JPH11171775A - テオフィリン徐放性錠剤 - Google Patents
テオフィリン徐放性錠剤Info
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Abstract
オフィリン徐放性錠剤を提供する。 【解決手段】 主としてテオフィリンから成る素顆粒が
疎水性物質及び可塑性賦形剤から成るコーティング被
膜、またはコーティング被膜中に更に腸溶性高分子物質
を含有してなる被膜によって一層以上に被覆された被覆
顆粒とされており、該被覆顆粒が崩壊性賦形剤と共に圧
縮成形されていることを特徴とするテオフィリン徐放性
錠剤。
Description
剤に関し、更に詳しくは、マルチユニットタイプの徐放
性錠剤に関する。
として繁用されている有用な薬物であり、その有効血中
濃度範囲は約10〜20μg/mlであることが知られてい
る。しかし、テオフィリンの血中濃度が20μg/mlを超
えると、時には心血管系および中枢神経系に対して重篤
な副作用が現れることが指摘されており、また、個人間
における血中濃度の較差が大きく、かつ各種病態(心不
全、肝臓、腎臓疾患等)、年齢差、喫煙の有無等によっ
ても大きく影響される。更に、テオフィリンはその生物
学的半減期が成人で約6時間と短く、有効血中濃度を維
持するためには1日4回の投与が必要とされるが、この
ような頻回投与は患者にとって煩わしいこととなり、患
者のコンプライアンスを低下させ、より病態を悪化させ
ることになる。特に気管支喘息の発作は明け方に起こる
ことが多く、就寝前に服用しただけではその発作を十分
に予防することができないため、明け方近くに再び服用
する必要がある。このため、従来から徐放性のテオフィ
リン製剤を開発するための努力が続けられており、既に
いくつかの製剤が市販されるに至っている。
るテオフィリン徐放性製剤には、不溶性の合成樹脂また
は脂質からなるマトリックス中に薬効成分を分散させて
徐放化するタイプのもの(例えば特開昭56−1223
11号、米国特許第4590062号等)、カプセル,
錠剤中に数種の異なる放出速度を有する小粒子(ビー
ズ)が含まれていて、これら小粒子が核の周囲に活性成
分の層と不溶性脂質の層とが交互に形成されてなる構造
をもつタイプのもの(例えば米国特許第3872998
号等)等がある。これらテオフィリン徐放性製剤の中に
は既に市販されているものがあるが、それぞれ実用上無
視できない欠点を有しており、いずれのタイプのものも
徐放性製剤として未だ完全なものとは称しがたい。
散させるための担体・賦形剤の比率が50%以上にも達
するため、薬効成分の含量の低下並びに錠剤の大型化は
さけられず、また薬効成分の放出が不完全になるという
欠点がある。また後者のタイプの製剤はその調製に複雑
な操作を必要とするために高度の熟練を必要とし、製造
コストも高くなるなどの欠点がある。
製剤に関して、特公昭57−53325号、特開平3−
193733号ならびに特公平07−29927号に報
告してきたが、更に1日1回投与が可能であり、調製が
容易なマルチユニットタイプの製剤について鋭意研究を
重ねた結果、錠剤の大きさを従来のテオフィリン製剤と
比較して小型の錠剤にでき、しかも優れた徐放性効果を
有する錠剤が得られることを見出し本発明を完成するに
至った。
から成る素顆粒が疎水性物質及び可塑性賦形剤から成る
コーティング被膜、またはコーティング被膜中に更に腸
溶性高分子物質を含有してなる被膜によって一層以上に
被覆された被覆顆粒とされており、該被覆顆粒が崩壊性
賦形剤と共に圧縮成形されていることを特徴とするテオ
フィリン徐放性錠剤に関する。本発明において使用され
る、主としてテオフィリンから成る素顆粒は、素顆粒中
の大部分がテオフィリンから成る比較的硬度の高いもの
で、粒子径が50〜1700μm、好ましくは355〜
1400μm、特に好ましくは425〜1000μmの
ものが用いられる。具体的には、テオフィリンおよび、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素のような滑択
剤、更に例えばラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸
エステル、モノステアリン酸グリセリンのような溶解補
助剤から成り、テオフィリン100重量%に対して滑択
