DE3922650C2

DE3922650C2 -

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Publication number: DE3922650C2
Application number: DE3922650A
Authority: DE
Inventors: Geb. Kricsfalussy Margit Dr. Nagy; Jozsef Dr. Kenderfi; Frigyes Dr. Goergenyi; Margit Dr. Csoergoe; Lidia Budapest Hu Fedina; Antal Mosonyi; Sandor Koermend Hu Vajas; Attila Dr. Budapest Hu Mandi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-07-08
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1993-03-04
Also published as: UA11237A; JPH02142726A; NL8901751A; GB2220949B; FR2633933B1; JPH0651620B2; BG89108A; US5047230A; FR2633933A1; IT8921118A0; RU1837871C; GB8915632D0; IT1230742B; AT401613B; CH679371A5; DE3922650A1; ATA165489A; CY1761A; HU199678B; GB2220949A

Description

Nitroglycerinhaltige Arzneimittelpräparate sind seit etwa 100 Jahren gegen Gefäßverengung in Gebrauch. In der Praxis haben sich mehrere Typen von Präparaten herausge bildet.

In der GB-PS 9 70 027 sind nitroglycerinhaltige Aerosol präparate beschrieben. Von den Autoren dieser Patentschrift wird das sofortige (etwa innerhalb 30 Sekunden erfolgende) Eintreten der Wirkung außer durch intravenöse Injektion nur noch durch Inhalation über die Lunge, das heißt durch pulmonale Absorption, für möglich gehalten. Die sublinguale Anwendung wird in dieser Patentschrift als unsicher, unregulierbar und unkontrollierbar sowie als in der Wirkung zu langsam ausgesprochen verworfen. Ferner wird in dieser Patentschrift zu dem Zweck, das Nitroglycerin in die Alveolen einzubringen, die Anwendung von Treibgas (die erforderlichen Druckwerte sind angegeben) für unerläßlich erachtet. Das Präparat enthält ferner als Desensibilisierungsmittel Glykole, zum Beispiel Propylenglykol oder Diäthylenglykol. Schließlich enthalten diese bekannten Präparate auch niedere Alkohole, deren Aufgabe es ist, den Zustand eines homogenen Gemisches aufrechtzuerhalten. Die als Desensibilisierungsmittel verwendeten Glykole sind mit dem verflüssigten Treibgas nicht mischbar, und erst durch den in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-% zugesetzten niederen Alkohol entsteht eine homogene Flüssigkeitsphase.

Gemäß der DE-OS 32 46 081 wird der Treibgasgehalt des nitroglycerinhaltigen Spray auf 60 bis 95 Gew.-% erhöht und dadurch die biologische Verwertbarkeit des Nitroglycerines gesteigert. Gemäß den Tabellen und Diagrammen, die in dieser Offenlegungsschrift enthalten sind, wird durch die Erhöhung des Treibgasanteiles auf den genannten hohen Wert eindeutig die Plasmakonzentration erhöht und der therapeutisch wirksame Serumspiegel schneller erreicht.

Die beschriebenen, Treibgas enthaltenden Sprays haben zahlreiche Nachteile. Die umweltschädigende Wirkung der als Treibgas verwendeten niederen Halogenalkane ist allgemein bekannt. Zwischen der gefährlichen Verminderung des Ozongehaltes der oberen Luftschichten und der Verwendung gewaltiger Mengen Fluorchlorkohlenwasserstoffe werden Zusammenhänge gesehen, weswegen in immer mehr Ländern die Verwendung von Fluorchlorkohlenwasserstoffen als Treibgas eingeschränkt wird.

Nachteilig ist ferner, daß die verflüssigten Treibgase bei ihrem Verdampfen eine Kühlwirkung haben. Die stärkste Kühlwirkung hat Dichlordifluormethan [Freon 12], eine Komponente des am häufigsten verwendeten Treibgasgemisches; von allen üblicherweise verwendeten Treibgasen hat dieses den niedrigsten Siedepunkt.

Unter Berücksichtigung des vorliegenden Anwendungsgebietes ist noch eine weitere nachteilige Eigenschaft der Treibgase zu beachten, nämlich ihre austrocknende Wirkung. Die Austrocknung der Schleimhäute ist in jedem Falle nachteilig, bei der Anwendung von nitroglycerinhaltigen Präparaten jedoch besonders, weil bei einem Anfall von Angina pectoris der Mund ohnehin austrocknet.

