DE3877621T2 - Trockene orale theophyllinzubereitung mit verzoegerter freisetzung. - Google Patents

Trockene orale theophyllinzubereitung mit verzoegerter freisetzung.

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Ein Theophyllin freisetzendes Produkt nullter Ordnung, THEO-DUR SPRINKLE, von Key Pharmaceuticals hat auf dem Markt und unter den Medizinern als Bronchodilator weite Verbreitung gefunden. Das Produkt ist eine Zusammensetzung aus trockenen oral dosierten Mikropellets in einer Kapsel, mit verzögerter Freisetzung, die obere und untere verbindende Teile einschließt, die leicht voneinander getrennt werden können. Die Mikropellets führen zu verzögerter Freisetzung von Theophyllin, wenn sie vom Patienten eingenommen werden und umfassen im Innern Körnchen, die mit Theophyllin überzogen sind, das seinerseits von einer Mischung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose überzogen ist. Die orale Dosiszusammensetzung wird verabreicht, indem oberer und unterer Teil der Kapsel getrennt und die Mikropellets auf die Speise gestreut werden, die anschließend verzehrt wird.
  • Die Herstellung des Produkts wird im US-Patent 4 587 118 beschrieben.
  • Pedersen et al., PEDIATRICS 74 (4), 534, (Okt.4, 1984) entdeckten bei einer klinischen Studie, in der asthmatische Kinder zur Einnahme von THEO-DUR SPRINKLE Theophyllin-Mikropellets herangezogen wurden, daß die Bioverfügbarkeit und das Absorptionsmuster von Theophyllin zufriedenstellend unter Bedingungen des Fasten waren, daß aber sowohl das Absorptionsmuster, als auch die Bioverfügbarkeit ernstlich gestört waren bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Für die Absorption wurde eine Verzögerung gefunden, und die Bioverfügbarkeit wurde von 91% (unter Fasten) auf 44% (P. 0,001) reduziert. Sie schlossen daraus, daß die sprunghafte Absorption des Theophyllin nach Nahrungsaufnahme die sichere Therapie mit dem Präparat gefährdet. Dies ist ein ernstes Problem, da die Dosiszusammensetzung für die Einnahme mit Nahrung entwickelt worden war, für Menschen, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten oder Kapseln haben, z.B. ältere Personen und Kinder.
  • Damit ergibt sich ein Bedarf für eine Theophyllin Streuzusammensetzung mit langsamer Freisetzung, die über zufriedenstellende Bioverfügbarkeit und Absorptionsmuster verfügt bei oraler Einnahme zusammen mit Speisen oder kurz danach, z.B. unter der Bedingung des Nicht-Fastens.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die orale Theophyllinzusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe vorliegender Erfindung stellt ein Mittel zu Verfügung, Theophyllin in einer Mikropelletzusammensetzung zu verabreichen, die den Patienten in die Lage versetzt, den richtigen therapeutischen Blutspiegel an Theophyllin sowohl unter Fasten als auch beim Nicht-Fasten zu erhalten.
  • Die Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß ein Produkt zur Freisetzung von Theophyllin nach erster Ordnung die gewünschte Wirkung des Bronchodilators erzeugt, wenn es mit der Nahrung oder kurz danach eingenommen wird. Dies wird dadurch erreicht, daß die Mikropellets einen Überzug von 0,5 bis 2,0 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1,5 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Mikropellets, eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserunlöslichen Filmbildners enthalten, z.B. Ethylcellulose. Die für den Überzug verwendete Verbindung besteht zu 100% aus Filmbildner, und die Dicke der Schicht ist eine Funktion der Menge des vorhandenen Filmbildners. Der Überzug enthält keine Weichmacher oder wasserlöslichen Additive.
