DE3109783A1 - Mit wasser zu einer etwa isotonischen nitroglycerinloesung aufloesbare zubereitung und derartige nitroglycerinloesung - Google Patents

Mit wasser zu einer etwa isotonischen nitroglycerinloesung aufloesbare zubereitung und derartige nitroglycerinloesung

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Description

Mittelstraße 11 bis 13, D-4019 Monheim
Mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung auflösbare Zubereitung und derartige Nitroglycerinlösung.
Die Erfindung betrifft eine mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflösbare Zubereitung und eine etwa isotonische wässerige Nitroglycerinlösung mit einem Gehalt an etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung.
Aus der erfindungsgemäßen Zubereitung soll durch Auflösen in Wasser die etwa isotonische Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung hergestellt werden können. Diese Nitroglycerinlösung könnte für Infusionen verwendet werden. Die Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/1 ml Lösung würde dem Benutzer eine leichte Berechnungsgrundlage für infundierte Mengen und weitere Verdünnungen bieten. Weitere Vorteile würden darin bestehen, daß Patienten mit geringeren InfusionsVolumina belastet werden würden und daß Infusionskolbenpumpen bei Inteneivbehandlungen sel-
20 ten gewechselt werden müßten.
tabelle 1s Bekannte NitroglyeeriülösuHg®!
Nitroglycerin- Lösungsmittel
konzentration —
(mg/ml)
na ch Terdünn en mit Wasser auf 1 mg Nitroglycerin/ ml Lösung
Änaerkun- Literator
gen
1
5
5
3,1
0,63
0,15
10
10
ca. 100 $ Äthanol
ca. 100 fo Äthanol
ca« 100 $ Äthanol
20 fo Äthanol 80 % Wasser
20 $> Äthanol 80 io Wasser
1,2-Propylennlykol ? + (nicht deklariert) Äthanol
1,2-Propylenglykol unmöglich + (nicht deklariert) Äthanol
ca. 100 $ Äthanol
Wasser
ca. 100 # Äthanol'
unmöglich
10 % Äthanol 90 i» Wasser
90 $> Äthanol +
10 i» Wasser
9 91
Äthanol Wasser a, b
a, b
a, b
a, b
a, b
a, b, d
a, b, d
Rote Liste 1980
Trissel, Handbook ,
of Injectable
Drugs, 2. Aufl., ; : >
1980 .".' [
Gstirner, Grundstoffe Q. Verfah-co ren der Arzneibe--* reitung, S.387, cd Stuttgart 1960 cd
Martindale, S. co 1646, London
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Nr. Nitroglycerinkonzentration (mg/ml)
Lösungsmittel
nach Verdünnen mit Wasser auf 1 mg Nitroglycerin/ ml Lösung
Anmerkungen
Literatur
10
0,4-
ca. 100 7° Äthanol
4 # Äthanol 96 fo Wasser
10 i» Äthanol + 90 $ Wasser
a, b, d
Dean & Baun,
Am. J. Hospital Pharm.,
(1975) 1036
Anmerkungen:
;1
f :
a: toxikologisch unerwünscht; vgl. z.B. Kuhn Ss Loogen, Internist, 19 (1978) 97-106
b: nicht isotonisch; eine isotonische Lösung enthält nur 1,28 1° Äthanol oder 2,0 $ Propylenglykol
o; Konzentration zu gering d: Gefahr der Nitroglycerinausfällung GO
CD CD
OD CO
Iacelle 2; Auflösen von Tabletten (NG - Nitroglycerin).
Tabletten (mg NG/ Tablette)
Lösung
Losungsmedium
NG-Konzen-
tration
(mg/ml)
NG-Gesamt» menge (tag)/
Anmerkungen
Literatur
0,6 0$4 0,6
Wasser
0,9% NaCl * 99,1% Wasser
Wasser
0,15
0,4
0,4 Wasser 0,4
5% Dextrose -f
95% Wasser		 0,4
0,9% NaCl +
99,1% Wasser		 0,4
0,4 0,9% NaCl +
99,1% Wasser		 0,08
0,4 (a) 0,9% NaCl +
99,1% Wasser +
(b) 5 % Dextrose +
95 % Wasser		 0,03
(a):(b) = 10:240
oder 20:230
0,4 1
0,9% NaCl +
99,1% Wasser
87,2
40
hypertonisch
ca. 1?5ό Feststoffe bei 100-Eg-Tablette
c
c
hypertonisch
ca. 255*'Feststoffe bei 100-
Flaherty et al. Circulation, 51 (1975) 132
Kaplan et al., Anesthesiology, 4-5 (1976) 14
Cottr e i l&Tu rndo r f Am.Heart J., 96 (1978) 55Q .
