JPH02501738A - 改良された乾燥持続放出性テオフィリン経口製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 改良された乾燥持続放出性テオフィリン経口製剤発明の背景 ゼロ次放出テオフィリン製剤であるＫｅｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社 製のＴＨＥＯ−ＤＵＲ５ＰＲＩＮＫＬＥは、商業界および医業界において気管支 拡張薬として広く受け入れられている。この製剤は容易に互いから分離できる上 側および下側の連結可能部分を含むカプセル内に封入された、乾燥持続放出性経 口投与マイクロベレット製剤である。マイクロペレットは患者に摂取されるとテ オフィリンの持続放出を与え、その構造はテオフィリンで被覆され、次いでエチ ルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの混合物で被覆された内部核から 成っている。この経口投与製剤はカプセルの上側部分と下側部分を分離し、マイ クロペレットを食物の上におき、その後食物を摂取することにより投与される。

この製剤の製法は米国特許第４５８７１１８号に開示されている。

Ｐｅｄｅｒｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　ＰＥＤＩ＾ＴＲＩＣ５，７４（４）、５３４ （１９８４年１０月４日）は、ＴＨＥＯ−ＤＵＲ５ＰＲＩＮＫＬＥテオフイリン マイクロペレツトを用いる子供のぜん息患者に関する臨床実験において、テオフ ィリンの生物学的利用能および吸収パターンが絶食条件下では満足のゆくもので あるが、吸収パターンおよび生物学的利用能の両方が食物の付随的摂取によって 相当に悪影響を受けることを見出した。吸収の遅れが認められ、また生物学的利 用能も９１％（絶食）から４４％（Ｐｏ、００１）に低下した。彼らは食物摂取 後のテオフィリンの不確かな吸収がこの製剤による安全療法を複雑にしていると 結論づけた。このことは、この投与形態が錠剤やカプセル剤の飲み込みの困難な 患者（例えば老人および子供）に食物と同時に投与するために開発されたもので あるので、重大な開運である。

従って、食物と同時に、あるいは食物の摂取直後に経口投与する場合（すなわち 、非絶食条件下）に満足のゆく生物学的利用能および吸収パターンを与える徐放 性テオフィリンスブリンクル組成物の必要性が存在している。

ｉ帆Ｏ！紅 本発明の経口持続放出性テオフィリン製剤は、患者が絶食または非絶食条件下で 正確な治療血中濃度のテオフィリンを受け取ることを可能にする、マイクロペレ ット製剤の形のテオフィリンの投与手段を備えている。

本発明は、−次放出テオフィリン製剤が食物と同時に、あるいはその直後に投与 する際に所望の気管支拡張作用をもたらすという発見に基づいている。これは、 マイクロペレットの重量基準で、約０．５〜２．０重量％（好ましくは約１．５ 重量％）の製剤学的に許容しうる水不溶性被膜形成剤（例えばエチルセルロース ）の被覆を有するマイクロペレットを製造することにより達成される。この被覆 組成物は１００％被膜形成剤であり、被膜の厚さは存在する被膜形成剤の量の関 数である。この被膜は可塑剤または水溶性の添加剤を含まない。

本発明のマイクロペレットは、投薬単位のテオフィリンを与えるのに十分な量の マイクロペレットを含む容易に開放しうるカプセル剤として使用される。患者に 投与される投薬単位は、患者の年齢、体重および健康状態、並びに症状の重症度 を考慮した上で医師により決定される。従って、例えば、８〜１２歳の子供の場 合、約９〜Ｈｚｇ／ｋＨの用量が利用される。

本発明組成物は一次放出を示し、しかも絶食患者に投与したときの従来技術のゼ ロ次放出製剤と同等のｉｎ　ｖｉｖｏ結果を有する。しかしながら、本発明組成 物は食物と同時に、あるいは患者が食物を摂取した直後に投与した場合にそれら のｉｎ　ｖｉｖｏ効能を保持するが、従来技術の組成物はこのような条件のもと てその効能が低減する。

光シト）洋１シ１支朋一 本発明のマイクロペレットは、米国特許第４５８７１１８号に記載のとおりに、 糖から成る核をテオフィリンとポリビニルピロリドンの混合物で被覆し、次に形 成された核を酢酸エチル、塩化メチレン／メタノールまたはクロロホルム／メタ ノールのような溶剤系から、製剤学的に許容しうる水不溶性被膜形成剤（例。