  • Die Mikropellets dieser Erfindung werden in einer leicht zu öffnenden Kapsel nutzbar gemacht, die eine ausreichende Menge Mikropellets enthält, um eine Einheitsdosis an Theophyllin zu liefern. Die Einheitsdosis, die dem Patienten verabreicht wird, bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung sowohl von Alter, Größe und Zustand des Patienten, als auch vom Ernst der Erkrankung. So kommt z.B. für Kinder zwischen 8 und 12 Jahren eine Dosis von ca 9 bis 11 mg/kg zur Anwendung.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung zeigen eine Freisetzung erster Ordnung und haben äquivalente in vivo Ergebnisse der vorherigen Freisetzungs-Zusammensetzungen nullter Ordnung, wenn sie einer fastenden Person verabreicht werden. Jedoch behalten die Zusammensetzungen dieser Erfindung ihre in vivo Leistung, wenn sie von dem Patienten zusammen mit Nahrung oder kurz nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden, während die Zusammensetzungen des Stands der Technik unter solchen Bedingungen verringerte Wirksamkeit aufweisen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Mikropellets dieser Erfindung werden hergestellt, indem Zuckerkörnchen mit einem Gemisch aus Theophyllin und Polyvinylpyrrolidon, wie im US-Patent 4 587 118 beschrieben, beschichtet werden. Die fertigen Körnchen werden dann mit einem pharmazeutisch annehmbaren wasserunlöslichen Filmbildner beschichtet, z.B. Ethylcellulose, in einem Lösungsmittelsystem wie Ethylacatat, Methylenchlorid/Methanol oder Chloroform/Methanol. Ethylacatat ist das bevorzugte Lösungsmittelsystem.
  • Als Kapseln, die mit den Mikropellets dieser Erfindung gefüllt werden, kommen leicht zu öffnende in Frage. Die Mikropellets werden aus der geöffneten Kapsel auf die Speise zur oralen Einnahme geschüttet. Die Kapsel kann jede beliebige Anzahl von Mikropellets enthalten, vorausgesetzt, daß ihre Anzahl in Relation zu ihrer Größe und Oberfläche die therapeutischen Blutspiegel von Theophyllin bewirkt. Es ist wünschenswert, daß die Mikropellets ausreichend klein sind, damit sie im Mund nicht leicht wahrnehmbar sind, aber groß genug, daß sie beim Aufgeben auf die Nahrung erkennbar sind. Typischerweise befinden sich weniger als 1000 Mikropellets in jeder Kapsel, vorzugsweise ungefähr 800 bis 900 Mikropellets, was ausreichend für eine 100 Milligramm Dosis Theophyllin pro Kapsel ist.
  • Wie im US-Patent 4 587 118 beschrieben, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen wird, werden die Mikropellets durch Beschichten von Theophyllin in pulverisierter Form auf Zuckerkörnchen einer Siebgröße von 60-80 mesh (US Sieb-Serie) hergestellt. Das Theophyllin wird auf die Zuckerkörnchen aufgezogen, indem es zuerst mit einem wasserlöslichen Filmbildner wie Polyethylenglycol oder Polyvinylpyrrolidon kombiniert wird. Vorzugsweise verwendet man Polyvinylpyrrolidon mit einem Molgewicht von ungefähr 30 000 bis ungefähr 50 000, vorzugsweise mit ungefähr 40 000.
  • Die mit Theophyllin beschichteten Zuckerkörnchen werden dann mit einem pharmazeutisch annehmbaren wasserunlöslichen Filmbildner wie Ethylcellulose, Celluloseacatatbutyrat oder Cellulosetriacatat, vorzugsweise mit Ethylcellulose, überzogen. Dieser Überzug ermöglicht die Theophyllinfreisetzung nach erster Ordnung. Der mittlere Durchmesser jedes fertigen Mikropellets beträgt ungefähr 0,5 bis 0,7 mm, vorzugsweise ungefähr 0,6 mm.
  • Die Auflösungsrate hängt von der Gewichtsmenge des Filmbildners im Vergleich zum Gesamtgewicht der Mikropellets ab und wird sowohl vom Lösungsmittelsystem, aus dem der Filmbildner gebildet wurde, als auch von der Konzentration des Filmbildners in dem Lösungsmittelsystem beeinflußt.
  • Wird die bevorzugte Ethylcellulose verwendet, wird vorzugsweise Ethylcellulose von 0,5 bis 2,0 Gew.-% aus einer Ethylacatat Lösung verwendet, die ungefähr 1% bis 5% Gew./Volumen Ethylcellulose enthält. Daraus entsteht ein deutlich dünnerer Überzug als nach dem US-Patent 4 587 118. Ein bevorzugtes Verfahren liegt darin, ungefähr 1 bis 5 Gew.-% Ethylcellulose aus einer 1 bis 3-%igen Gewicht/Volumen Ethylacatatlösung aufzubringen. Das bewirkt einen Überzug mit einer ausreichenden Menge von Kanälen, die für eine Freisetzung des Theophyllins in gewünschter Weise sorgen. Die für die Anwendung in dieser Erfindung bevorzugte Ethylcellulose enthält pro Anhydroglucoseeinheit 2,25 bis 2,28 Ethoxylgruppen.