Sturek et al'j, Am.J.Hosp.Fharm., 35 (1978) -53? \
McNiff et all, Am. J. Ho sp \ Bhs-rin. 36 (1979)'173
CO
CD
««J
OO ν
CJ
Cverling,
Kopp.PhärE., 14 (1970) 4?.-)
Tabelle g: Auflösen von Adporbat (NG = Nitroglycerin)
Kr. LaktoF.eadrorbnt; Lörrunp:
{% NG)
l.\j-Konzen- lösungsmitte
nach Verdünnen mit Wasser auf 1 mg NG/ml
Anmcrkunp-en Literatur
10
10 100% Äthanol 10% Äthanol +
90% Wasser
a,b,c von Fung&Rhodes, Tab. 1 Am. J.Hosp.Pharin. 32 (1975) 139
10
10
10 100% Äthanol
0,9% NaCl +
99,1% Wasser
10% Äthanol +
90% Wasser
unmöglich
a,b,c von Ward et al., Tab. 1 Drug Intell.Clin PhariB., 13(1979)1'
McNiff et ä,l.,. Am. J. Ho sp. Phaifa. 36(1979)173*: "
CD CT) ι
Ifi© aao Tabelle 1 entnehmen kann, sind bereits Nitroglyeerin-ISsuagen bekannt. Diese bekannten Nitroglycerinlösungen besitzen jedoch eine Nitroglycerinkonzeutration von weniger als 1 mg/ml oder zeigen (gegebenenfalls nach Verdünnen auf eine ITitroglyeerinkonzentration von 1 mg/ml) einen toxikologisch unerwünscht hohen Gehalt an organischem Lösungsmittel und einen hypertonischen Wert. In diesem Zusammenhang sei hingewiesen auf: Kuhn & Loogen, Die Wirkung von Alkohol auf das Herz einschließlich der Alkoholcordiomyopathie, Internist 19 (1978) 97=106. Zumindest beim Verdünnen von Lösungen mit einer Nitrogly cerinkonzentration von 10 mg/ml kann es sogar zu einer gefährlichen Nitroglycerinausfällung kommen; vgl. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27. Aufl., S. 1647, London. Zur Gefährlichkeit einer Witroglycerintröpfchenbildung vgl. auch Kutkiewicz & Kowalski, Chem. Abstr., 74 (1971) 170, Beferat - 128 368 w.
Gemäß Tabelle 2 sind auch schon Nitroglycerinlösungen durch Auflösen von Tabletten hergestellt worden. Die erhaltenen Nitroglycerinlösungen besitzen jedoch wiederum eine Nitroglycerinkonzentration von weniger als 1 mg/ml oder (infolge des hohen Verhältnisses Ballaststoff : Nitroglycerin) einen hypertonischen Wert, Ein günstigeres Verhältnis Ballaststoff : Nitroglycerin weist ein bekanntes Adsorbat von 10 % Nitroglycerin auf Laktose auf (Tabelle 3)· Dabei int jedoch folgendes zu beachten. Nicht zufällig schlagen Fung & Rhodes sowie Ward et al. die Extraktion des Adsorbats mit Äthanol vor, um Lösungen herzustellen, mit denen sich Nitroglycerinkonzentrationen von 1 mg/ml erzielen lassen. Nitroglycerin weist nämlich in Wasser, für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlern und in wässerigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvermittlern eine geringe Sättigungskonzentration auf, wobei Äthanol noch am besten abschneidet; vgl. Tabelle 4.
Tabelle 4: Sättigungskonzentrationen von Nitroglycerin
5 lösungsmittel Sättigungskonzen- Literatur
tration von Nitroglycerin (mg/ml)
Wasser 20 1 ,73 Ullmann,
1965		 Bd. 16, S. 70,
Wasser +
5 $ Tween		 20 4 ,5 Gstirηer , S. 955 , 1 960
Wasser +
10 "fo Tween		 6 ,4 Il
Äthanol 540 Ullmann,
1965		 Bd. 16, S. 70,
1,2-3?ropylenglykol ca. 80 -
Wenn man Nitroglycerin auf einem wasserlöslichen festen Träger in Wasser einträgt, so löst sich der wasserlösliche Träger, wobei örtlich ©Ιώθ hohe Nitroglycerinkonzentration auftritt, die über seiner Sättigungskonzentration liegt. Das Nitroglycerin sammelt sich in Tröpfchen bzw. Tropfen, so daß solange Explosionsgefahr besteht, wie sioh die Nitroglycerintropfen langsam in der überstehenden Lösung auflösen (Vergleichsbeispiel 1). Dieses Vorgehen verbietet sich also für die Herstellung von Nitroglycerinlösungen in technischem Maßstab.
