DE2301664A1 - Nitroglycerin und polyvinylpyrrolidon in homogener phase enthaltende mischungen - Google Patents

Nitroglycerin und polyvinylpyrrolidon in homogener phase enthaltende mischungen

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Description

23Q1664
79 DT Januar 1973
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstanz
Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon in homogener Phase enthaltende Mischungen
Es ist bekannt, daß nitroglycerinhaltige Tabletten während der Lagerung eine rasche Abnahme des Nitroglyceringehaltes zeigen. Diese Abnahme ist durch die große Flüchtigkeit des Nitroglycerine bedingt. Es gibt darüber zahlreiche Untersuchungen, vergleiche zum Beispiel: M. Halse und A. Thorvik "Die Haltbarkeit von Nitroglycerxntabletten", Medd. Norsk Farm. Selsk. .11 (19^9) 52, M. Halse und A. Thorvik "Die Verdunstung von Nitroglycerin aus Tabletten" ibid jjJ3 (1951) 33, L.S. Goodman und A. Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 2nd ed., The Mäc Millan Co., New York, N.Y., 1958, Seite 729.
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Die Haltbarkeit von Nitroglycerxntabletten kann dadurch verlängert werden, daß man diese in dichtschließenden Glasbehältern aufbewahrt. Dagegen sind Kunststoffverpackungen, wie z.B. Blisterpackung, vollständig ungeeignet. Vgl. B.A. Edelman, A.M. Contractor und R.F-. Shangraw "The Stability of Hypodermic Tablets of Nitroglycerin Packaged in Dispensing Containers" J.Am.Pharm.Ass. Vol. NS 11, Nr. 1, January 1971.
Aber selbst die Aufbewahrung in dichtschließenden Glasbehältern garantiert nicht, daß alle NitroglycerinTabletten einer Packung mit dem vollständigen Nitroglyceringehalt zu den Patienten gelangen, denn bei jeder Entnahme entweicht Nitroglycerin, so daß die letzten Tabletten einer Packung schon einen so beträchtlichen Nitroglycerinverlust aufweisen können, daß sie unter Umständen wirkungslos sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in Mischungen, die mindestens eine homogene Phase, die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthält, eiflialten, der Nitroglyceringehalt über lange Zeit praktisch konstant bleibt.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb Mischungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine homogene feste Phase, die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthält, enthalten.
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Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) eignet sich vorzugsweise ein solches mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000, insbesondere von 25 000 bis k0 000.
Die erfindungsgemäßen Mischungen können heterogen oder homogen sein und neben Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon weitere organische oder anorganische Stoffe oder deren Mischungen enthalten.
Heterogene Mischungen sind grobdisperse Systeme (einfach- oder mehrfachdisperse Systeme, die mono- oder polydispers sein können), vorzugsweise mit der homogenen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Phase als Dispersionsmittel. Dabei kann die Mischung auch die Struktur von in der Galenik üblichen Formungen oder Formen besitzen. Als besonders vorteilhaft sind dabei, vor allem für die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, Granulate, insbesondere Pellets, oder Pulver zu nennen. Homogene Mischungen sind solche, die aus einer homogenen Phase bestehen. Unter einen homogenen Phase wird dabei eine lichtmikroskopisch einheitliche Phase verstanden. Beugungserscheinungen, die z.B. mit einem Ultramikroskop beobachtet werden, bleiben dabei außer Betracht.
Als anorganische oder organische Mischungsbestandteile kommen vorzugsweise die in der Galenik verwendeten üblichen Hilfsstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Feuchthaltemittel, Hydrophilierungsmittel, Lösungsverzögerer, Gleit-
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Spreng-, Netz-, Fließ-, Klebe-, Gegenklebe-, Trenn- und Schmiermittel, Mittel zur Verringerung der Hygroskopizität, Aromastoffe, Vitamine und anorganische und organische Farbstoffe und Pigmente in Betracht. Solche Mischunpbestansteile sind z.B. Stärke, Milchzucker, Rohrzucker, Traubenzucker, Mannit, Cellulose, Natriumchlorid, Zinkoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Kieselsäure, Tenside, wie Fettalkoholsulfate, Glycerin, Paraffin, Natriumhydrogencarbonat, Pektine, Natriumlaurylsulfat, Triäthanolaninoleat, Cetylalkohol, Talk, Alginate, Tragant, Polyäthylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseether oder -ester, Polymere und Kopolymere von Acrylaten und Methacrylaten, Titandioxid, Eisenoxid, Kalziumcarbonat, Carotinoide und Farblacke.