  • Im Gegensatz zur Beobachtung im US-Patent 4 587 118 in Spalte 4, Zeilen 62-68 und Spalte 5, Zeilen 1 und 2, daß die Verwendung von Ethylcellulose als einziger Überzug nicht zufriedenstellend ist, ist unter Anwendung hier angegebenen Mengen der pharmazeutisch annehmbaren wasserunlöslichen Filmbildner, die Theophyllinfreisetzung erster Ordnung der Freisetzung nullter Ordnung in vivo unter Fasten äquivalent. Des weiteren gibt es keine Veränderung der in vivo Leistung der Freisetzungs-Zusammensetzung erster Ordnung dieser Erfindung bei Nicht-Fasten im Vergleich zum Fasten.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben typische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, dürfen aber in keiner Weise als Begrenzung des Umfangs der Ansprüche interpretiert werden.
    • BEISPIEL 1
  • Eine typische Zusammensetzung für die Produkte dieser Erfindung ist folgende (Die eingetragenen Warenzeichen werden als solche bezeichnet): Bestandteile Gew. -% Theophyllin wasserfrei USP (Pulver) Saccharose NF (60-80 Mesh, US-Sieb) Povidon USP (Kollidon 30) Ethocel N-10 (Dow Ethylcellulose) Insgesamt:
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • a) Unter Benutzung eines Glatt GCPC-5 Fließbettgranulators, der von der Firma Glatt Air Techniques, Inc., of Raritan, N.J. vertrieben wird, versehen mit einer Wurster'schen Luft-Suspensions-Überzugs-Säule werden 3,2 kg Polyvinylpyrrolidon, Molgewicht 40 000 (Kollidon 30), in 32 l Isopropanol gelöst und 12,8 kg Theophyllinpulver werden darin verteilt. 4,0 kg Zucker, 60-80 Mesh, wurden in die Wurster'sche Luft-Suspensions-Überzugs-Säule gefüllt. Nachdem das Luft-Suspensions-System mit dem Zucker in Betrieb genommen war, wurde die Theophyllindispersion mit dem Lufteinlaß von 60 ºC in die Säule hinein zerstäubt, mit einem Zerstäubungsdruck von 4 bar und einer Zerstäubungsgeschwindigkeit von 100 ml/min. Nach Beendigung des obigen Verfahrens, wurde der Betrieb der Wurster'schen Säule beendet und das Produkt als "Theophyllinpellets, Aktivität I" gewonnen.
  • b) Ein zweiter 3,2 kg Ansatz Polyvinylpyrrolidon, Molgewicht 40 000 (Kollidon 30) wurde in 32 l Isopropanol gelöst und in das resultierende Gemisch wurden 12,8 kg Theophyllinpulver dispergiert. 4,0 kg "Theophyllinpellets, Aktivität I" wurden in die selbe Wurster'sche Säule unter den gleichen Bedingungen von Temperatur und Druck und der gleichen Geschwindigkeit wie in Schritt (a), gefüllt. Der zweite Ansatz mit dem dispergierten Theophyllin wurde dann zum weiteren Beschichten in die Wurster'sche Säule gefüllt. Die Wurster'sche Säule wurde geleert und das Produkt als "Theophyllinpellets Activität II" bezeichnet.
  • c) Eine Überzugsmischung aus 1280 ml Chloroform und 320 ml Methanol wurde hergestellt. 16 g Ethylcellulose (Ethocel N-10, Dow) wurden darin dispergiert. Die Wurster'sche Säule wurde mit 984 g "Theophyllinpellets Aktivität II" beladen, die mit der Überzugsmischung bei 40 ºC, Zerstäubungsdruck 1 bar und und Zerstäubungsgeschwindigkeit 15 ml/min beschichtet wurden. Die Leitung wurde mit 10 ml Chloroform gespült und die Pellets für ungefähr zwanzig Minuten getrocknet und wiedergewonnen.
  • Die Pellets wurden dann durch ein US-Sieb 18 Mesh gesiebt.
