CS390791A3

CS390791A3 - Preparation with a controlled release of flecainide acetate

Info

Publication number: CS390791A3
Application number: CS913907A
Authority: CS
Inventors: David Porter; Andrew M Twitchell
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1992-06-17
Also published as: DE68906132T2; AU619917B2; DE68906132D1; ES2054029T3; US4938966A; JPH02193923A; HK1004887A1; CA2002337C; CA2002337A1; AU4551589A; EP0371683A1; NZ231308A; JP3004663B2; EP0371683B1

Description

Přípravek s řízeným uvolňováním acetátu flecainidu

Oblast vynálezu

Tento vynález se týká přípravků s řízeným uvolňová-ním acetátu flecainidu, kapslí, obsahujících- tyto pří-pravky a farmakologických postupů pro používání těchtopřípravků.

Dosavadní stav techniky -Acetát flecainidu /obchodně dostupným přípravkem,obsahujícím acetát flecainidu je přípravek podi chráněnýmnázvem Tambocoir firmy Riker .Laboratories lne./ je· látkasantiarytmickými účinky, která je?klinicky účinná připotlačování ventikulárních arytmií. Tablety s konvenčnímuvolňováním acetátu flecainidu se obecně musí podávatdvakrát denně tak, aby se udržely účinné hladiny v plas-mě·

Poďstata vynálezu

Vynález se týká nového farmaceutického prostředku s ří-zeným uvolňováním acetátu flecainidu, který obsahuje pota-hované pelety. Pelety jsou složeny z asi 20 až 80 pro-cent hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pelet,acetátu flecainidu a z asi 80 až 20 % hmotnostních z mik-rokrystalické celulózy. Filmový potah je tvořen z od asi40 do 70 procent hmotnostních, vztaženo na celkovou hmot-nost filmového potahu, z kopolymeru kyselina methakrylbvá/methylmethakrylát a z asi 5 až 20 procent hmotnostníchze změkčovadla a z asi 20 až 50 procent hmotnostních lubri-kantu..Filmový potah obecně tvoří množství od asi 5 do 20procent hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pota-hovaných pelet. -2-

Tento vynález se také týká kapsle: s obsahem acetátu

V flecainidu s řízeným uvolňováním acetátu flecainidu vlidském zažívacím traktu. Přípravky s řízeným uvolňovánímacetátu flecainidu podle vynálezu umožňují podávání pří-pravku jednou denně, což je pro pacienta vhodnější, Tytopřípravky také poskytují nižší vrcholové hodnoty v plasměoproti normálně uvolňujícím tabletám, což může minimali-zovat výskyt vedlejších účinků. Tyto přípravky umožňujířízené .uvolňování acetátu flecainidu v širokém rozmezíhodnot pH, která se vyskytují v zažívacím traktu.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu s řízeným uvol-ňováním acetátu flecainidu, obsahují potahované pelety, kte·ré jsou.složeny z pelet a z potahu, tvořeného filmovýmpotahem. ^elety jsou obecně složeny z od asi 20 do 80 procent,výhodně z asi 70 až 80 procent a nejvýhodněji z asi 75 %hmotnostních, vzhledem k celkové hmotnosti pelet, z acetátuflecainidu a z asi 80 až 20 proeent, výhodně z asi 20 až30 procent a nejvýhodněji z asi 25 procent hmotnostních zmikrokrystalické celulózy. Acetát flecainidu lze připravitmetodami uvedenými v US patentu č. 3900481 nebo č. 4642384,které jsou.zde citovány pro úplnost. Výhodnou mikrokrysta-lickou celulózou je Avicel PM pH101. Pelety se připravígranulací směsi acetátu flecainidu a mikrokrystalické ce-lulózy za. použití vody jako granulační tekutiny. Běžněje výhodné, aby před granulací byl acetát flecainidu rozem-let tak, aby prošel sítem 40 mesh a mikrokrystalická ce-lulóza byla proseta sítem velikosti 500 mikrometrů. Gra-nulát se-pak protlačí extruderem a výt1áček se vnese dosferonizéru. Výsledné kuličky se suší do hmotnostního ob-sahu vlhkosti přibližně 1 % hmotnostní. Vysušené kuličkyse prosejí tak, aby se odstranily kuličky nadměrnéfvelikostii drobnější částice. -3-