剤及び溶解補助剤の比率はそれぞれ約1重量%未満で充
分であり、これらの粉末を均一に混合した後、乾式造粒
法などにより調製されたものである。
すコーティング層を形成するためのコーティング剤はエ
タノールのような低級アルコール中に疎水性物質を3〜
10重量%、好ましくは3〜8重量%、可塑性賦形剤を
疎水性物質100重量%に対して10〜50重量%、好
ましくは10〜30重量%を混合・分散して調製したも
の、または疎水性物質を3〜10重量%、好ましくは3
〜8重量%、腸溶性高分子物質を疎水性物質100重量
%に対して5〜150重量%、好ましくは10〜100
重量%、可塑性賦形剤を疎水性物質100重量%に対し
て10〜50重量%、好ましくは10〜30重量%を混
合・分散して調製したものが使用される。あるいは、市
販の水系のエチルセルロース(「アクアコート」旭化成
工業(株)、「シュアリース」カラコン社)、アクリル
酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー(「オイドラギ
ットNE」ローム社)、メタアクリル酸コポリマー
(「オイドラギットL30D」ローム社)及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロースプタレート(「HP−5
0、55」信越化学(株))等のコーティング液を使用
してもよい。
クリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーまたはア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマー等が使用で
き、好ましくはエチルセルロースまたはアクリル酸エチ
ルメタクリル酸メチルコポリマーが使用できる。可塑性
賦形剤としてはクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸
エステル類、セタノール、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ
油、カルナバロウ等が使用でき、好ましくはクエン酸ト
リエチルまたはセタノールが使用できる。
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースま
たは酢酸フタル酸セルロース等が使用でき、好ましくは
メタアクリル酸コポリマーまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートが挙げられる。該コーティン
グ剤を使用して芯物質であるテオフィリン顆粒への被覆
層の形成は通常のコーティング方法などにより実施する
ことができ、流動層コーティング法などによりスプレー
コーティングすることができる。
剤は多層に被覆することができ、二層に被覆することが
好ましい。例えば水系のコーティング剤で被覆した顆粒
に、更にアルコール系のコーティング剤で被覆するこ
と、あるいは、アルコール系コーティング剤で被覆した
上に再度アルコール系コーティング剤で被覆することが
できるが、水系のコーティング剤で被覆した上にはアル
コール系コーティング剤で被覆することが望ましい。こ
の様にして得られた被覆顆粒は、通常素顆粒100重量
%に対して5〜50重量%、好ましくは10〜30重量
%の被膜を有している。
覆顆粒中のテオフィリン100重量%に対して1〜25
重量%、好ましくは5〜15重量%の崩壊性賦形剤と共
に打錠して錠剤として使用に供する。また、当該打錠に
供する被覆顆粒は、被覆量の異なるもの、被膜の組成や
層数の異なるもの等二種類以上の被覆顆粒を混合して用
いることができる。崩壊性賦形剤としては、例えばトウ
モロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。崩壊性賦形剤は
粉体のまま、あるいは乾式造粒法により粒子径が50〜
1700μmの顆粒に成形したものを用いることができ
る。
vitroにおいて溶出試験を行うと、試験開始後直ち
に元の被覆顆粒に崩壊・分散することを特徴とし、テオ
フィリンは崩壊・分散した被覆顆粒から徐々に溶出し、
徐放性を示す。更に、本発明では、テオフィリンは被覆
顆粒を打錠した際に被膜に生じる亀裂等の破損部分から
主に溶出し、その溶出は、溶出試験における攪拌強度に