エチルセルロース）で被覆することにより製造される。好適な溶剤系は酢酸エチ ルである。

本発明のマイクロペレットを充填するカプセルは容易に開放しうるちのである。

マイクロペレットは開放したカプセルから食物上へ経口投与のために振りかけら れる。カプセル内に存在しうるマイクロペレットの数は、マイクロペレットの大 きさおよび表面積に関連して、それらの数が結果的に治療血中濃度のテオフィリ ンをもたらすという条件で、どのような数であってもよい。マイクロペレットは 口の中でのそれらの存在が容易に認められないほど十分量さいが、それらを食物 上においたとき見えるほどに十分大きいことが望ましい、一般には、それぞれの カプセル内に１０００個未満のマイクロペレットが存在し、好ましくはカプセル あたり１００１１ｇ用量のテオフィリンを与えるに足る約８００〜９００個のマ イクロペレットが存在する。

米国特許第４５８７１１８号（参照によりここに引用される）に記載されるよう に、マイクロペレットはサイズが６０−８０メツシユ（米国篩系列）の糖から成 る核に微粉砕テオフィリンを被覆することにより作られる。テオフィリンは初め にそれをポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンのような水溶性被 膜形成剤と組み合わせることにより、糖の核に被覆される０分子量が約３０，０ ００〜５０，０００（好ましくは約４０，０００）のポリビニルピロリドンが好 適である。

得られるテオフィリン被膜した糖核はその後エチルセルロース、酢酸酪酸セルロ ースまたは三酢酸セルロースのような製剤学的に許容しうる水不溶性被膜形成剤 （好ましくはエチルセルロース）により被覆される。この被膜はテオフィリンの 一次放出を可能にする。完成したマイクロペレットのそれぞれの平均直径は約０ ．５〜０．７ｘｍ（好ましくは約０．６＊ｙ）である。

溶解速度はマイクロペレットの全重量に対する被膜形成剤の量（重量基準）に依 存し、且つ被膜形成剤を塗被するのに用いた溶剤系並びにその溶剤系中の被膜形 成剤の濃度に影響される。

好適なエチルセルロースを用いる場合、約１〜５％（ｗ／ｖ）のエチルセルロー スを含む酢酸エチル溶剤から約０．５〜２．０重量％のエチルセルロースを塗被 するのが好ましい、これは米国特許第４５８７１１８号に従って製造したものよ りも著しく薄い被膜を生じさせる。好適な方法は１〜３％（−／ｖ）酢酸エチル 溶液から約１〜１．５重量％のエチルセルロースを塗被することである。これは 希望どおりにテオフィリンを放出させうる十分量の流路を被膜に与える０本発明 において用いるのに適したエチルセルロースは、アンヒドログリコース単位あた り２．２５〜２．２８個のエトキシル基を含む。

米国特許第４５８７１１８号、第４欄、６２〜６８行および第５欄１〜２行に記 載された「唯一の被膜として使用したエチルセルロースが満足のゆくものではな い」という観察に反して、ここに詳述した量の製剤学的に許容しうる水不溶性被 膜形成剤を用いる場合、テオフィリンの一次放出は絶食条件下でのｉｎ　ｖｉｖ ｏゼロ次放出に同等である。さらに、本発明の一次放出製剤のｉｎ　ｖｉｖ。

効能は、絶食条件と比べたとき、非絶食条件下でも全く変化がない。

以下の実施例は本発明の代表的な持続放出性組成物を説明するものであり、請求 の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。

夾立涯り 本発明製剤の代表的な処方は次のとおりである：成　分　重量％ （Ｄｏｓ社製エチルセルロース） 合計１００．０ 設遷笈汲 （ａ）６インチのウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）空気懸濁被覆カラムを備えたＧ ！ａｔｔ　Ａｉｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ社にュージャージー州ラリタン）製の グラットＧＣＰＣ−５流動床造粒装置を用いて、分子１４０．０００のポリビニ ルピロリドン（コリトン３０）３．２ｋｇをイソプロパツール３２１中に溶解し 、微粉砕テオフィリン１２．８Ａ、をその中に分散させた。糖（６０／８０メツ シユ）４．０Ａ９をウルスター空気懸濁被覆カラムに入れた。空気懸濁システム を糖と共に運転させた後、分散テオフィリンをカラムの中に温度６０℃、噴霧圧 ４バール、噴霧速度１００＊ｌ／分の入口空気を用いて噴霧した。上記方法の完 了後、ウルスターカラムの運転をとめ、この製品を“テオフィリンベレット、ア クティブ■”として取っておいた。