Als Mischungsbestandteile kommen ferner weitere Wirkstoffe, vorzugsweise in der Human- und Veterinärmedizin verwendbare pharmakologisch aktive Stoffe, in Betracht. Solche sind z.B. die Therapie mit Nitroglycerin unterstützende Wirkstoffe, wie Coronardilatatoren, z.B. Erytrittetranitrat oder Mannithexanitrat, und/oder Diuretica, z.B. Aminophyllin, und/oder Antiemetica, und/oder Analgetica und/oder Spasmolytica, z.B. Papaverin, Atropin, und/oder Hypnotica und/oder Narcotica, z.B. Phenyläthylbarbitürsäure.
In den erfindungsgemäßen Mischungen bleibt der Nitroglyceringehalt auch während sehr langer Lagerzeit praktisch konstant: Zn den erfindungsgemäßen Mischungen oder in solche Mischungen enthaltenden Arzneimitteln konnte nach dreijähriger Lagerung bei Raumtemperatur
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oder nach viennonatiger Lagerung bei kO C noch ein Nitroglyceringehalt von 90 bis 100 % der ursprünglichen Nitroglycerinmenge festgestellt werden. Dies war keineswegs vorauszusehen, da in entsprechenden Nitroglycerin enthaltende Mischungen, in denen Polyvinylpyrrolidon durch andere Polymere, wie z.B. Celluloseether, ersetzt ist, der Nitroglyceringehalt beim Lagern schnell abnimmt (so sinkt z.B. der Nitroglyceringehalt einer festen Lösung von Nitroglycerin in Hydroxypropylcellulose nach 7 Wochen bei 40°C auf kO % des Anfangswertes).
Aufgrund der hervorragend guten Lagerbeständigkeit und leichten Handhabung eignen sich die erfindungsgemäßen Mischungen für viele Zwecke, wobei die Verwendungsart weitgehend vom Prozentgehalt an Nitroglycerin und von den übrigen Mischungsbestandteilen abhängt. Es ist auch möglich, Nitroglycerin enthaltende Lösungen , z.B. Injektionslösungen, oder Suspensionen erst kurz vor Gebrauch herzustellen, wodurch sich die oft bei längerer Lagerung von Lösungen oder Suspensionen ergebenden Schwierigkeiten (z.B. Instabilität, Notwendigkeit eines Konservierungsmittels) vermeiden lassen.
Das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Polyvinyl pyrrolidon ist in weiten Grenzen variierbar. Ein wesentlicher Faktor für die Wahl eines für eine ausreichende Lagerbeständigkeit des Nitroglyceringehaltes b.esonders gut geeigneten Gewichtsverhältnisses
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von Nitroglycerin zu Polyvinylpyrrolidon ist dabei die relative Oberfläche (Verhältnis Oberfläche zu Volumen) der fertigen Mischung, ferner auch noch die Art und Menge der weiteren Mischungsbestandteile, die Struktur der Mischung und der Polymerisationsgrad des Polyvinylpyrrolidone.
Besonders gute Eigenschaften im Hinblick auf die Lagerbeständigkeit des Nxtroglyceringehaltes besitzen Mischungen, die in der homogenen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Phase Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon im Gewichtsverhältnis 1,5:1 bis 1:10, insbesondere im Gevrichtsverhältnis 1:3 bis 1:6, enthalten.
Von den erfindungsgemäßen Mischungen eignen sich, vor allem für die Verwendung in Arzneimitteln, bevorzugt solche, die in der homogenen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Phase als wei tere Bestandteile Polyäthylenglycol und/oder Cellulose· äther enthalten.
Als Polyäthylglycol (PÄG) wird dabei vorzugsweise ein solches vom Molekulargewicht 400 bis 20 000, insbesondere von k 000 bis 6 000 verwendet. Als Celluloseether können z.B. Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Benzylcellulose oder Celluloseäthercarbonsäuren, wie z.B. Carboxymethylcellulose, verwendet werden.
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Das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Polyäthylenglycol und/oder Celluloseäther beträgt dabei vorzugsweise 1:0,5 bis 1:5» insbesondere 1:1 bis 1:2.