ほとんど影響されず、また打錠圧にほとんど影響されな
いことを特徴とする。また、テオフィリンの溶出はコー
ティング剤の組成、コーティング剤の被覆量および被覆
量の異なる被覆顆粒の混合比を変えることにより適当な
速度に調節することができる。
てテオフィリンから成る素顆粒に少量のコーティング剤
を被覆し、得られた被覆顆粒を少量の崩壊性賦形剤(テ
オフィリン100重量%に対して1〜25重量%)と共
に打錠することにより得られ、他の添加剤を必ずしも必
要としないことから、得られる錠剤が従来のテオフィリ
ン製剤に比較して小型であるという利点を有する。更に
本発明のテオフィリン徐放性錠剤は適宜にテオフィリン
の溶出速度を調節することが容易であるため、実際にヒ
トに投与した際に投与直後のテオフィリン血中濃度の過
度の上昇を抑制し、速やかに至適血中濃度へ到達せし
め、長時間に亘りテオフィリンの安定した有効血中濃度
を維持するようなテオフィリン徐放性錠剤の製剤設計が
容易であり、投与回数を1日1〜2回にすることができ
る。
リウム20g、ステアリン酸カルシウム20gを均一に
混合し、乾式造粒法により造粒して素顆粒とした。造粒
後、整粒して16〜32メッシュの素顆粒約1800g
を得た。
に、市販のエチルセルロースの水系コーティング剤(ア
クアコート(旭化成工業(株)))およびクエン酸トリ
エチルを用いた以下の組成のコーティング剤200gを
流動層造粒コーティング装置で被覆し、被覆顆粒を調製
した。 組成 重量(%) エチルセルロース 17.4 セタノール 1.8 ラウリル硫酸ナトリウム 0.8 クエン酸トリエチル 6.0 蒸留水 74.0 合計 100.0 (3)(1)で得た素顆粒400gを用い、(2)と同
様にしてコーティング剤400gを噴霧し、被覆顆粒を
調製した。 (4)(1)で得た素顆粒400gを用い、(2)と同
様にしてコーティング剤700gを噴霧し、被覆顆粒を
調製した。
を用い、以下の組成のコーティング剤450gを流動層
造粒コーティング装置で更に被覆し、二層に被覆した被
覆顆粒を調製した。 組成 重量(%) エチルセルロース 10.0 セタノール 2.0 蒸留水 8.0 エタノール 80.0 合計 100.0
い、(5)と同様にしてコーティング剤450gを噴霧
し、二層に被覆した被覆顆粒を調製した。 (7)(4)で得た被覆顆粒300gを用い、(5)と
同様にしてコーティング剤450gを噴霧し、二層に被
覆した被覆顆粒を調製した。 (8)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース500
g、ステアリン酸カルシウム5gを均一に混合し、乾式
造粒法により造粒して顆粒とした。造粒後、整粒して1
6〜32メッシュの顆粒200gを得た。
び(8)で得た顆粒30gを均一に混合した後、異型杵
を用いて1.5tで打錠し、重量523mg、長径13
mm、短径6.5mm、厚さ5.95mmの錠剤(A-
1.5錠剤)を得た。 (10)(6)で得た被覆顆粒300gおよび(8)で
得た顆粒30gを均一に混合した後、異型杵を用いて
1.5tで打錠し、重量550mg、長径13mm、短
径6.5mm、厚さ6.25mmの錠剤(B-1.5錠剤)
を得た。 (11)(7)で得た被覆顆粒335gおよび(8)で
得た顆粒30gを均一に混合した後、異型杵を用いて
1.5tで打錠し、重量608mg、長径13mm、短
径6.5mm、厚さ7.02mmの錠剤(C-1.5錠剤)
を得た。
得た顆粒を用い、実施例(11)と同様にして、打錠圧
を1.0t,2.0tに変えて打錠し、各錠剤(C-1.0
錠剤,C-2.0錠剤)を得た。
1(8)で得た顆粒10gを均一に混合した後、異型杵
を用いて1.5tで打錠し、重量584mg、長径13
mm、短径6.5mm、厚さ6.73mmの錠剤(D-
1.5錠剤)を得た。
で得た顆粒を用い、実施例3と同様にして、打錠圧を
1.0t,2.0tに変えて打錠し、各錠剤(D-1.0錠
剤,D-2.0錠剤)を得た。
施例1(2)と同様にしてコーティング剤100gを噴
霧し、被覆顆粒を得た。 (2)(1)で得た被覆顆粒300gを用い、実施例1
(5)と同様にしてコーティング剤390gを噴霧し、
二層に被覆した被覆顆粒を調製した。 (3)(2)で得た被覆顆粒182g、および実施例1
(8)で得た顆粒20gを均一に混合した後、異型杵を
