew.-Teile Nifedipin in einem Gemisch von 10 Gew.-Teilen Polyäthylenglykol (Molekulargewicht: 400) und 64,5 Gew.-Teilen Äthylalkohol bei 55 bis 60 ’C unter Rühren gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden 16,9 Gew.-Teile Propylenglykol und 3,5 Gew.-Teile Äthyloleat zugemischt, und der auf 35’C abgekühlten Lösung wurde 0,1 Gew.-Teil Aromastoff zugemischt. Dann wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen. Beispiel 3 Es wurde 1 Gew.-Teil Nifedipin in 65,4 Gew.-Teilen Äthylalkohol bei 55 bis 60’C unter Rühren gelöst. Der Lösung wurden 12 Gew.-Teile Polyäthylenglykol (Molekulargewicht: 400) und 19 Gew.-Teile Propylenglykol zugesetzt, und es wurde bei dieser Temperatur weitergerührt. Der erhaltenen Lösung wurden 2,5 Gew.-Teile Äthyloleat zugemischt, und der auf 35’C gekühlten Lösung wurde 0,1 Gew.-Teil Aromastoff zugesetzt. Dann wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen. Patentansprüche 1. Sprühbare Lösungen mit blutdrucksenkender Wirkung mit einem Gehalt an a) 1 bis 5 Gew.-% Nifedipin, b) 5 bis 24 Gew.-% Polyäthylenglykol, c) 50 bis 70 Gew.-% Äthanol, d) 10 bis 30 Gew.-% Propylenglykol und e) 0,1 bis 0,5 Gew.-% von 1 oder mehr üblichen Zusatzstoff(en), dadurch gekennzeichnet, daß sie auch f) 2 bis 4 Gew.-% Äthyloleat als die blutdrucksenkende Wirkung steigernde Substanz enthalten.
  2. 2. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Äthyloleat [Bestandteil f)] in Mengenanteilen von 2,5 bis 3,5 Gew.-% enthalten.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Lösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Äthyloleat [Bestandteil f)] der homogenen Nifedipin-Mischung während deren Herstellung zumischt.
  4. 4. Verwendung der Lösungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur sublingualen Behandlung von Anginaanfällen und hypertonischen Dringlichkeitszuständen. 5
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