In der "Roten Liste" 1987 sind ferner nitroglycerinhaltige Präparate, die ein Trägerstoffsystem auf der Basis von Fetten und Ölen enthalten, beschrieben. Wie aus den dort angegebenen Zusammensetzungen hervorgeht, sind die Triglyceride von, vorzugsweise gesättigten, Fettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen (Miglyol®), jedoch auch niederviskose Paraffinöle und natürliche Öle geeignet. Dem Schrifttum zufolge (DE-OS 32 46 081) geben diese Präparate den Wirkstoff jedoch nicht genügend schnell ab; der Plasmaspiegel ist zu niedrig und erreicht seinen Spitzenwert erst innerhalb verhältnismäßig langer Zeit (etwa 4 bis 5 Minuten). Weiterhin ist nachteilig, daß diese Präparate, damit die in den Triglyceriden enthaltenen Fettsäuren nicht zersetzt, oxydiert oder ranzig werden, ein Konservierungsmittel enthalten müssen, was den Zusatz einer Fremdsubstanz erfordert.

Weiterhin sind in der DE-PS 31 09 783 im Zusammenhang mit der dortigen Darstellung des Standes der Technik Nitro glycerinlösungen beschrieben, die bei einer Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung zusätzlich Äthanol sowie Propylenglykol enthalten können, beschrieben. Die DE-PS 31 09 783 ist jedoch nur auf die parenterale Applikation der dort beschriebenen Nitroglycerinlösung abgestellt.

In J. Pharm. Sci. Vol. 67, No. 10, October 1978, Seiten 1394 bis 1396 wird die Stabilität von Nitroglycerin in Lösungen in Polyäthylenglykol 400 und Polyvinylpyrrolidon untersucht.

In THERAPIEWOCHE 34 [1984], Seiten 963 bis 970 sind ver gleichende Untersuchungen der Nitroglycerinplasmaspiegel bei Verabreichung eines oralen Nitroglycerin-Pumpdosiersprays be schrieben. Die Zusammensetzung desselben ist jedoch nicht an gegeben, vielmehr nur bemerkt, daß das Nitroglycerin in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst vorliegt.

In der nicht vorveröffentlichten EP-OS 3 10 910 ist ein Nitroglycerin-Spray, welcher außer dem Nitroglycerin Äthanol und Wasser enthält, beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein Nitroglycerin-Aero sol, das keine Treibgase enthält und einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel in kurzer Zeit gewährleistet, zur to pischen Anwendung zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein treibgas-freies Nitro glycerin-Aerosol zur topischen Anwendung, enthaltend alipha tischen Alkohol und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, daß er enthält:

A) 0,1 bis 4 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A],
B) 51 bis 90 Gew.-% von 1 oder mehr alipha tischen Alkohol(en) mit 2 bis 4 Kohlen stoffatomen [Komponente B],
C) 10 bis 49 Gew.-%
- α) von Polyalkylenglykol(en) mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinhei ten und einem durchschnittlichen Mole kulargewicht von 200 bis 4000 [Komponente C_α] und/oder
- β) von 1 oder mehr 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen [Komponente C_β].

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß Nitroglycerin-Aerosole durch den Gehalt an den angegebe nen Komponenten in den angegebenen Mengen auch ohne den Ge halt an Treibgasen infolge ihrer physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften bei topischer Anwendung sehr schnell einen hohen Nitroglycerinspiegel im Blut bewirken und daher zur Beseitigung des Schmerzes während eines Anfalles von Angina pectoris ausgezeichnet geeignet sind.