用いて1.5tで打錠し、重量506mg、長径13m
m、短径6.5mm、厚さ5.57mmの錠剤(E-1.5
錠剤)を得た。
い、実施例1(2)と同様にしてコーティング剤360
gを噴霧し、被覆顆粒を得た。 (2)(1)で得た被覆顆粒300gを用い、実施例1
(5)と同様にしてコーティング剤390gを噴霧し、
二層に被覆した被覆顆粒を調製した。 (3)(2)で得た被覆顆粒210g、および実施例1
(8)で得た顆粒20gを均一に混合した後、異型杵を
用いて1.5tで打錠し、重量575mg、長径13m
m、短径6.5mm、厚さ6.53mmの錠剤(F-1.5
錠剤)を得た。
(2)で得た被覆顆粒105g、および実施例1(8)
で得た顆粒20gを均一に混合した後、異型杵を用いて
1.5tで打錠し、重量541mg、長径13mm、短
径6.5mm、厚さ6.01mmの錠剤(G-1.5錠剤)
を得た。
シウム15gを均一に混合し、乾式造粒法により造粒し
て素顆粒とした。造粒後、16〜32メッシュの素顆粒
約1300gを得た。 (2)(1)で得られた素顆粒500gに、アクアコー
ト、オイドラギットL30D−55およびクエン酸トリ
エチルを用いた以下の組成のコーティング剤300gを
流動層造粒コーティング装置で被覆し、被覆顆粒を調製
した。 組成 重量(%) エチルセルロース 11.6 セタノール 1.2 ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 メタアクリル酸コポリマー 2.7 クエン酸トリエチル 4.8 蒸留水 79.2 合計 100.0
い、アクアコート、オイドラギットL30D−55およ
びクエン酸トリエチルを用いた以下の組成のコーティン
グ剤300gを流動層造粒コーティング装置で被覆し、
被覆顆粒を調製した。 組成 重量(%) エチルセルロース 12.2 セタノール 1.3 ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 メタアクリル酸コポリマー 2.0 クエン酸トリエチル 4.8 蒸留水 79.1 合計 100.0
を用い、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート(HP−50)、セタノールを用
いた以下の組成のコーティング剤300gを流動層造粒
コーティング装置でさらに被覆し、二重に被覆した被覆
顆粒を調製した。 組成 重量(%) エチルセルロース 5.3 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 2.7 セタノール 0.8 蒸留水 11.2 エタノール 80.0 合計 100.0 (5)(3)で得た被覆顆粒400gを用い、(4)と
同様にしてコーティング剤300gを噴霧し、二重に被
覆した被覆顆粒を調製した。
ース300g、ステアリン酸カルシウム3gを用い、実
施例1(8)と同様にして16〜32メシュの顆粒10
0gを得た。 (7)(4)で得られた被覆顆粒91.6gおよび
(6)で得た顆粒10gを均一に混合した後、円形杵を
用いて重量254.0mg、直径8mm、厚さ5.29
mmの錠剤(H錠)を得た。 (8)(5)で得られた被覆顆粒89.3gおよび
(6)で得た顆粒10gを均一に混合した後、円形杵を
用いて重量248.3mg、直径8mm、厚さ5.24
mmの錠剤(I錠)を得た。
法の第2法(パドル法)に従い、実施例により作成した
錠剤を試料として日局崩壊試験法第2液(以下「日局2
液」と省略)を用いて溶出試験を行った。試験開始後、
経時的に各試料の溶出液を採取した。採取液は0.1N
塩酸で希釈後、271nmにおける吸光度を測定し、溶
出率を算出し、この結果を図1〜図4に示した。図1の
結果より、本発明の製剤はコーティング剤の被覆量が多
いほど溶出率が低いことが解り、図2及び図3の結果よ
り、二重にコーティングした製剤(C-1.0〜C-2.0錠
剤)と一重にコーティングした製剤(D-1.0〜D-2.0錠
剤)との溶出速度を比較した場合、前者の方が溶出率が
低く、更にパドルの回転数、即ち攪拌強度の影響および
打錠圧による影響を受けにくいことが認められた。ま
た、図4の結果より、被覆量の異なる二種類の被覆顆粒
を混合して調製した錠剤(G-1.5錠剤)の溶出速度は、
それぞれ単一の被覆顆粒のみから調製した錠剤(E-1.
