JPH02193923A - 徐放性フレカイニドアセテート製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フレカイニドアセテート　（ｆ　１　ｅｃａ
　ｉｎ　１ｄｅａｃｅｔａｔｅ）徐放性製剤、このよう
な製剤を含むカプセル及びこのような製剤を用いる薬理
学的方法に関するものである。

フレカイニドアセテート（タンボコル（Ｔａｍｂｏｃｏ
ｒ）という商品名のフレカイニドアセテートとしてリカ
ーラボラトリーズ（Ｒｉｋｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）から商業的に入手できるものである）は、心室不
整脈の抑制のため臨床上有効である抗不整脈剤である。

従来の放出型フレカイニドアセテート錠剤は一般に有効
な血漿レベルを維持するために日に２回投与する必要が
あった。

本発明は、フィルム被覆ビーズを含む新規なフレカイニ
ドアセテシト徐放性医薬製剤を提供する。

このビーズは、ビーズの総重量にたいして約２０〜８０
重量％のフレカイニドアセテートと約８０〜２０重量％
の微晶質セルロースを含む。上記フィルムは、フィルム
の総重量にたいして約４０〜７０重量％のメタクリル酸
／メタクリル酸メチル共重合体、約５〜２０重量％の可
塑剤及び約２０〜５０重量％の潤滑剤を含む。このフィ
ルムは、一般に、フィルム被覆ビーズの総重量にたいし
て約５〜２０重量％存在する。

本発明は、また、ヒト消化管中でフレカイニドアセテー
トを徐々に放出するフレカイニドアセテートカプセルを
も提供する。本発明のフレカイニドアセテート徐放製剤
の投与は１日１回でよく、このことは患者の要望により
沿うものである。製剤はまた、従来の放出型錠剤より低
いピーク血漿濃度を与えるため、副作用の発生をも減じ
る。消化管で出合う広いｐＨ範囲にわたって、製剤はフ
レカイニドアセテートを徐々に放出する。

本発明のフレカイニドアセテート徐放性医薬製剤は、フ
ィルムで被覆されたビーズからなるフィルム被覆ビーズ
を含んでいる。

ビーズは一般にビーズの総重量にたいして約２０〜８０
重量％、好ましくは約７０〜８０重量％、最も好ましく
は約７５重量％のフレカイニドアセテートと、約８０〜
２０重量％、好ましくは約２０〜３０重量％、最も好ま
しくは約２５重量％の微晶質セルロースを含む。フレカ
イニドアセテートは米国特許第３，９００，４８１号又
は米国特許第４．６４２，３８４号に開示された方法を
用いて調製し得る。好適な微晶質セルロースはアビセル
（Ａν１ｃｅｌ）ｐＨ１０１である。ビーズは水を粗砕
液として用いて、フレカイニドアセテートと微晶質セル
ロースの混合物を粗砕することにより作製する。粗砕前
に、フレカイニドアセテートを４０メツシユスクリーン
に通して粉砕し、徽品質セルロースを５００マイクロメ
ーターの篩を通すことが好ましい。粒状物を押出ヘッド
に通過させ、引き続いて、抽出物をスフェロナイザ−（
Ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ）に移す。

得られた球状物を、約１重量％の水分を有するようにな
るまで乾燥する。普通以上に大きいビーズおよび微粉を
除くために、乾燥された球状物を篩にかける。

本発明のフィルムはフィルムの総重量にたいして約４０
〜７０重量％、好ましくは約５７重量％のメタクリル酸
／メタクリル酸メチル共重合体、約５〜２０重量％、好
ましくは約１０重量％の可塑剤、および約２０〜５０重
量％、好ましくは約３３重量％の潤滑剤を含む。好適な
共重合体はロームファーマ（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）
から商標名ニードラギフト　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　　
Ｓ　１００として得られるＵＳＰ／ＮＦメタクリル酸共
重合体酸共重合体タイプ子塑剤は、好ましくは、ポリエ
チレングリコール、フタル酸ジブチルとクエン酸エステ
ルからなる群から選ばれる。現在ポリエチレングリコー
ル４００が好ましい可塑剤である。潤滑剤はビーズが凝
集塊となる傾向を抑え、また、より均一な表面を作る役
割を果たす。共重合体やフレカイニドアセテートに悪影
響を及ぼさない薬学的に許容される潤滑剤のいずれを用
いてもよい。現在、タルクが好ましい潤滑剤である。ビ
ーズにフィルムを被覆するために好適な懸濁液は、一般
に、最初に可塑剤を、次いで潤滑剤を、共重合体の水と
エタノール混合液に分散することにより調製される。フ
ィルム被覆のための懸濁液は、ストレアー２　　（Ｓｔ
ｔｅａ−２）のような従来の流動床システムを用いて、
ビーズに塗布される。フィルムは一般に、フィルム被覆
ビーズの総重量にたいして約５〜２０重量％、好ましく
は約９重量％存在する。凝集塊を取り除くため、フィル
ム被覆ビーズを、１６００マイクロメーターの篩に通す
。