Im Gegensatz zur DE-PS 31 09 783 ist das erfindungsgemä ße Nitroglycerin-Aerosol nicht auf die parenterale Applika tion ausgerichtet, sondern auf die topische, Wie bereits oben dargelegt wurde, geht aus der GB-PS 9 70 027 hervor, daß zwar die nitroglycerinhaltigen Aerosolpräparate dersel ben bei intravenöser Injektion eine sofortige Wirkung hatten, dagegen die sublinguale Anwendung als unsicher, unregulier bar und unkontrollierbar sowie zu langsam und damit unbrauch bar war. Dies zeigt, daß zwischen der parenteralen Anwendung von nitroglycerinhaltigen Präparaten und der topischen An wendung, insbesondere in der Sprühtherapie, ein großer Gra ben liegt. Dabei ist es ja eine allgemeine Erfahrung, daß noch am ehesten bei parenteraler Anwendung eine ausreichend schnelle und hohe Wirkung zu erzielen ist, während es für eine ausreichend schnelle und hohe Wirkung in der Sprüh therapie besonders ausgewählter spezieller Zusammensetzungen bedarf, wobei in den allermeisten Fällen ein für die paren terale Anwendung geeignetes Präparat für die Sprühtherapie nicht geeignet ist.

Hinzukommt noch, daß im Stand der Technik keine Zusammen setzung eines nitroglycerinhaltigen Aerosoles für die topi sche Anwendung, welches treibmittel-frei ist, offenbart wurde. Zwar wurden die THERAPIEWOCHE 34 [1984], Seiten 963 bis 970 beschriebenen Versuche mit einem Nitroglycerin-Pumpdosierspray ohne Treibgasgehalt durchgeführt, die Zusammensetzung dieses Präparates ist jedoch der genannten Druckschrift und sonst woher nicht zu entnehmen. Das Entwickeln eines Präparates, wel ches gleichzeitig eine schnelle und hohe Wirkung auch bei der Sprühtherapie zeigt und ohne den Gehalt an einem Treibgas for muliert sein kann, ist als überraschend anzusehen.

Auch die DE-PS 31 09 783 vermochte keine Anregung zur Er findung zu geben. Gerade im Gegenteil lenkt es sie von der vorliegenden Erfindung ab.

a) Zunächst ist festzuhalten, daß die eigentliche Erfin dung der DE-PS 31 09 783 Präparate betrifft, die im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Aerosolen keinen Alkohol enthalten.
b) Über die Präparate des damaligen Standes der Technik und speziell die in der Tabelle 1 der genannten Druck schrift wird aber in der DE-PS 31 09 783 aus gesagt, daß diese sehr nachteilig sind. In diesem Zu sammenhang sind die folgenden Punkte von besonderer Bedeutung.
- α) Es ist davon die Rede, daß die bekannten Nitro glycerinlösungen der Tabelle 1 entweder eine Ni troglycerinkonzentration von weniger als 1 mg/l haben oder (gegebenenfalls nach Verdünnen auf eine Nitroglycerinkonzentration von 1 mg/ml) einen toxikologisch unerwünscht hohen Gehalt an organischem Lösungsmittel und einen hypertoni schen Wert haben. Da wird also augesagt, daß nur dann, wenn die Nitroglycerinkonzentration weniger als 1 mg/1 beträgt, brauchbare Nitro glycerinlösungen zu erhalten sind. Das sind aber weniger als 0,0001 Gew.-% Nitroglycerin, also weit unterhalb der unteren Grenze von 0,1 Gew.-% Ni troglycerin in den erfindungsgemäßen Aerosolen.
  Schon bei einer Konzentration von 1 mg/ml= 0,1 Gew.-% Nitroglycerin, also beim unteren Grenzwert des Nitroglycerinkonzentrationsbereiches der erfindungsgemäßen Aerosole wird ein hypertoni scher Wert erreicht und ist der Gehalt an organi schem Lösungsmittel eben für die dortige paren terale Anwendung zu hoch. Das letztere veran schaulicht, daß auch der in der DE-PS 31 09 783 geschilderte damalige Stand der Technik mit Nitro glycerin-Aerosolen zur topischen Anwendung, insbe sondere bei der Sprühteraphie, nichts zu tun hat.
- β) Es wird auch darauf hingewiesen, daß es beim Ver dünnen von Lösungen mit einer Nitroglycerinkon zentration von 10 mg/ml sogar zu einer gefähr lichen Nitroglycerinausfällung kommen kann. Dies weist wiederum in die Richtung, daß auch die Ni troglycerinlösungen des damaligen Standes der Technik wie die der eigentlichen Erfindung der DE-PS 31 09 783 stark wasserhaltige waren, so daß auch insoweit vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung weggelenkt wurde.