Trotz der geringen Löslichkeit von Nitroglycerin in für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlern und in wässerigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvermittlern wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man erfindungsgemäß eine Zubereitung vorsehen kann, die sich mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung ohne Abscheidung von Nitroglycerintröpfchen auflösen läßt, wenn man neben einem festen Nitroglycerinträger eine kleine Menge eines für parenterale Applikationen üblichen LösungsVermittlers vorsieht.
Erfindungsgemäß wird also eine mit Wasser zu einer etwa isotoQischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 ©g Nitroglycerin/ml Lösung auflösbare Zubereitung aus (a) Nitroglycerin,
(b) einem für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittler und
(c) einem für isotonische Grundlösungen üblichen und ihnen Isotoüie verleihenden Stoff ale festem Nitroglycerinträger
©it einem Gewichtsverhält«is von Nitroglycerin:Lösungsvermlttler = 0,1:1 bis 10:1 und
mit einer Trägermenge vorgesehen, die die Gesamtmenge aller Stoff© einer etwa 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden ZubereituQgsmenge auf das etwa 0,90 g Natriumchlorid für Isotonie
15 ©Qtsprechende Äquivalent ergänzt.
Di© Trägermenge ergänzt also die Gesamtmenge aller Stoffe eiraer 091 g Nitroglycerin enthaltenden Zubereitungsmenge auf das ©twa 0,90 g Natriumchlorid entsprechende Isotonie-Äquivalent.
Das Isotonle-Ä'quivalent garantiert, daß man beim Auflösen ®in©r etwa 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Zubereitungamenge zu einer wässerigen Lösung mit einem Gehalt von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung eine etwa isotonische Nitroglycerinlösung erhält. Zur Herstellung isotonischer Lösungen ist es auf dem Arzneimittelsektor üblich, die Menge der einzelnen ArzaeimitteTbestandteile in Natriumchlorid-Äquivalenten aus-.zuärücfcen; vgl. z.B. Gstirner, Grundstoffe und Verfahren der
30 Arsbereitung, Stuttgart 1960, S. 204, Tabelle 24.
Erfindungsgemäß werden bei dem Wert von 0,1 g Nitroglycerin Überschreitungen und Unterschreitungen von bis zu 10 %, vorzugsweise bis zu 5 % und insbesondere bis zu 2 % toleriert. Bei dem 0,90 g Natriumchlorid entsprechenden Isotonieäquivalent werden erfindungsgemäß AbweichunRen toleriert,
einer etwa isotonischen wässerigen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflöst. Bei der Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung werden ebenfalls Überschreitungen und Unterschreitungen von bis zu 10 #, vorzugsweise bis zu 5 $ und insbesondere bis zu 2 cß>
10 erfindungsgemäß toleriert.
Bei speziellen Ausführungsformen kann das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin:LösungsVermittler 0,2:1 bis 5:1, vorzugsweise 0,3:1 bis 3:1 und insbesondere 0,5:1 bis 2:1 betragen.
Zur Lösungsvermittlung wird allgemein auf die folgende Literatur hingewiesen, deren Offenbarungsgehalt hier mit einbezogen wird: Rohdewald, Grundlagen der Lösungsvermittlung, Pharm«, Z., Nr. 19 (1971) 673-680; Anschel, Lösungsmittel und Lösungsvermittler, Pharm. Ind., 27 (1965) 781-787; Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seiten 341 und 342 etc., Aulendorf 1971; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Seiten 283 etc., 551 e* und 556 etc., Stuttgart 1978; Gstirner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, S. 271 etc., Stuttgart 1973; und Böhme et al., Europäisches Arzneibuch, Bd. 3, Kommentar, Seiten 657 etc., Stuttgart 1979.