Die erfindungsgemäßen Mischungen können hergestellt werden, indem man Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls zusammen mit anderen Mischungsbestandteilen, in einem geeigneten Lösungsmittel aufnimmt und aus der erhaltenen Lösung oder Suspension, gegebenenfalls nach dem Aufbringen auf weitere Mischungsbestandteile, das Lösungsmittel entfernt.
Als Lösungsmittel zur Herstellung der Mischungen werden dabei vorzugsweise leicht flüchtige organische Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem Siedepunkt Ä 150°C, vorzugsweise^8O0C,oder deren Gemische verwendet. Solche Lösungsmittel sind z.B. geeignete Kohlenswasserstoffe, wie z.B. Hexan, Heptan, Petroläther, Leichtbenzine, Cyclohexane und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Alkohole, wie z.B. Äthanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, wie z.B. Methylacetat, Äthylacetat oder Amylacetat, Äther, wie z.B. Äthyläther, oder cyclische Äther, wie z.B. Dioxan, oder Ketone, wie z.B. Aceton oder Diäthyl· keton und insbesondere Methylenchlorid, Äthanol oder Isopropylalkohol.
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2 3 O 1 6 6 Λ
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Die Entfernung des Lösungsmittels kann im Vakuum, bei Atmosphärendruck oder auch bei erhöhtem Druck vor sich gehen. Man arbeitet dabei vorzugsweise bei Temperaturen von -20 C bis 150 C, insbesondere bei Temperaturen von 20 bis 120 C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schutzgases, z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid.
Die Verfahrensweise der Entfernung des Lösungsmittels richtet sich dabei weitgehend nach der gewünschten Form und Struktur der Mischung und kann auch schrittweise erfolgen.
Bevorzugt sind dabei Verfahren, mit denen man die erfindungsgemäßen Mischungen in Form von für die Verwendung in Arzneimitteln geeigneten Formen, z.B. Granulaten, insbesondere Pellets, erhält, Dazu eignen sich besonders gut Wirbelschicht- und Sprühtrocknungsverfahren, wie z.B. die Granulierung durch Zerstäubungstrocknung, durch Wirbelschichtagglomeration, Umhüllungsverfahren im Dragierkessel oder die Verfahren der Aufbaugranulation.
Man kann aber auch erst das Lösungsmittel nur teilweise entfernen und die erhaltene noch feuchte Masse in die gewünschte Form und Struktur überführen, z.B. in eine zur Applikation direkt geeignete Form (z.B. Kugeln von
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0,1 bis 0,25 g) bringen und dann das Lösungsmittel vollständig entfernen, oder nach den bekannten Granulierungsmethoden in Granulate weiter verarbeiten oder nach Entfernung des Lösungsmittels die feste Mischung durch nachträgliches Zerkleinern (z.B. Mahlen) in eine für die Galenik geeignete Form bringen.
Während dieser Verfahren können weitere Mischungsbestandteile, wie z.B. die in der Galenik üblichen Hilfsstoffe oder auch weitere Wirkstoffe, eingearbeitet werden, z.B. als Kernmasse oder Pulver in Umhüllungs- oder Granulationsverfahren. Die erhaltenen, aus den erfindungsgemäßen Mischungen bestehenden Formlinge, z.B. Granulate, Mikrokapseln oder Pellets, können aber auch selbst als Mischungsbestandteil (z.B. Kernmasse) eingesetzt und nach einem der genannten Verfahren noch weiter verarbeitet werden, z.B. zur Herstellung mehrschichtiger, für Depotformen geeigneter Formen. Dadurch können auch erfindungsgemäße Mischungen, die mehrere in sich homogene,Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phasen enthalten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Mischungen eignen sich aufgrund des über lange Zeit konstant· bleibenden Nitroglyceringehaltes besonders gut für die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin. Es können deshalb unter Verwendung der erfindungsgemäßen Mischungen stabile, Nitroglycerin enthaltende Arzneimittel hergestellt werden, in-denen der Nitro^lyceringehalt über lange Zeit konstant bleibt*
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Diese Arzneimittel können dabei nur aus den erfindungsgemäßen Mischungen bestehen, wie z.B. zur Applikation direkt geeignete Formen der Mischung oder durch Direktpressung von Granulaten oder eines Pulvers der Mischung erhaltene Tabletten oder die erfindungsgemäßen Mischungen gegebenenfalls im Gemisch mit weiteren Wirkstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Mischungen davon, enthalten.