  • Die fertig beschichteten Pellets waren kleine weiße Mikropellets, die in Kapseln mit der gewünschten Einheitsdosis gefüllt werden können.
    • BEISPIEL 2
  • Die Schritte (a) und (b) aus Beispiel 1 wurden ausgeführt, um das als "Theophyllinpellets Aktivität II" bezeichnete Produkt zu gewinnen.
  • Das beschichtete Endprodukt, das einen Ethylcellulose-Überzugsgrad von 0,8% enthält, wurde mit Hilfe eines Uni-Glatt Apparates, ausgerüstet mit einer Wurster'schen Luft-Suspensions-Überzugs-Säule, (Glatt Air Techniques, Inc., Raritan, N.J.), hergestellt.
  • Eine Überzugsmischung aus 1280 ml Methylenchlorid und 320 ml Methanol wurde hergestellt. Darin wurden 3,2 g Ethylcellulose (Ethocel N-10 Dow) dispergiert. Die Wurster'sche Säule wurde mit 492 g "Theophyllinpellets, Aktivität II" beladen, die anschließend mit der Überzugsmischung bei 40 ºC, Zerstäubungsdruck 1 bar und Zerstäubungsgeschwindigkeit 10 ml/min beschichtet wurden. Die Leitung wurde mit Methylenchlorid gespült und die Pellets für etwa zwanzig Minuten getrocknet und wiedergewonnen als ein Produkt mit 99,2 Gew.-% aktiver Theophyllinpellets und 0,8 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung.
    • BEISPIEL 3
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 2 durchgeführt, außer daß statt einer Konzentration von 0,2% Ethylcellulose im Lösungsmittel Methylenchlorid/ Methanol (4:1) eine Konzentration von 1% vorlag. Das Endprodukt hatte den selben Grad an Ethylcellulosebeschichtung wie in Beispiel 2 (0,8%) und bestand aus 99,2 Gew.-% aktiven Theophyllinpellets und 0,8 Gew. -% Ethylcellulosebeschichtung.
    • BEISPIEL 4
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 2 durchgeführt, außer daß statt einer Konzentration von 0,2% Ethylcellulose im Lösungsmittel Methylenchlorid/ Methanol eine Konzentration von 5% vorlag. Das Endprodukt hatte den selben Grad an Ethylcellulosebeschichtung wie in Beispiel 2 (0,8%) und bestand aus 99,2 Gew.-% aktiven Theophyllinpellets und 0,8 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung.
    • BEISPIEL 5
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 1 durchgeführt, worin die Konzentration von Ethylcellulose im Chloroform/Methanol (4:1) Lösungsmittel 1,0% betrug, unter Verwendung eines Überzugsgrades von 0,8 Gew.-% Ethylcellulose auf aktiven Theophyllinpellets, um ein Produkt mit 99,2 Gew.-% aktiver Theophyllinpellets und 0,8 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung zu ergeben.
    • BEISPIEL 6
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 1 durchgeführt, außer daß der Ethylcellulosebeschichtungsgrad 1,2 Gew.-% betrug, wobei ein Produkt mit 98,4 Gew.-% aktiver Theophyllinpellets und 1,2 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung erhalten wurde.
    • BEISPIEL 7
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 1 durchgeführt, außer daß der Ethylcellulosebeschichtungsgrad 1,4 Gew.-% betrug, wobei ein Produkt mit 98,6 Gew.-% aktiver Theophyllinpellets und 1,2 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung erhalten wurde.
  • Die Menge des Ansatzes der Beispiele 2, 3 und 4 war 0,8 kg.
  • Die Ansatzmenge der Beispiele 1,5, 6 und 7 betrug 1,0 kg.
    • BEISPIEL 8
  • Unter Verwendung eines Glatt GCPC-5 Überzugsapparates, ausgestattet mit einer Wurster'schen Säule, wurde eine Überzugsmischung von 7 100 ml Ethylacatat mit darin 213 g dispergierter Ethylcellulose hergestellt. Es wurden 15 000 g "Theophyllin, Aktivität II", die nach Beispiel 1, Schritt (a) und (b) gewonnen worden waren, in die Wurster'sche Säule gefüllt. Dann wurden die Theophyllinpellets mit dem Überzugsgemisch bei 40 ºC, Zerstäubungsdruck 2,5 bar und Zerstäubungsgeschwindigkeit 70 ml/min beschichtet, um ein Produkt mit 1,4 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung und 98,6 Gew.-% aktiver Theophyllinpellets zu erhalten.