Filmový potah podle vynálezu je složen z asi 40 až70 procent, výhodně z asi 57 procent hmotnostních vzhle-dem k celkové hmotnosti filmového potahu, z kopolymerukyselina methakrylová/methylmethakrylát, z asi 5 až 10procent, výhodně z asi 10 % hmotnostních ze změkčovadla,a z asi 20 až 50 procent, výhodně z asi 30 procent hmot-nostních, z lubrikantu. Výhodným kopolymerem je USP/NFkopolymer kyseliny methakrylové typ B dostupný od firmyRohm Pharma jako Eudragit TM S 100« Změkčovadlo se výhod-ně zvolí ze skupiny, zahrnující polyethylenglykoly, di-butylftalát a estery kyseliny c tronové. Běžným výhodnýmzměkčovadlem je polyethylenglykol 400* Lubráikant má zaúkol snížit tendenci pelet ke shlukování a podpořit tvorbuhomogennějšího povrchu. Lze použít jakýkoliv' farmaceutickyvhodný lubrikant, u kterého nedochází k nežádoucí inter-akci s kopolymerem nebo s acetátem flecainidu. Běžným vý-hodným lubrikantem je talek. Suspenze* vhodná pra fil-mový potah pelet se obecně připraví dispergováním nej-prve změkčovadla a pak lubrikantu v roztoku kopolymeru vesměsi vody a ethanolu. Potahová suspenze se aplikuje napelety v běžním systému s fluidním ložem jako je Strea-2.Filmový.potah je obecně tvořen množstvím asi 5 až 20procent, výhodně asi 9 procent, hmotnostních vztaženo nacelkovou hmotnost potažených pelet. Potažené pelety seprosejí přes síto 1600 mikrometrů tak, aby se odstranilyjakékoliv? shluky.

Potažené pelety podle vynálezu se plní do kapslíza použití konvenčního zařízení pro plnění kapslí. Vlastníkapsle by měly být rozpustné v gastrointestinální tekuti-ně. Výhodnými kapslemi jsou tvrdé želatinové kapsle. Výhodné provedení podle vynálezu je popsáno pomocípříkladu. -4- Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 , část A Příprava nepotažených pelet Šedesát /60/ kg acetátu flecainidu bylo protlačenopřes drátěné síto 40 mesh v rozmělnovacím mlýnu .Apex zavysoké rychlosti. 6.67 kg mikrokrystalické celulózy EP/NT/Avicel TM stupeň pH101 obchodně dostupný od EMC Corpo-ration/ bylo proseto přes síto 500 mikrometrů /Russello-vo síto/. Prosetá mikrokrystalické celulóza byla smíše-na s 20,00 kg mletého acetátu flecainidu v planetovém mixe-ru po.dobu 10 minut při rychlosti jedna. Za míchání během5 minut bylo přidáno 11,20 kg přečištěné vody. Míchánípokračovalo ještě dvě minuty po tomto přídavku. Mixer bylpak zastaven, strany mixerové vany byly oškrábány a míše-ní pak pokračovalo až do získání homogenního granulátu.Granulát se pak protlačí extruderem NICA za použití rych-losti vyti ačo v ací hlavy 100 ot.min“\ rychlosti podávačilotapky 100 ot.min**^ a vytlačovacího síta 1 mm. Asi 13^gpodílgr extrudátu by^r vneseiy do Calvearova sferonizéru nadobu 10 minut při rychlosti 300 - 325 ot.min”^· Získanékulovité částice byly sušeny v přibližně 20 kg šařžíchve fluidní sušárně /dostupná od fy Aeromatic/ za použi-tí vstupní teploty 50 °C a průtoku fluidizačního vzduchu450 až 500 m^.h”^ až do získání obsahu vlhkosti přibliž-ně 1 % hmotn./hmotn. /ztráta sušením za 2 hodiny při 60 °Cve vakuu/. Vysušené kulovité částice pak byly prosetypřes síto 1250 mikrometrů k°^®^c®®^^částic nadměrné veli-kosti a přes síto 500 mikrometrů k odstranění drobnýchčástic. Část 3