Die Arzneimittel können z.B. in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pudern, Dragees, Kapseln, Oblatenkapseln oder Suppositorien vorliegen und neben den erfindungsgemäßen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Mischungen gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder in der Galenik übliche Hilfsstoffe und/oder Mischungen dwon enthalten. Die bevorzugte Form, vor allem zur Behandlung der Angina pectoris, sind dabei Tabletten, insbesondere Sublingual· Tabletten.
Das Verfahren zur Herstellung der stabilen, Nitroglycerin enthaltenden Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitroglycerin in Form der erfindungsgemäßen festen Mischungen, mit Polyvinylpyrrolidon verwendet, und diese, gegebenenfalls mit weiteren Wirkstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfsstoffen, z.B. den oben genannten in der Galenik üblichen Hilfsstoffen, und/oder Mischungen, z.B. galeni- schen Formen, davon, auf in der Galenik übliche
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Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- und Tablettierungsverfahren, in die entsprechende Arzneimittelform bringt.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten dabei je nach der Arzneimittelform und Herstellung etwa 0,1 % bis 100 % der erfindungsgemäßen Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Mischungen.
Die Verabreichung der Arzneimittel kann z.B. oral, und insbesondere sublingual, erfolgen, wobei die Einzeldosen
zwischen 0,001 und 0,1 mg, vorzugsweise 0,005 bis 0,02 mg/kg Körpergewicht an Nitroglycerin enthalten. Die angegebenen Dosen können 1 bis k mal am Tag, z.B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, oder bei einem akuten Anfall, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit und Art der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich chbei nach der Natur und Schwere der Erkrankung.
Gegenstand der Erfindung sind dehalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Angina pectoris, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der erfindungsgemäßen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon in homogener Phase enthaltenden Mischungen enthalten, sowie ihre Herstellung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die' Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.·
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Beispiel 1
In einer Wirbelschichtapparatur werden 15 kg Zuckerkügelchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,7 bis 0,9 mm mit folgender Lösung besprüht:
Bestandteil: Menge:
Nitroglycerin 350 g
PVP
(mittl. M.G. 25.000)		 300 S
PÄG
(mittl. M.G. 4 000)		 300 ε
Äthylcellulose 300 ε
vergällter Alkohol 6 1
Dichlormethan 6 1
1 g dieses Granulats enthält theoretisch 21,5 mg Nitroglycerin. Praktisch werden zwischen 20 bis 21,5 mg Nitroglycerin pro Gramm wieder gefunden (93 bis 100 % d.Th.). Dieses Granulat kann zusammen mit anderen Wirkstoffen und/oder Hilfsstoffen zu stabilen Nitroglycerin haltigen Tabletten verpreßt werden· Beispiel 2 zeigt eine Anwendung des stabilisierten Nitroglyceringranulats.
Beispiel. 2
Man stellt aus
56,35 kg Theophyllinmonohydrat
30,1 kg Äthylendiamindihydrochlorid 21,0 kg Papavarin-HCl
1,4 kg Gelatine
!0,5 kg Talkum 409831/1026
1,4 kg Mg-stearat
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ein Granulat her und mischt, es mit l6,25 kg eines nach Beispiel 1 hergestellten stabilisierten Nitroglyceringranulats. Dieses Granulat verpreßt man zu Tabletten ä 300 mg. Jede Tablette enthält 0,5 mg Nitroglycerin. Lagerungsversuche, die mit in PVC-Folie eingeblisterten Tabletten unternommen wurden, ergaben, daß der Nitroglyceringehalt nach 3 Jahren bei Raumtemperatur noch 90 %, und nach 4 Monaten bei 40 C noch 9515 % der ursprünglich vorhandenen Menge betrug. Gleich gelagerte Tabletten, die mit einem konventionell hergestellten Nitroglyceringranulat gefertigt wurden, wiesen nach 3 Jahren bei Raumtemperatur nur 40 %t nach 4 Monaten bei 40 C nur 65 % ihres ursprünglichen Nitroglyceringehaltes auf.