Es kommt auch sehr entscheidend auf die Mengenanteile der Bestandteile an. Dazu im einzelnen folgendes:

a) Die Mengenanteile von 51 bis 90 Gew.-% des alipha tischen Alkoholes [Komponente B] sichern die ent sprechende Resorption und das genügende Lösen des Nitroglycerines.
b) Im Falle von weniger als 51 Gew.-% des aliphatischen Alkoholes würde sich der Nitroglycerinspiegel zu langsam ausbilden, die Resorption zu schlecht sein, es würde sich nicht in erwünschtem Maße eine ört liche Nitroglycerinanreicherung im Blut ausbilden und der Spray hätte nicht die gewünschte feine Teil chengröße.
c) Wenn andererseits der Gehalt am aliphatischen Alko hol höher als 90 Gew.-% wäre, würde das Präparat die Schleimhäute zu sehr reizen, beißen. Ein so ho her Gehalt an aliphatischem Alkohol wäre auch über flüssig, weil die erwünschte Resorption schon mit Mengenanteilen des aliphatischen Alkoholes von 51 bis 90 Gew.-% sichergestellt wird.
d) Wenn der Gehalt am 2 oder 3 Hydroxygruppen aufwei senden Alkohol [Komponente C_β] über 49 Gew.-% läge, wäre der Spray wegen seiner zu großen Viskosität zu grob und könnte die erwünschte feine Verteilung nicht sicherstellen. Auch die schnelle Erreichung des erforderlichen hohen Blutspiegels wäre dadurch verhindert.
e) Wenn andererseits der Gehalt am 2 oder 3 Hydroxy gruppen aufweisenden Alkohol unter 10 Gew.-% ge senkt werden würde, würde wegen des dann zwangsläu fig erforderlichen hohen Gehaltes am aliphatischen Alkohol [Komponente B] das Präparat eine zu starke schleimhautreizende Wirkung haben.

Was die Rolle der Polyalkylenglykole [Komponente C_α] betrifft, wird in der Literaturstelle J. Pharm. Sci. Vol. 67, Nr. 10, October 1978, Seiten 1 394 bis 1 3396 sogar schon für Tabletten von der Verwendung von Polyäthylen glykol 400 abgeraten. Um so überraschender ist es, daß dieses sogar in den erfindungsgemäßen Nitraglycerin-Aero solen, welche flüssig sind, im angegebenen Mengenanteil keine Zersetzung des Nitroglycerines bewirkt. Das Poly alkylenglykol [Komponente C_α] bringt den Vorteil mit sich, daß es die scharfe, beißende Wirkung des aliphatischen Alkoholes [Komponente B] auf die Schleimhaut besonders vorteilhaft vermindert. Hinzukommt noch seine Bedeutung hinsichtlich der Sicherheit, weil es nicht verdampft und so das Nitroglycerin in Lösung hält. Auch wenn der alipha tische Alkohol verdampft, bleibt das gefährliche Nitrogly cerin weiter in Lösung.

Von der EP-OS 3 10 910 unterscheidet sich das erfin dungsgemäße Nitroglycerin-Aerosol darin, daß es 10 bis 49 Gew.-% von mindestens 1 der festgelegten Polyalkylen glykole [Komponente C_α] und/oder 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ent hält.

Die erfindungsgemäßen Nitroglycerin-Aerosole werden bevorzugt sublingual, translingual durch Resorption durch die Mundschleimhaut hindurch oder durch äußerliche (trans dermale) Anwendung und Resorption durch die Haut in den Körper appliziert, wobei die sublinguale Applikation be sonders bevorzugt ist.

Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Aerosole als aliphatische[n] Alkohol(e) [Komponente B] Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und/oder geradkettigen und/oder verzweigten Butylalkohol. Vorzugsweise enthalten sie als aliphatischen Alkohol [Komponente B] Äthanol.

Es ist auch bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosole als Polyalkylenglykol(e) [Komponente C_α] 1 oder mehr Polyäthylenglykol(e) und/oder Poly propylenglykol(e) enthalten. Besonders bevorzugt enthalten sie als Polyalkylenglykol(e) [Komponente C_α] 1 oder mehr unter der Bezeichnung Carbowax® handelsübliche[s] Polyäthylenglykol(e), ganz besonders bevorzugt das ein Molekulargewicht von 300 aufweisende Carbowax® 300.