（ｂ）分子量４０，０００のポリビニルピロリドン（コリトン３０）３．２に９ の第二のバッチをイソプロパツール３２１に溶解し、得られた混合物に微粉砕テ オフィリン１２．８Ａ９を分散させた。“テオフィリンペレット、アクティブ■ ”４．ＯＡ、はその後工程（ａ）と同じ温度・圧力条件下に同じ速度で同一のウ ルスターカラムに装填した。その後、テオフィリンを分散させた第二バッチをウ ルスター力ラムに装填してさらに被覆を増した。ウルスター力ラムから取り出し て、この製品を“テオフィリンペレット、アクティブ■１とラベル表示した。

（ｅ）クロロホルム１２８０ｙｌとメタノール３２０Ｗｌの被覆混合物を調製し た。この中にエチルセルロース（エトセルＮ　１０．Ｄｏｓ社製）ＩＳ、、を分 散させた。ウルスター力ラムに“テオフィリンペレット、アクティブ■”９８４ ．を装填し、その後４０℃、噴霧圧１バール、噴霧速度１５ｉ１／分の条件下に 被覆混合物で被覆した。

このラインをクロロホルム１０１１で洗い、ベレットを約２０分間乾かして回収 した。

その後、このベレットは＃１８米国篩メツシュスクリーンを通して選別した。

得られた被覆ベレットは小さい白色のマイクロベレットであり、所望の投薬単位 を収容しうるカプセルに封入することができる。

夫族涯ｌ 実施例１の工程（ａ）および（ｂ）に従って、′テオフィリンペレット、アクテ ィブ■”と表示した製品を得た。

エチルセルロース被覆量が０．８％の最終被覆製品は、ウルスター空気懸濁被覆 カラムを備えたユニーブラット（Ｕｎｉ−Ｇ　Ｉａｔｔ）装置（Ｇｌａｔｔ　Ａ ｉｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ社製、ニューシャーシー州ラリタン）を用いて製造 した。

塩化メチレン１２８０ｘｌとメタノール３２０ｔ１の被覆混合物を調製した。こ の中にエチルセルロース（エトセルＮ−１０、Ｄｏｇ社製）３．２９を分散させ た。ウルスターカラムに“テオフィリンペレット、アクティブ■“４９２９を装 填し、その後４０℃、噴霧圧１ノく−ル、噴霧速度１０ｙｌ／分の条件下に被覆 混合物で被覆した。このラインを塩化メチレンで洗い、ベレットを約２０分間乾 かし、９９．２重量％のテオフイリンアクティブベレ・ントおよび０．８重量％ のエチルセルロース被覆から成る製品を得た。

Ｘ度匠ｌ 塩化メチレン：メタノール（４：１）溶剤中の０．２％エチルセルロース濃度の 代わりに１％エチルセルロース濃度を用いたことを除いて、実施例２の方法に従 った。得られた製品は実施例２と同じエチルセルロース被覆量（Ｏ，Ｓ％）を有 し、９９．２重量％のテオフィリンアクティブベレットおよび０．８重量％のエ チルセルロース被覆から成っていた。

Ｘ五匠先 塩化メチレン：メタノール溶剤中の０．２％エチルセルロース濃度の代わりに５ ％エチルセルロース濃度を用いたことを除いて、実施例２の方法に従った。得ら れた製品は実施例２と同じエチルセルロース被覆量（０，８％）を有し、９９． ２重量％のテオフィリンアクティブベレットおよび０．８重量％のエチルセルロ ース被覆から成っていた。

Ｋ立回ｉ 実施例１の方法に従ったが、その際クロロホルムコメタノール（４：　１　’） 溶剤中のエチルセルロース濃度を１．０％とし、テオフィリンアクティブベレッ ト上のエチルセルロース被覆量を０．８重量％とじて、９９．２重量％のテオフ ィリンアクティブへレットおよび０．８重量％のエチルセルロース被覆を有する 製品を得た。

Ｋ１匠ｉ エチルセルロースの被覆量が１．２重量％であることを除いて実施例１の方法に 従い、９８．４重量％のテオフィリンアクティブベレットおよび１．２重量％の エチルセルロース被覆を有する製品を得た。