本発明のフィルム被覆ビーズは、通常のカプセル封入機
械を用いてカプセル殻に詰められる。用いられるカプセ
ル殻は胃腸液に溶解できるものでなければならない。好
ましいカプセル殻はハードゼラチンカプセルである。

以下に本発明を実施例にもとづいて詳しく説明する。

実施例１ （１）被　されないビーズの調製 ６０ｋｇのフレカイニドアセテートを、アペックス微粉
砕ミル（Ａｐｅｘ　ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｎｇ　ｍ１ｌｌ
）を用いて高速で４０メツシユ金網スクリーンを通して
粉砕した。６．６７ｋｇの微晶質セルロース（ＢＰ／Ｎ
Ｆアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）グレードｐＨ１０１、ＦＭ
Ｃコーポレーションから商業的に入手できる）を、ラッ
セル篩の５００マイクロメータースクリーンを通して篩
分けした。篩分けした微晶質セルロースを、遊星形ミキ
サーを用いて任意の速度で１０分間、２２．００ｋｇの
粉砕されたフレカイニドアセテートとブレンドした。混
合しながら、５分間にわたって１．２０ｋｇの精製水を
加えた。精製水の添加の後、混合をさらに２分間続けた
。ミキサーの運転を停止し、ミキサーボールのふちの部
分を削り取り、均一な粒状物が得られるまで混合を続け
た。１）００ｒｐの速度の押出しヘッド、１）００ｒｐ
の速度のフィーダー櫂および１ｍｍの押出しスクリーン
を用いて、粒状物をＮＩＣＡ押出機に通過させた。押出
物の一部の約１３ｋｇを、１０分間、３００〜３２５ｒ
ｐｍでカルバ（Ｃａｌｖａ）スフェロナイザーにかけた
。得られた球状物は、約２０ｋｇのバッチ毎に、ストレ
ア−２流動床乾燥機（アロマティク（Ａｅｒｏｍａｔｉ
ｃ）から入手できる）中で、入口温度が５０℃、流動エ
ア一体積流量が４５０〜５００　ｍ’／時間で、水分が
１％ｗ／ｗ（減圧、６０℃で２時間乾燥した場合の減少
に相当する）となるまで乾燥された。乾燥された球状物
を、普通より大きい物質を除くため１２５０マイクロメ
ーター篩を通し、また、微粉を除くため５００マイクロ
メーター篩を通して篩分けした。

（２）　　ビーズのフィルムネ 動力設備付櫂を攪拌しながら、１．４９６ｋｇのニード
ラギフト　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　　Ｓ　１００粉末を
、７．７４４ｋｇの精製水と１）．６１６ｋｇのエタノ
ール混液中にゆっくり分散させることにより、ニードラ
ギフト５１００　　（メタクリル酸共重合体、タイプＢ
　　ＵＳＰ）の溶液を調製した。分散液をおおい、ニー
ドラギフト５１００の大部分が水和され溶解するまで約
１〜２時間、攪拌を続けた。分散液を一夜静置し、清澄
な無色溶液を得た。重量を測定し、必要であれば、追加
的な溶媒混合物を加えて５分間攪拌した。０．２６４ｋ
ｇのポリエチレングリコール４００ＵＳＰをニードラギ
フト５１００溶液中に分散し、得られた混合液を５分間
攪拌した。次に、０．８８０ｋｇのタルクＥＰ／ＵＳＰ
を加え、得られた懸濁液を１５分間攪拌した。（１）で
調製した２５．００ｋｇの被覆されないビーズをストレ
ア−２流動床乾燥機に入れた。

被覆条件は（温度：４５〜５０℃、螺動ポンプのノズル
サイズ：１．２ｍｍ、噴霧空気圧：３．５バール、空気
体積＝３５０〜４００　ｍ’）である。入口温度が５０
℃に達し、排気温度が約３０℃に達したとき、螺動ポン
プを作動させた。出口の空気温度を約３０℃に維持する
ために、必要に応じて、入口の空気温度を調節した。被
覆プロセスは、２０．３１３ｋｇの懸濁液が塗布される
まで続けられた。被覆ビーズの重量は２７．０８８ｋｇ
であった。

凝集物を除くために、被覆ビーズを１６００マイクロメ
ーターの篩にかけた。

（３）■−入 （２）で調製した被覆ビーズをハードゼラチンカプセル
殻に封入した。各々の成分の単位投与量を表１に示す。

表−１ フレカイニドアセテート　　　　　２００．００微晶質
セルロース　　　　　　　　　６６．６７タルク　　　
　　　　　　　　　　　　８．６６ユードラギツト３１
００　　　　　　　１４．７４ポリエチレングリコール
４００　　　　２．６０操作をより小さなスケール（す
なわち、０．５ｋｇのスケール）で行ったことを除いて
は実施例１に本質的に従って調製した本発明のカプセル
に関する研究を次に述べる。