Ferner ist es bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosole als 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisende[n] Alkohol(e) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C_β] Glycerin, Propylenglykol, Äthylenglykol und/ oder Butylenglykol, wie 1,4-Butylenglykol, enthalten.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate das Nitroglycerin [Komponente A] in Mengenanteilen von 0,5 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,8 bis 1,0 Gew.-%.

Es ist auch bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosole den beziehungsweise die aliphatischen Alkohol(e) [Komponente B] in Mengenanteilen von 55 bis 85 Gew.-% enthalten.

Ferner ist es bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosole das beziehungsweise die Polyalkylenglykol(e) [Komponente C_α] und/oder den beziehungsweise die 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisende(n) Alkohol(e) [Komponente C_β] in Mengenanteilen von insgesamt 15 bis 45 Gew.-% enthalten.

Die erfindungsgemäßen Aerosole können neben dem Nitroglycerin [Komponente A] und dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B) das beziehungsweise die Polyalkylenglykol(e) [Komponente C_α] oder den beziehungsweise die 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(e) [Komponente C_β] oder die beiden letzteren [Komponenten C_α und C_β] auch zusammen enthalten.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Aerosole, welche

A) 0,5 bis 2,0 Gew.-%, ganz besonders 0,8 bis 1,0 Gew.-%, Nitroglycerin [Komponente A],
B) 55 bis 85 Gew.-% Äthanol [Komponente B] und
C_{α, β}) insgesamt 15 bis 45 Gew.-% Polyäthylenglykol [Komponente C_α], Propylenglykol [Komponente C_β] und/oder Butylenglykol [Komponente C_β]

enthalten.

Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate können als übliche[n] Hilfsstoff(e) [Komponente D] [einen] ge schmacksverbessernde[n] Zusatz beziehungsweise Zusätze, zum Beispiel [ein] Süßungsmittel, wie Sorbit, Saccharin und/oder Saccharin-Natrium, und/oder [einen] Aromastoff(e), zum Beispiel Methanol, Lavendelöl, Jasminöl, Pfefferminzöl, Vanillin, Anisöl und/oder Citronenöl, und/oder ein Antioxydans beziehungsweise Antioxydantien beziehungsweise [einen] Lichtschutzstoff(e) {wenn der Aerosolflacon durchsichtig ist} und/oder [ein] filmbildende[s] Polymer(e) enthalten.

Die filmbildenden Polymere dienen dazu, im Falle von transdermaler Anwendung das Präparat auf der Haut zu befestigen oder zumindest das Herabfließen oder -tropfen zu verhindern. Bei in der Mundhöhle anzuwendenden Präparaten haben diese Polymere die Aufgabe, durch eine geringe Erhöhung der Viskosität die Feinheit des Aerosoles und den Sprühkegelwinkel zu verringern. Beispiele für filmbildende Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Äthylcellulose, Alginsäure, Propylenglykolester, Polyvinylalkohol und Carboxyvinylpolymere.

Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate können mittels der in der Arzneimittelherstellung üblichen Verfahren und Technologien hergestellt werden. Sie können also in der Weise hergestellt werden, daß in an sich bekannter Weise

A) 0,1 bis 4 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A],
B) 51 bis 90 Gew.-% von 1 oder mehr aliphatischen Alkohol(en) mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen [Komponente B] und
C) 10 bis 49 Gew.-%
- α) von Polyalkylenglykol(en) mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 4000 [Komponente C_α] und/oder
- β) von 1 oder mehr 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C_β] sowie gegebenenfalls
D) 1 oder mehr übliche[n] Hilfsstoff(e) [Komponente D]

in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt werden und die erhaltene Lösung in Flacons abgefüllt wird.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitroglycerin-Aeroso le wird das Nitroglycerin [Komponente A] im beziehungs weise in den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B], zweckmäßig bei Temperaturen um oder etwas unter 20°C, ge löst und die erhaltene Lösung mit dem beziehungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C_α] und/oder dem be ziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alko hol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C_β] ver mischt, wobei gegebenenfalls vorher oder danach der bezie hungsweise die übliche[n] Hilfsstoff(e) zugesetzt werden kann beziehungsweise können. Die Lösung kann dann (durch ein Sackfilter, ein Filterpapier, eine Glasfritte oder eine Filterkerze) filtriert und dann in Aerosolflacons gefüllt werden. Die Flacons können aus Metall, Glas, mit einem Überzug versehenem Glas oder Kunststoff bestehen.

Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitro glycerin-Aerosole wird das Nitroglycerin [Komponente A] in dem beziehungsweise den Polyalkylen glykol(en) [Komponente C_α] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C_β] gelöst und die erhaltene Lösung mit dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B] vermischt, wobei gegebenenfalls vorher oder danach der beziehungsweise die übliche[n] Hilfsstoff(e) zugesetzt werden kann beziehungsweise können.

Nach einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ni troglycerin-Aerosole wird das Nitroglycerin [Kom ponente A] in einem Gemisch aus dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B] und dem bezie hungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C_α] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C_β] gelöst, wobei gegebenenfalls vorher oder danach der beziehungsweise die übliche[n] Hilfsstoff(e) zugesetzt werden kann beziehungsweise können. Das Filtrieren und Abfüllen der erhaltenen Lösung kann auch bei den 2 letztgenannten Ausführungsformen auf die bereits bei der erstgenannten Ausführungsform beschriebene Weise durchgeführt werden.

Das Nitroglycerin kann auch von einer physiologisch unbedenklichen Substanz mit geeigneter spezifischer Oberfläche, zum Beispiel von Milchzucker, adsorbieren gelassen und in dieser Form verwendet werden. Mit den flüssigen Komponenten wird das Nitroglycerin von dem Milchzucker abgewaschen und der nicht lösliche Rest des Milchzuckers wird abfiltriert.

Die erfindungsgemäßen Aerosole können in Flacons, die über eine geeignete Dosiervorrichtung verfügen, abgefüllt werden. Die zweckmäßige einmalige Dosis beträgt 20 bis 300 mg, vorzugsweise 40 bis 100 mg. Diese Dosis enthält im allgemeinen 0,1 bis 12 mg, vorzugsweise 0,3 bis 0,6 mg, Nitroglycerin.

Die erfindungsgemäßen Aerosole haben folgende Vorteile:

a) Sie sind umweltfreundlich, weil sie keine Treibgase enthalten.
b) Die einen Alkohol in hoher Konzentration enthaltende alkoholische Lösung ist im Gegensatz zu den Trägerstoffen auf Öl- und Fettbasis unmittelbar mit dem Speichel mischbar und wird dadurch schneller resorbiert.
c) Der hohe Alkoholgehalt ruft örtlich eine intensive Durchblutung hervor, was der schnellen Resorption ebenfalls förderlich ist.
d) Die erfindungsgemäßen Aerosole können leicht aromatisiert werden und ihre genaue Dosierung ist einfach.

Die positiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Aerosolpräparate wurden durch klinische Untersuchungen bestätigt, deren Ergebnisse eine gute Übereinstimmung mit den parallel vorgenommenen Blutspiegelmessungen zeigen.

1. Blutspiegelmessung

Die Messung der Plasmakonzentration wurde an Kranken vorgenommen. Nach Einsprühen einer Dosis wurden nach der 1sten, 2ten, 5ten, 10ten und 15ten Minute je 1 Probe genommen. Der Nitroglyceringehalt des Blutplasmas wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen, als Eichprobe diente Isosorbiddinitrat. Zu den Versuchen wurden folgende Präparate verwendet:

A) Die gemäß dem Beispiel 1 hergestellte Lösung.
B) Nitroglycerinspray, hergestellt nach Beispiel 1 der DE-OS 32 46 081 [Vergleichspräparat I].
C) Ein handelsübliches Präparat, das 0,9 Gew.-% Nitroglycerin, 27 Gew.-% eines indifferenten Öles, 12,4 Gew.-% flüssiges Paraffin, 2,2 Gew.-% Äther, 0,5 Gew.-% geschmackgebendes Mittel und 57,0 Gew.-% Treibgas enthielt [Vergleichspräparat II].

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

Diese Ergebnisse sind in Form eines Diagramms in der beiliegenden Figur gezeigt. Auf der Abszisse ist die Zeit und auf der Ordinate die Plasmakonzentration (in ng/ml) aufgetragen.