Beispiel 3
In einer Wirbelschichtapparatur wird 15 kg feiner Kristallzucker nacheinander mit folgenden Suspensionen besprüht:
Suspension 1:
Bestandteil;' Menget
Nitroglycerin 500 g
Hydroxypropylmethylcellulose 500 g
Polyäthylenglykol 250 g
(mittl. M.G. 4000)
Polyvinylpyrrolidon 1.000 g
(mittl. M.G. 30.000)
Titandioxid 500 g
vergällter Alkohol 7 1
Methylenchlorid 7 1
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Suspension 2:
Bestandteil: Menge;
Hydroxypropylmethylcellulose 500 g
Polyvinylpyrrolidon 500 g
Titandioxid 750 g
vergällter Alkohol 5 1
Methylenchlorid 5 1
Wird dieses Granulat mit dem im Beispiel 2 hergestellten Granulat vermischt und daraus Tabletten gepreßt, so tritt, wie die Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur ergab, auch nach 3 Jahren kein Nitroglycerinabfall ein. Selbst bei einer Lagerung im offenen Gefäß bei k0 C sind nach k Monten noch mindestens 90 %, nach 3 Jahren noch 80 % des ursprünglichen Nitroglyceringehaltes vorhanden. Wird anstelle des stabilisierten Nitroglyceringranulates ein nach einem konventionellen Verfahren hergestelltes verwendet, so ist unter gleichen Bedingungen Nitroglycerin nach 3 Jahren bei 40 C analytisch nicht mehr nachweisbar, nach k Monaten beträgt der Gehalt nurmehr k0 bis 50 % der ursprünglichen Menge.
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Beispiel k
35 15 kg mikrokristalline Cellulose werden mit folgender Lösung gemischt:
Bestandteil; Menge:
Nitroglycerin . 500 g
Polyvinylpyrrolidon 2.000 g
(mittl. M.G. 25.000)
Hydroxypropylmethylcellulose 1.000 g
Polyäthylenglykol 1.000 g
(mittl. M.G. 6.000)
vergällter Alkohol 10 1
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Granulat gesiebt, mit 0,5 kg Trockenaroma, 0,5 kg Natriumcyklamat und 9,0 kg Mannit gemischt und zu Tabletten a 100 mg verpreßt. Nach dreijähriger Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 40°C im offenen Gefäß beträgt der Nitroglyceringehalt noch mindestens 90 % des ursprünglichen Wertes·
Beispiel 5
In einem Wirbelschichtsprühgranulator werden eine Mischung von 35 > 5 kg mikrokristalliner Cellulose, ^5»5 kg Dicalciumphosphat und l4,5 kg Kartoffelstärke mit folgender Lösung besprüht:
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Bestandteil: , Menge:
Nitroglycerin 500 g
Polyvinylpyrrolidon 3«000 g
(mittl. M.G. 90.000)
Äthylcellulose 1.000 g
Polyäthylenglykol 1.000 g
vergällter Alkohol 4ö 1
Das erhaltene Granulat wird zu Tabletten ä 100 mg verpreßt. Nach dreijähriger Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur oder nach 4 Montaten im offenen Gefäß bei 40 C beträgt der Nitroglyceringehalt noch mindestens 90 % des ursprünglichen Wertes.
Beispiel 6 Bestandteil: Menge:
Nitroglycerin . 500 g
PVP (mittl. M.G. 30.000) 3-000 g
PÄG (mittl. M.G. 4.000) 6.500 g
vergällter Alkohol 60 1
Nitroglycerin, PVP und PÄG werden in vergälltem Alkohol gelöst. Diese Lösung wird in einem Zerstäubungstrockner mit Vorratsbehälter überführt und bei eirem rotierenden Zerstäubungsrad mit 40.000 Upm, einer Einlaßtemperatur von 120°C und einer Ablufttemperatur von 55 bis 6o C sprühgetrocknet. Die Sprühmenge beträgt 40 g/Min. Das
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erhaltene, sprühgetrocknete Granulat enthält 4,5 bis 5 % Nitroglycerin und kann in der üblichen Weise mit anderen Hilfsstoffen vermengt zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln gefüllt werden. Die Abnahme des Nitroglycerine aus diesem Granulat beträgt bei Lagerung im offenen Gefäß nach 3 Jahren bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 40 C nicht mehr als 10 %#
Beispiel 7 Bestandteile: Menget
Nitroglycerin 500 g
PVP (mittl. M.G. 30.000) 3.000 g
PÄG (mittl. M.G. 6.000) 2.000 g Hydroxypropylraethylcellulose 1.000 g Mikrokristalline Cellulose 33-500 g
Mannit 9.000 g
Trockenaroma . 500 g Natriuracyklamat 500 g
vergällter Alkohol 100 1
Nitroglycerin, PVP, PAG und Hydroxypropylmethylcellulose werden in vergälltem Alkohol gelöst. Die mikrokristalline Cellulose t Mannit, Trockenaroma und Natriumcyklamat werden suspendiert. Diese Suspension wird unter starkem Rühren, wie in Beispiel 6 beschrieben, sprühgetrocknet. Das erhaltene Pulver kann direkt zu Sublingualtabletten a 100 mg verpreßt werden. Der Verlust an Nitroglycerin in diesen Tabletten beträgt bei Lagerung im offenen Gefäß nach 3 Jahren bei Raumtemperatur oder nach k. Monaten bei 40°C nicht mehr
als ίο ü. 409831/1026

Claims (12)

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1. Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine homogene feste Phase enthält, die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthält.