Es ist überraschend, daß vorzugsweise ein flüssiger Lösungsvermittler verwendet werden kann, ohne daß eine erfindungsgeaäße feinteilige Zubereitung klumpt und ihre Schüttfähiprkeit verlier Molekulardisperse Lösungsvermittler kann man aus der folgenden Gruppe wählen:
(a) ein- und mehrwertige, niedere und höhere Alkohole, wie
1,2-Propand iol, 1,3-Butandiol und Glycerin,
(b) niedere und höhere Ätheralkohole, wie
1,2-Propylenglykol-1-n-propyläther (Soluphor CE 5H9)»
192-Butylenglykol-1-methyläther (Soluphor CE 5151), Tetraäthylenglykol (Tetraglykol bzw. Glucofurol) und Polyäthylenglykol (mittleres Molekulargewicht z.B. 200 bis 600) t
5 (c) niedere und höhere Äther, wie
Is opropylpropylenglykoläther, Diäthylenglykoldimethyläther und T etrahydrofurfurylmethyläther, (ä) Ester ein- oder mehrwertiger organischer Säuren, wie Äthyllaotat, Glykolmonoacetat, Glykoldiacetat, Glykolmonopropionat, Glykoldipropionat und Propylenglykolprop ionat,
(e) ein- oder mehrwertige organische Säuren, wie Milchsäure,
(f) Amide organischer Säuren, wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, ]j™(ß~Hydroxyäthyl)-lactamid und H „N-Dimethylmethoxyacetamid,
(g) Acetale und Ketale, wie Isopropylidenglycerol (Glyceroldimethylketal) und GIyc©rinformal,
(h) Harnstoff und seine Derivate, wie Urethan, s.B. Äthylurethan', und Sotraäthy!harnstoff, und
(i) Sulfone, wie {Detrahydrothiophen-iji-dioxid (Sulfolan).
Außerdem kann man kolloiddisperse LösungsVermittler aus der
folgenden Gruppe verwenden:
Cellulosederivate, z.B. Carboxymethylcellulose (Cellulose-
glykolat),
Pluronic,
Tetronic und Rizinusöl/Äthylenoxid-Kondensate (Cremophor).
Als Nitroglycerinträger kommen feste Stoffe in Betracht, die üblicherweise zur Herstellung von Bas isinfusionslösungen bzw. isotonen Grundlösungen verwendet werden. Beispiele für derartige Lösungen sind eine 0,9 %-ige Kochsalzlösung, 5 Tilge Glucoselösung, Eingerlösung, Ringerlactatlösung und Lösungen von Vollelektrolyten und deren Gemische. Beispiele für Nitroglycerinträger sind insbesondere Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose, Lactose und Lävulose und deren Gemische; vgl. Ahnefeld & Schmitz, Systematisierung von Infusionslösungen und Grundlagen der Infusionstherapie, Karger-Verlag 1980.
Die erfindungsgemäßa Zubereitung kann man beispielsweise dadurch herstellen, daß man das Nitroglycerin, den Lösungsvermittler und den Nitroglycerinträger in einem flüchtigen Lösung' mittel mischt und danach das Lösungsmittel abdampft.
Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Zubereitung garantiert, daß sie sich bei einer Temperatur von bis zu 100 0C, insbesondere bis zu 70 0C ohne Ausfällung von Nitroglycerin zu einer etwa isotonischen wässerigen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung in technischem Maßstab auflösen läßt.
Die erfindungsgemäße Lösung ist gebrauchsfertig und braucht nicht weiter verdünnt zu werden. Dadurch werden eine Kontaminationsgefahr beim Verdünnen sowie eine mögliche Inkompatibilität zwischen Wirkstoff und Infusionslösung vermieden; vgl. Ahnefeld & Schmitz, loc. cit., S. 67 bzw. 73. Vom toxikologischen Standpunkt ist die völlige Äthanolfreiheit der erfindungsgemäßen Lösung besonders vorteilhaft.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele und ein Ver-
gleiohsbeispiel näher erläutert.
5 Beispiele 1 bis 4 und Vergleichsbeispiel 1
Es wurde jeweils ©in Ansatz aus 0,5 g Nitroglycerin, gegebenenfalls 0,5 g Lösungsvermittler und wasserfreier Glucose ad25g vorgesehen. Jeweils 2,5 g dieser Ansätze wurden in j ο. weile 50 ml Wasser eingerührt. Bei Anwesenheit eines Ib'-suQgsVermittlers kam es bei einer erhöhten Temperatur ab etwa 60 0C nicht mehr zur Nitroglycerineusfällung. Einzelheiten lassen sich der folgenden Tabelle 5 entnehmen.