Aus den Ergebnissen der obigen Tabelle geht hervor, daß das erfindungsgemäße Aerosolpräparat [A] bereits nach 20 bis 30 Sekunden die zur effektiven Unterdrückung der Anginakrämpfe erforderliche therapeutische Konzentration von etwa 1 ng/ml gewährleistet, während das Aerosolpräparat B [Vergleichspräparat I] diese Konzentration erst nach etwa 2,5 bis 3 Minuten bewirkt und mit dem Aerosolpräparat C [Vergleichspräparat II] diese Konzentration überhaupt nicht erreichbar ist. Die gewünschte Plasmakonzentration wird durch das erfindungsgemäße Aerosolpräparat [A] nicht nur schneller erreicht, sondern darüber hinaus stellt sich durch das erfindungsgemäße Präparat [A] auch ein bedeutend höherer Plasmaspiegel ein.

2. Klinische Ergebnisse

Die klinischen Untersuchungen wurden in 8 ungarischen Krankenhäusern beziehungsweise Instituten vorgenommen, und die Auswertung erfolgte teils mittels kardiologischer (objektiver) Untersuchungsverfahrensweisen und teils durch die Summierung der (subjektiven) Wahrnehmungen der Patienten.

Durch die Wirkung des erfindungsgemäßen, kein Treibgas enthaltenden Nitroglycerinsprays [gemäß Beispiel 1] sank das Verhältnis von a/H, das heißt der geschätzte Druck am Ende der Diastole in der linken Herzkammer, innerhalb 30 Sekunden von dem anfänglichen Wert von 17,83% auf den normalen Wert und sogar noch etwa 10% unter diesen.

Das zu Beginn der Untersuchung krankhaft hohe a/D- Verhältnis war bereits nach 30 Sekunden signifikant abgesunken.

Im Amplitudenindex der Diastole (DATI) war bereits nach 30 Sekunden ein signifikanter Anstieg nachweisbar.

Die Ejektionszeit der linken Kammer begann 1 Minute nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Nitroglycerinsprays signifikant abzusinken.

Bei speziellen Kammerfunktionsuntersuchungen wurde gefunden, daß bereits 1 Minute nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Nitroglycerinsprays der LDT- beziehungsweise Fülldruck der linken Kammer signifikant absank.

Auf Grund der kardiologischen Untersuchungen ist zusammenfassend festzustellen, daß der erfindungsgemäße Nitroglycerinspray den Fülldruck der linken Kammer und den Diastolenenddruck sehr schnell herabsetzte, in den meisten Fällen innerhalb 1 Minute. Die Wirkung des Präparates begann bereits nach 30 Sekunden einzusetzen und blieb mindestens 10 Minuten lang bestehen.

An 173 unter Angina pectoris leidenden Patienten wurden vergleichende klinische Untersuchungen vorgenommen, bei denen der Nitroglycerinspray gemäß Beispiel 1 mit den sublingual anzuwendenden Nitroglycerintabletten verglichen wurde. Der erfindungsgemäße Nitroglycerinspray wirkte wesentlich schneller, seine Wirkungsdauer unterschied sich nicht wesentlich von der Wirkungsdauer der Vergleichstablette. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war praktisch die gleiche wie im Falle der Tabletten. Gemäß den Versuchen stellte sich die Wirkung des erfindungsgemäßen Nitroglycerinsprays durchschnittlich nach 1 Minute 24 Sekunden ein (die kürzeste individuelle Dauer war 36 Sekunden, die längste 3 Minuten 2 Sekunden). Demgegenüber vergingen im Falle der Vergleichstabletten bis zum Wirkungseintritt durchschnittlich 4 Minuten 2 Sekunden (Minimum: 1 Minute 32 Sekunden, Maximum: 7 Minuten 57 Sekunden). Die überwiegende Mehrheit der Befragten gab dem erfindungsgemäßen Nitroglycerinspray den Vorzug.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:

Nitroglycerin\|0,08 g
Äthanol (98gew.-%ig)	7,92 g
Propylenglykol	2,00 g
insgesamt	10,00 g

Das Nitroglycerin von Arzneimittelreinheit wurde bei 20°C im Äthanol gelöst und die Lösung wurde dann mit dem Propylenglykol vermischt. Die fertige Lösung wurde durch einen Metallfilterapparat vom Typ Millipore unter Verwendung eines Filterblattes mit einer Porenweite von 0,22 µm unter Vakuum filtriert und dann in Aerosolflacons gefüllt.