2. Feste, homogene Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthält.
3· Mischung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon noch galenische Hilfsstoffe und/oder weitere pharmakologisch aktive Wirkstoffe (in der gleichen oder in verschiedenen Phasen) enthält.
4. Mischung nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß eine Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase Polyäthylenglycol und/oder Cellulose· äther enthält.
5· Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine homogene, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase das Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon im Gewichtsverhältnis 1,5:1 bis 1:10, insbesondere im Gewichtsverhältnis 1:3 bis 1:6, enthält.
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6. Mischung nach einem der Ansprüche 4 oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Polyäthylenglycol und/oder Celluloseäther 1:0,5 bis 1:5» vorzugsweise 1:1 bis 1:2, beträgt.
7. Nitroglycerin enthaltende Formlinge oder Formen, insbesondere Granulate oder Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer festen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon in einer homogenen Phase enthaltenden Mischung nach den Ansprüchen 1 bis 6 und gegebenenfalls weiteren galenischen Hilfsstoffen und/oder pharmakologisch aktiven Wirkstoffen bestehen.
8. Die in den Beispielen beschriebenen Nitroglycerin enthaltenden Mischungen.
9· Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 8 beschriebenen Mischungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Nitroglycerin enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mischungen nach den Ansprüchen 1 bis 8 enthalten.
11. Nitroglycerin enthaltende Tabletten, insbesondere Sublingualtabletten, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mischungen nach den Ansprüchen 1 bis 8 enthalten.
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12. Verfahren zur Herstellung von stabilen, Nitroglycerin enthaltenden Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitroglycerin in Form fester Mischungen mit Polyvinylpyrrolidon nach den Ansprüchen 1 bis 8 verwendet.
13· Verfahren zur Herstellung von stabilen, Nitroglycerin enthaltenden Tabletten, insbesondere Sublingualtabletten, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitroglycerin in Form fester Mischungen mit Polyvinylpyrrolidon nach den Ansprüchen 1 bis 8 verwendet, und diese, gegebenenfalls mit weiteren Wirkstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Mischungen davon, zu einer Tablette verpreßt.
lk. Verfahren zur Herstellung von Mischungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls zusammen mit anderen Mischungsbestandteilen, in einem Lösungsmittel aufnimmt und aus der erhaltenen Lösung oder Suspension, gegebenenfalls nach dem Aufbringen
auf weitere Mischungsbestandteile, das Lösungsmittel entfernt und, wenn erwünscht, auf die erhaltene, ganz oder teilweise vom Lösungsmittel befreite Mischung weitere Mischungsbestandteile, vorzugsweise gelöst oder suspendiert, aufbringt und dann gegebenenfalls das Lösungsmittel entfernt,
A09831/1026
79 DT Januar 1973 - 21 -
15· Verfahren nach Anspruch 1*1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Lösung oder Suspension sprühtrocknet.
l6. Verfahren nach Anspruch lk, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Lösung oder Suspension auf geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Y/irkstoffe aufbringt und, gegebenenfalls nach dem Aufbringen weiterer Wirkstoff- und/oder HilfsstoffZubereitungen (Lösungen und/oder Suspensionen) galenische Formen, insbesondere Granulate, herstellt.
17· Die in den Beispielen beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Mischungen nach den Ansprüchen 1 bis 8.
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