Lösungsvermittler χ = Nitroglycerineus-
fällung (Tröpfenbildung)
15 bei
J 24 C 600G 700C
Beispiel 1 1,2-Propylenglykol χ χ -
2 Polyäthylenglykol χ χ -
(H 300)
20 3 N,N-Dimethy!acetamid χ χ -
4 1^-Propylenglykol-i-n- χ χ propyl atner
Beispiel 1 fehlt χ χ χ
Beispiel 5
(a) Unter Beachtung der Sicherheitsauflagen der Sprengstoffindustrie wurden 1,6 kg Nitroglycerin in 8 bis 10 1 Äther gelöst und mit 1,6 kg 1,2-Propylenglykol gemischt. Danach wurde die Lösung mit 76,8 kg Glucose in einem Mischer uater Luftzutritt solange homogen gemischt, bis der Äther verflogen war.
(b) Es wurden 11,550 kg der Zubereitung gemäß (a) in einem Kessel unter Hühren und portionsweiser Zugabe in zuvor auf 70 0C erwärmtem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Rest von insgesamt 220 1 V/asser Bugegeben. Diese Lösung konnte danach in 10-ml-Ampullen oder in 50-ml-Stech-
40 kappenflaschen abgefüllt werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1 ο Mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglyceriulösung eioer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycer in/ml Lösung auflösbare Zubereitung aus
    (a) litr©glycerin,
    (b) einem für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittler und
    (c) einem für isotonische Grundlösungen üblichen, ihnen Isotonie verleihenden Stoff als festem Nitroglycerinträger
    mit einem Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin:Lösungsvermittler = 0,1:1 bis 10:1 und
    mit einer Trägermenge, die die Gesamtmenge aller Stoffe einer etwa 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Zubereitungsmenge auf das etwa 0,90 g Natriumchlorid entsprechende Isotonie-Äquivalent ergänzt,
    2« Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin:LösungsVermittler * 0,2s1 bis 5s1, vorzugsweise 0,3:1 bis 3:1 und insbesondere 0,5: 1 bis 2:1.
    3o Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen flüssigen Lösungsvermittler, insbesondere einen mole-IralardIspersen Lösungsvermittler aus der folgenden Gruppe:
    (a) ein- und mehrwertige, niedere und höhere Alkohole, wie 1,2-PropandIol, 1,3-Butandiol und Glycerin,
    (b) niedere und höhere Ätheralkohole, wie 1,2-Propylenglykol-1-n-propyläther, 1,2-Bu$ylenglykol-1-methyläther, Tetraäthylenglykol und Polyäthylenglykol (Molekulargewichtsmittel z.B. 200 bis 600),
    (©) niedere und höhere Äther, wie Isopropylpropylenglykoläther, Diäthylenglykoldimethyläther und Tetrahydrofurfurylmethyläther,
    Ester ein- oder mehrwertiger organischer Säuren, wie
    Glykolmonoacetat, Glykoldiacetat, Glykolmonopropionat, Glykoldipropionat, Propylenglykolpropionat und Äthyllactat,
    (β) ein oder mehrwertige organische Säuren, wie Milchsäure, (f) Amide organischer Säuren, wie Dimethylformamid, Diraethylacetamid, N-(ß-Hydroxyäthyl)-laotamid und N,N-Dimethyl-methoxyacetamid,
    (g) Acetale und Ketale, wie Isopropylidenglycerol und GIycerinformal,
    (h.) Harnstoff und seine Derivate, wie Urethan, z.B. Äthyl-
    urethan, und Tetraäthylharnstoff, und (1) Sulfone, wie Tetrahydrothiophen-1,1-dioxld, oder insbesondere kolloiddispersen Lösungsvermittler aus der folgenden Gruppe: Cellulosederivate, wie Celluloseglycolat; Pluronlo; Tetronic? uad Rizinusöl/Äthylenoxid-Kondensate.
    4. Zubereitung naoh einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Träger aus der folgenden Gruppe:
    Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glukose, Laktose und Lävulose und deren Gemische.
    5. Etwa ieotonische wässerige Nitroglycerinlösung mit einem Gehalt an
    25 (a) etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung,
    (b) einem LösungsVermittler gemäß Anspruch 1 und
    (c) einem festen Nitroglycerinträger gemäß Anspruch 1
    mit einem Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin:Lösungsvermittler gemäß Anspruch 1 und
    mit einer Trägermenge gemäß Anspruch 1.
    6. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin:LösungsVermittler gemäß Anspruch 2.
    7. Nitroglycerinlösung gemäß Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet durch einen Löeungsvermittler gemäß Anspruch 3.
    8ο Zubereitung nach Anspruch 5, β oder 7, gekennzeichnet durch einen Träger gemäß Anspruch 4.
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