Beispiel 2

Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:

Nitroglycerin\|0,08 g
Äthanol	5,50 g
Polyoxyäthylen 300 [Carbowax® 300]	4,37 g
Poly-(vinylpyrrolidon)	0,05 g
insgesamt	10,00 g

Das Nitroglycerin von Heilmittelqualität wurde bei 20°C im Polyoxyäthylen 300 [Carbowax® 300] gelöst und die Lösung wurde dann mit dem Äthanol vermischt. Die fertige Lösung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, filtriert und dann in Aerosolflacons gefüllt.

Beispiel 3

Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:

Nitroglycerin\|0,20 g
1,4-Butylenglykol	1,50 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl	0,02 g
Hydroxypropylmethylcellulose, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 60 000	0,02 g
Äthanol	8,26 g
insgesamt	10,00 g

Das Nitroglycerin wurde im Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit Butylenglykol vermischt. Im erhaltenen Gemisch wurde die Hydroxypropylmethylcellulose gelöst. Die Lösung wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise filtriert. In einem kleinen Teil des Äthanoles wurde der Aromastoff gelöst und diese Lösung wurde mit der filtrierten Lösung vereinigt. Das fertige Mittel wurde in Aerosolflacons gefüllt.

Beispiel 4

Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:

Nitroglycerin\|0,10 g
Äthanol	6,50 g
Glycerin	0,50 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl	0,20 g
Polyoxyäthylen 300 [Carbowax ® 300]	2,70 g
insgesamt	10,00 g

Das Nitroglycerin wurde im Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit dem Polyoxyäthylen 300 [Carbowax® 300] vermischt. Der Aromastoff wurde in einem kleinen Teil des Alkoholes gelöst und dann mit der vorher filtrierten Lösung vermischt. Die Lösung wurde in Aerosolflacons gefüllt.

Beispiel 5

Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:

Nitroglycerin\|0,01 g
Äthanol	8,95 g
Polyäthylenglykol 400	0,60 g
Äthylenglykol	0,40 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl	0,04 g
insgesamt	10,00 g

Beispiel 6

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Nitroglycerin\|0,40 g
n-Butanol	5,10 g
Polyäthylenglykol 200	4,00 g
Sorbit	0,45 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl	0,05 g
insgesamt	10,00 g

Beispiel 7

Nitroglycerin\|0,01 g
Äthanol	9,00 g
Propylenglykol	0,99 g
insgesamt	10,00 g

Claims

1. Treibgas-freies Nitroglycerin-Aerosol zur topischen An wendung, enthaltend aliphatischen Alkohol und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe,
dadurch gekennzeichnet, daß er enthält:

A) 0,1 bis 4 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A],
B) 51 bis 90 Gew.-% von 1 oder mehr alipha tischen Alkohol(en) mit 2 bis 4 Kohlen stoffatomen [Komponente B],
C) 10 bis 49 Gew.-%
- α) von Polyalkylenglykol(en) mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinhei ten und einem durchschnittlichen Mole kulargewicht von 200 bis 4000 [Komponente C_α] und/oder
- β) von 1 oder mehr 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C_β].

2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aliphatischen Alkohol [Komponente B] Äthanol einsetzt.

3. Präparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polyalkylenglykol(e) [Komponente C_α] 1 oder mehr Polyäthylenglykol(e) und/oder Polypropylen glykol(e) einsetzt.

4. Präparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisende[n] Alko hol(e) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C_β] Gly cerin, Propylenglykol, Äthylenglykol und/oder Butylengly kol einsetzt.

5. Präparate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es

A) 0,8 bis 1,0 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A],
B) 55 bis 85 Gew.-% Äthanol [Komponente B] und
C_{α, β}) insgesamt 15 bis 45 Gew.-% Polyäthylenglykol [Komponente C_α], Propylenglykol [Komponente C_β] und/oder Butylenglykol [Komponente C_β] enthält.