    • Beispiel 9
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 8 durchgeführt, außer daß der Ethylcellulosebeschichtungsgrad 1 Gew.-% betrug, wobei ein Produkt mit 99 Gew. -% aktiver Theophyllinpellets und 1 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung erhalten wurde.
    • Beispiel 10
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 8 durchgeführt, außer daß der Ethylcellulosebeschichtungsgrad 1,6 Gew.-% betrug, wobei ein Produkt mit 98,4 Gew.-% aktiver Theophyllinpellets und 1,6 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung erhalten wurde.
    • Beispiel 11 und 12
  • Das Verfahren wurde nach Beispiel 8 durchgeführt und ergab in jedem der Beispiele 11 und 12 ein Produkt mit 98,6 Gew.-% aktiver Theophyllinbeschichtung und 1,4 Gew.-% Ethylcellulosebeschichtung.
  • Wird das Verfahren aus Beispiel 1 eingesetzt, unter Verwendung passender Mengen an Bestandteilen und Lösungsmitteln, besitzen die gebildeten Mikropellets folgenden Überzugsgrad eines wasserunlöslichen Filmbildnerpolymers, bevorzugt Ethylcellulose, von 0,5%, 0,8%, 1,2%, 1,4%, 1,6%.
  • Die Endprodukte wurden zur Bestimmung ihrer Löslichkeit getestet, d.h. % freigesetztes Theophyllin über eine bestimmte Zeitdauer unter Verwendung des Lösungsverfahrens nach dem U.S.P. XX, wobei als Lösungsmedium simulierte intestinale Flüssigkeit verwendet wird. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: TABELLE 1 Werte zur Auflösung von Theophyllin-Mikropellets unter Verwendung von Ethylcellulose als einzigem Überzugs-Material Beispiel Zerstäubungslösungsmittel Polymerkonz. im Lösungsmittel (%) Ethylcellulose Überzugsgrad (%) Lösungswerte (% Freisetzung) Stunden Chloroform:Methanol (4:1) Methylenchlorid:Methanol (4:1) Ethylacatat
  • Die Werte in der Tabelle zeigen, daß der Überzugsgrad, die Polymerkonzentration in den Lösungsmitteln, die für das Aufbringen der Überzüge verwendet werden und die Art der Lösungsmittel die Freisetzungs-Charakteristiken der beschichteten Mikropellets beeinflussen. Zusätzlich zeigen die Werte, daß eine Polymerkonzentration von 3% weniger gleichmäßige Ergebnisse erzielt als niedrigere Konzentrationen.
  • Werte, die in Tests gefunden wurden, die unter Bedingungen des Fastens und Nicht-Fastens zur Bestimmung von Ausmaß und Geschwindigkeit der Theophyllinabsorption aus den Mikropellets dieser Erfindung durchgeführt wurden, zeigen, daß Nahrung das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Theophyllinabsorption nicht nachteilig beeinflußt, und die gefundene Plasmakonzentration nicht signifikant verschieden von der im Fastenzustand war.

Claims (6)

1. Theophyllin-Zusammensetzung zur verzögerten Wirkstoffabgabe, umfassend theophyllinhaltige Mikropellets, die auf ihrer äußeren Oberfläche einen Überzug eines pharmazeutisch annehmbaren wasserunlöslichen Filmbildners von 0,5 bis 2,0 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Mikropellets aufweisen.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Überzug aus Ethylcellulose besteht.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Ethylcellulosebeschichtung ungefähr 1,5 Gew.-% ausmacht.
4. Einheitsdosis-Zusammensetzung zur verzögerten Wirkstoffabgabe von Theophyllin, umfassend eine leicht zu öffnende Kapsel, die eine Vielzahl theophyllinhaltiger Mikropellets enthält, worin die Menge der Mikropellets in besagter Kapsel eine Dosiseinheit von Theophyllin umfaßt, und worin die Mikropellets von 0,5 bis 2,0 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserunlöslichen Filmbildners überzogen sind.
5. Einheitsdosis-Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin der Filmbildner Ethylcellulose ist.
6. Einheitsdosis-Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Menge des Ethylcelluloseüberzugs ungefähr 1,5 Gew. % beträgt.
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