本発明のカプセル及び１２時間毎に投与されることにな
っている２００ｍｇのフレカイニドアセテートを含む通
常の放出型錠剤を、９人の絶食したヒト被験者に、５〜
７日の洗浄期間をおいて、−回投与クロスオーバー研究
のため、経口的に投与した。Ｓ、Ｆ、チャング（Ｃｈａ
ｎｇ）、Ａ、Ｍ、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）、Ｊ、Ｍ、フ
ォックス（Ｆｏｘ）及びＴ、？１．ウエルスチャー（Ｗ
ｅｌｓｃｈｅｒ）の「治療薬モニタリングＪ６：１０５
〜１）１頁（１９８４年）、ラベン・プレス、ニューヨ
ーク、に記載の方法に基づいた感度のよい選択的液体ク
ロマトグラフィ一方法を用いて、血漿中の未変化フレカ
イニドアセテートの濃度を測定した。クロマトグラフ分
析にかける以前に、オクチル（Ｃ３）抽出カラムを用い
、一連の洗浄とメタノール溶出を行うことにより、フレ
カイニドアセテート及び添加された内部標準物質を分離
した。フレカイニドアセテート及び添加内部標準物質を
含む溶離液をクロマトグラフにかけて、島津蛍光検出器
とともにウォータースＨＰＬＣシステムを用いて検出し
た。血漿サンプルの各両分（１，０＋１又は０．５　ｍ
　ｌ　）を分析した。検量線の範囲は２５〜６００ｎｇ
／ＩＩ＋１であった。しかし、フレカイニドアセテート
濃度が２５ｎｇ／ｍ４２以下のサンプルは１２．５〜３
００　ｎ　ｇ／ｍｅの範囲の検量線を用いて再分析した
。方法の精度を監視するため、繰り返し分析のため、１
０％のサンプルを日毎に任意に選んだ。与えられたサン
プルの全ての反復値は薬学動態学の計算で用いられる方
法でそのアベレージ（平均値）を計算した。標準曲線よ
り下方の分析結果は、ミーン（ｎ＋ｅａｎ、平均）血漿
濃度計算には用いられていないが、メジアン（ＩＩＩｅ
ｄｉａｎ　％中央値）の計算には用いられている。

分析対照サンプルは日常的に、未知の血漿サンプルの各
々のグループと同時に、抽出及びクロマトグラフ操作に
かけられた。既知量のフレカイニドアセテートを空（ブ
ランク）ヒト血漿に加えることにより、ミリリットルあ
たり１２．５〜６００　ｎｇのフレカイニドアセテート
を含む対照サンプルを８周製した。このようにしてフレ
カイニドアセテートの血Ｉｔ　ｆｗｔｔ度はフレカイニ
ドアセテートのｎｇ／ｍｌｌとして表わされる。各々の
サンプルセット毎に、相対的ピーク高さリスポンス（フ
レカイニドアセテート／内部標準物質）は、直線回帰分
析を用いて分析対照サンプル中のフレカイニドアセテー
ト濃度に関係づけられており、最小二乗法による直線の
傾きと切片から未知サンプル中のフレカイニドアセテー
ト濃度を決定した。結果を以下に示す。

表２は、１００ｍｇの通常の放出型錠剤を２個経口投与
した後の血漿フレカイニドアセテート濃度を示す。表３
は、本発明の２００ｍｇのカプセルを１個経口投与した
後の血漿フレカイニドアセテート濃度を示す。表４は、
１００ｍｇの通常の放出型錠剤を２個経口投与した後及
び２００ｍｇの本発明のカプセルを１個経口投与した後
の絶食した９人の被験者のピーク血漿フレカイニドアセ
テート濃度とその濃度に達するまでの時間を示す。

表２．３及び４の結果かられかるように、商業的に入手
可能な通常の放出型錠剤（１２時間毎に投与されること
になっている）と比較して、本発明の製剤はフレカイニ
ドアセテートを徐々に放出し、その結果より低いピーク
血漿濃度及びより長い寿命を与える。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）（イ）ビーズの総重量にたいして約２０〜８０重
   量％存在するフレカイニドアセテート及び （ロ）ビーズの総重量にたいして約８０〜２０重量％存
   在する微晶質セルロースを含むビーズが、 （ハ）フィルムの総重量にたいして約４０〜７０重量％
   存在するメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、 （ニ）フィルムの総重量にたいして約５〜２０重量％存
   在する可塑剤及び （ホ）フィルム重量にたいして約２０〜５０％存在する
   潤滑剤 を含むフィルムで被覆され、該フィルムがフィルム被覆
   ビーズの総重量にたいして約５〜２０重量％存在する、
   フィルム被覆ビーズを含むフレカイニドアセテート徐放
   性医薬製剤。
2. （２）ヒト消化管内でフレカイニドアセテートを徐々に
   放出するカプセルであって、薬学的に有効な量の請求項
   （１）に記載の医薬製剤が封入されているハードゼラチ
   ンカプセルを含むフレカイニドアセテートカプセル。
3. （３）請求項（１）に記載の医薬製剤を、心室不整脈を
   少なくとも部分的に抑制するに十分な量、ヒトに経口投
   与することを含む、ヒトの心室不整脈を少なくとも部分
   的に抑制する方法。