天上」１ム エチルセルロースの被覆量が１．４重量％であることを除いて実施例１の方法に 従い、９８．６重量％のテオフィリンアクティブペレットおよび１．４重量％の エチルセルロース被覆を有する製品を得た。

実施例２．３および４のバッチ重量は０．８Ａ、であり、実施例１．５．６およ び７のバッチ重量は１．ＯＡ、であった。

夫１匠影 ウルスターカラムを備えたグラットＧＣＰＣ−５塗被装置を用いて、酢酸エチル ７１００ｍ１とその中に分散したエチルセルロース２１３ｇとの被覆混合物を調 製した。実施例１の工程（ａ）およびブ■”１５０００．をウルスター力ラムに 装填した。その後、テオフィリンペレットは４０℃、噴霧圧２．５バール、噴霧 速度７０＊１’／分の条件下に被覆混合物で被覆して、１．４重量％のエチルセ ルロース被覆および９８．６重量％のテオフイリンアクティブベレツトを有する 製品を得た。

夫芝匠１ エチルセルロースの被覆量が１重量％であることを除いて実施例８の方法に従い 、９９重置火のテオフィリンアクティブベレットおよび１重量％のエチルセルロ ース被覆を有する製品を得た。

Ｋ厩匠埠 エチルセルロースの被覆量が１．６重量％であることを除いて実施例８の方法に 従い、９８．４重量％のテオフィリンアクティブベレットおよび１．６重量％の エチルセルロース被覆を有する製品を得た。

Ｘ１」１υ目」υｌ 実施例８の方法に従って、実施例１１および１２のそれぞれにおいて９８．６重 量％のテオフィリンアクティブベレットおよび１．４重量％のエチルセルロース 被覆を有する製品を得た。

実施例１の方法に従うが、適量の成分および溶剤を用いることにより、次の被覆 量−０，５％、０．８％、１．２％、１．４％、１．６％−の水不溶性被覆形成 性重合体く好ましくはエチルセルロース）を有するマイクロベレットを製造した 。

得られた製品は、それらの溶解（すなわち、有限期間にわたって放出されるテオ フィリンの％）を判定するために、溶解媒質として模擬腸液を用いる米国薬局方 ××溶解方法により試験した。

宍」− ８酢酸エチル　３　１．４　２１　３４　５０　６２　７０　７５９　酢酸ｘチ ｔｋ　３　１．０　３１　４９　７１　８３　９１　９５】Ｏ酢酸エチル　３　 １．６　１３　２２　３６　４７　５６　６３１１　酢酸エチル　３　１．４　 １７　２５　４２　５３　６２　６９１２　酢酸エチル　３　１．４　１４　２ ５　４３　５５　６４　７０表中のデータは、被覆量、被覆を施すのに用いた溶 剤中の重合体の濃度、および溶剤の性質が被覆マイクロベレットの放出特性に影 響を及ぼすことを示している。さらに、このデータは、３％の重合体濃度を用い ると、より低濃度のときよりも一貫性のない結果が得られることを示している。

絶食および非絶食状態で本発明マイクロベレットからのテオフィリンの吸収度お よび吸収速度を測定するために実施した試験から得られたデータは、食物がテオ フィリンの吸収度および吸収速度に悪影響を及ぼさず、しかも得られた血中濃度 が絶食状態と有意に異なっていないことを示した。

国際調香餠失 国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．マイクロペレットの重量に基づいて約０．５〜約２．０重量％の量で存在す る製剤学的に許容しうる水不溶性被膜形成剤の被覆を外表面上に有するテオフィ リン含有マイクロペレットから成る持続放出性テオフィリン組成物。
2. ２．被覆はエチルセルロースである、請求項１記載の組成物。
3. ３．エチルセルロース被覆は約１．５重量％である、請求項２記載の組成物。
4. ４．カプセル内に多数のテオフィリン含有マイクロペレットを含む容易に開放可 能なカプセルから成り、該カプセル内のマイクロペレットの総数は投薬単位のテ オフィリンを含有し、該マイクロペレットはその表面上に約０．５〜約２．０重 量％の製剤学的に許容しうる水不溶性被膜形成剤の被覆を有する、テオフィリン 持続放出単位投薬形態。
5. ５．被膜形成剤はエチルセルロースである、請求項４記載の単位投薬形態。
6. ６．エチルセルロース被覆の量は約１．５重量％である、請求項５記載の単位投 薬形態。