5,F-1.5錠剤)の溶出速度から予測した曲線と殆ど一致
した。従って、被覆量の異なる被覆顆粒を混合して錠剤
を調製することにより、目的の溶出速度の調節が可能な
ことが認められた。
例より作成した錠剤(H錠およびI錠)を試料として日
局崩壊試験法第1液(以下日局1液)及び日局第2液を
用いて溶出試験を行った。試験例1と同様にして溶出率
を算出し、この結果を図5に示した。図5の結果より、
H錠は日局1液のときよりも日局2液のときの方がテオ
フィリンの溶出速度が速くなったが、I錠は日局1液と
日局2液とではほとんど同様の溶出挙動であった。即
ち、アクアコートとオイドラギットL30D−55の組
成比を変化させることによりテオフィリンの溶出挙動を
任意に変化させることが可能なため、被覆素材の組成比
を変化させることにより胃および小腸内において同様の
溶出速度とすることや、胃よりも小腸内においてテオフ
ィリンの溶出速度を速くし、消化管内において完全にテ
オフィリンを溶出させ、バイオアベイラビリティを高く
することが期待できる。
は、製造時の打錠圧による影響、あるいは溶出試験時の
攪拌強度による影響を受けにくく、安定したテオフィリ
ンの溶出速度を有する。さらに、テオフィリンの溶出速
度は、被膜の組成や被覆量の異なる二種以上の被覆顆粒
の混合比により、目的とする溶出速度に適宜調節するこ
とが可能であり、容易に1日1〜2回投与型製剤の製剤
設計が可能である。また、従来のマルチプルユニットタ
イプの錠剤に比べ、比較的簡単な製剤処方で調製するこ
とができ、且つ、崩壊性賦形剤以外の添加剤を必ずしも
必要としないことから小型の錠剤とすることができる。
の溶出試験(第2法、50回転、日局2液)の結果を示
したグラフである。
の溶出試験(第2法、50回転、日局2液)の結果を示
したグラフである。
剤、D-1.5錠剤の溶出試験(第2法、50及び100回
転、日局2液)の結果を示したグラフである。
錠剤およびG-1.5錠剤の溶出試験(第2法、50回転、
日局2液)の結果、およびE-1.5錠剤とF-1.5錠剤の溶
出試験結果から予測したG-1.5錠剤の溶出挙動を示した
グラフである。
試験(第2法、50回転、日局1液および日局2液)の
結果を示したグラフである。
Claims (10)
- 【請求項1】 主としてテオフィリンから成る素顆粒が
疎水性物質及び可塑性賦形剤から成るコーティング被膜
によって一層以上に被覆された被覆顆粒とされており、
該被覆顆粒が崩壊性賦形剤と共に圧縮成形されているこ
とを特徴とするテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項2】 主としてテオフィリンから成る素顆粒が
疎水性物質、腸溶性高分子物質及び可塑性賦形剤から成
るコーティング被膜によって一層以上に被覆された被覆
顆粒とされている請求項1記載のテオフィリン徐放性錠
剤。 - 【請求項3】 主としてテオフィリンから成る素顆粒が
硬度の高いものであり、その粒子径が50〜1700μ
mであることを特徴とする請求項1または請求項2記載
のテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項4】 被覆顆粒が二層に被覆されたものである
ことを特徴とする請求項1ないし請求項3記載のテオフ
ィリン徐放性錠剤。 - 【請求項5】 被覆顆粒が被膜組成または被覆量の異な
る二種以上の被覆顆粒の混合物である請求項1ないし請
求項4記載のテオフィリンの徐放性錠剤。 - 【請求項6】 被膜の疎水性物質がエチルセルロース、
アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーまたは
アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等の水不溶
性高分子物質である請求項1ないし請求項5記載のテオ
フィリン徐放性錠剤。 - 【請求項7】 被膜の可塑性賦形剤がクエン酸トリエチ
ル、グリセリン脂肪酸エステル、セタノール、硬化ヒマ
シ油、硬化ナタネ油またはカルナバロウである請求項1
ないし請求項6記載のテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項8】 被膜の腸溶性高分子物質がメタアクリル
酸コポリマーまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートである請求項1ないし請求項7記載のテオ
フィリン徐放性錠剤。 - 【請求項9】 被覆顆粒に占める被膜の量が素顆粒10
0重量%に対して5〜50重量%である請求項1ないし
請求項8記載のテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項10】 崩壊性賦形剤の量がテオフィリンに対
して1〜25重量%である請求項1ないし請求項9記載
のテオフィリン徐放性錠剤。
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