Filmové potažení pelet

Pomalou dispergací 1,496 kg prášku Eudragitu TM S100ve směsi 7,744 kg přečištěné vody a 11,616 kg ethanolu zamíchání motorizovaným míchadlem byl připraven roztok Eu- -5- dragitu TM S10G /kopolymer kyseliny methakrylové typu 8,USP/. Disperze byla přikryta a v míchání se pokračovalo pódobu asi 1 až 2 hodin, dokud většina Eudragitu TM S100 ne-byla hydratována a rozpuštěna. Disperze se ponechala státpřikrytá přes noc tak, aby poskytla čirý, bezbarvý roztok.Byla provedena kontrola hmotnosti a v případě potřeby bylpřidán další podíl směsi rozpouštědel s následným 5minu-tovým mícháním. Do roztoku Eudragitu TM S100 bylo pak dis-pergováno 0,264 kg polyethylenglykolu 400 USP a vzniklásměs byla míchána po dobu 5 minut. Pak bylo přidáno 0,880kg talku EP/USP a vzniklá suspenze byla míchána, po dobu 15minut.. 25,00 kg nepotažených pelet, připravených postupempopsaným v části A bylo vneseno do vany fluidní sušárnyStrea 2. Podmínky potahování byly následující: teplota vrozmezí 45 až 50 °C, peristaltické čerpadlo, velikost trysky 1,2 mm, tlak rozpeašovaného vzduchu 0,35 MPa a objemvzduchu 350 až 400 m^. Když vstupní teplota dosáhla 50 °Ca výstupní teplota byla asi 30 °C, spustilo se peristal-tické čerpadlo. Vstupní teplota se nastaví tak, abyudržovala teplotu výstupu na asi 30 °C. Potahovací procespokračoval až do spotřebování 20,313 kg potahovací sus-penze. Hmotnost potažených pelet byla 27,088 kg. Potaženépelety byly prosety sítem 1600 mikrometrů tak, aby se od-stranily případné shluky.

Část C

Zapouzdření

Tvrdé želatinové kapsle byly naplněny potaženýmipeletami připravenými postupem popsaným v části B. Množst-ví každé přísady v dávkové jednotce je uvedeno v tabul-ce 1 · —o—

Tabulka 1

Složka mg per kapsl acetát flecainidu 200,00 mikrokrystalická celulóza 66,67 talek 8,66 Eudragit TM S100 14,74 polyethylenglykol 400 2,60 V následující studii byly použity kapsle podle vyná-lezu v podstatě připravené podle příkladu 1 s tou výjim-kou, že postup byl proveden v menším měřítku /tj, v dávce0,5 kg/.

Kapsle podle vynálezu a obchodně dostupné tabletyobsahující 200 mg acetátu flecainidu s konvenčním uvolňo-váním určené pro podávání každých dvanáct hodin bylypodány orálně v jednodávkové křížové studii devíti lač-ným lidským pokusným osobám při době eliminac© 5 až 7dní· Koncentrace: nezměněného acetátu flecainidu v plasměbyla stanovena použitím citlivé a selektivní metody kapa-linové chromatografiezaložené na postupu popsaném S.P·Changem, A.M.Millerem, J.M.Foxem a T.M.Welscherem, Thera-peutic Drug Monitoring, 6:105-111/1984/, Raven Press,

New York, uvedeném zde pro úplnost. Před chromatografic-kou. analýzou byl acetát flecainidu a přidaný vnitřnístandard separován, z plasmy pomocí oktyl/Cg/-extrakčníkolony za použití serie promývání a eluce methanolem.

Eluát, obsahující acetát flecainidu a přidaný vnitřnístandard byl chromatografován na zařízení Waters HPLCa detegován fluorescenčním detektorem Shimadzu. Byly ana-lyzovány jednotlivé alikvotní podíly vzorků plasmy /1,0nebo 0,5 ml/. Rozsah kalibrační křivky byl 25 až 600ng/ml. Nicméně vzorky s koncentrací acetátu flecainidu men-jší než 25 ng/ml byly reanalyzovány za použití kalibrační -7- křivky od 12,5 do 300 ng/ml. Náhodně na denní bázi bylovybráno deset procent vzorků pro opakování analýzy ke sle-dování přesnosti metody. Všechny opakované hodnoty prodaný vzorek byly zprůměrovány za použili průměru použí-vaného pro famakokinetické výpočty. Aialytické výsledkypod rozsahem standardní křivky nebyly použity ve výpočtechprůměrné hodnoty v plasmě, byly však použity při stano-vení mediánu. Současně byly zpracovány analytické refe-renční vzorky, extrakčně i chromatograficky paralelně skaždou skupinou neznámých vzorků plasmy. Referenční vzor-ky s-obsahem 12,5 až 600 ng acetátu fleeainidu v mili-litru byly připraveny přídavkem známých množství acetátufleeainidu ke slepému vzorku lidské plasmy. Odtud jsouhladiny acetátu fleeainidu v plasmě vyjádřeny jako ng/ml.Pro každý soubor vzorků byly porovnány relativní výškypíků /acetátu. flecainidu/vnitřního standardu/ s koncen-tracemi v analytických referenčních vzorcích za použitílineární regresní analýzy; strmost a úsek při použitímetody nejmenších čtverců byly použity ke stanovení kon-centrací acetátu fleeainidu v neznámých vzorcích. Výsled-ky byly následující:

Tabulka 2 uvádí koncentrace acetátu fleeainidu získa-né po orálním podání dvou 100 mg konvenčně uvolňujícíchtablet. Tabulka 2 uvádí koncentrace acetátu fleeainiduzískané po orálním podání jedné 200 mg kapsle podle?vy-nálezu. Tabulka 4 uvádí vrcholové hodnoty obsahu acetátufleeainidu v plasmě a doby k jejich dosažení po orálnímpodání dvou 100 mg konvenčně uvolňujících tablet a 200mg kapsle? podle vynálezu devíti lačným osobám.

Jak je zjevné z výsledků, uvedených v tabulkách 2,3 a v 4, přípravek podle vynálezu poskytne řízené uvolňováníacetátu fleeainidu, což má za následek nižší vrcholovéhodnoty.v plasmě a delší poločas ve srovnání s obchodnědostupnými konvenčně uvolňujícími tabletami určenými propodávání každých dvanáct hodin. cn -4

VI

Lu φ- to to

Ch σ\ ffl -8- -v o\ -4

VI ^4 to 0>

KO to — ω 3 cr CJ. to

Ch σ &3< αχφ <p* 05

LU

O

LU Φ-

O

VI

CO

tJ o řr 3

S o< o αχ

O κ \

LU

VI o

VI

LU to to

LU to ví to

VI o to φ> σ\ to _»

VI vo v

LU to to 00 —4 -4 —4 to

-V

O vi to

Ch to to o 3 o Φ 3 «* 3 to -4

VI to -4 to to

VI M0 to

O

LU 00 Φ* σι

LU to 00

VO -v

Lu o\ 00

LU o\ iv to 3* o

Cb H· 3 αχ o 3* *3

O &

OX < o (0

Koncentrace acetátu flecainidu v plasmě po jednotlivé orální dávce200 mg v konvenčně uvolňujících tabletách devíti lačným osobám _Q_

Tabulka 2 /pokračování/

Koncentrace acetátu flecainidu v plasmě po jednotlivé

V orální dávce 200 mg v konvenčně uvolňujících tabletáchdevíti lačným osobám koncentrace /ng/tnl/ v hodinách po dávce?

Subj · dávkí před a 0,5 1 1,5 2 3 4 6' 8 10 3 0 16 135 185 225 284 272 273 221 192 4 0 27 171 276 308 339 305 284 238 204 5 0 100 244 275 315 340 336 312 266 220 6 0 33 150 242 286 300 305 294 281 245 7 0 53 161 275 278 351 319 347 302 27Θ 8 0 131 303 334 340 330 303 298 249 209 10 0 18 135 271 292 323 332 345 301 244 Medián 0 33 161 271 286 323 305 294 249 209 prů- měr 0 45,7 168 250 271 306 299 295 253 218 st.odch· 0 42,8 75,' 162,0 61 ,8 43,2 29,2 35, 0 36, ,9 29,5 n 9 9 9 9 9 9 9 fl í 9 9 -10-

Tabulka 2 /pokračování/

Koncentrace acetátu flecainidu v plasmě po jednotlivéorální dávce 200 mg v konvenčně uvolňujících tabletáchdevíti lačným osobám koncentrace /ng/ml/v hodinách po dávce

Sub j. dávka přeď 13 16 22 26 30 34 40 48 58 3 0 156 118 83 63 51 37 23 14 a 4 0 184 156 110 98 88 63 41 29 19 5 0 168 144 99 79 66 50 20 20 13 6 0 209 171 128 95 83 66 50 33 22 7 0 233 187 128 113 95 71 52 32 22 8 0 187 147 ‘98 81 71 50 31 21. 0 10..... 0 236 210 147 117 102 76 57 .37 22 medián 0 184 147 99 81 72 57 41 26 19 prů- měr 0 188 154 109 87,8 £5,2 56,9 38,9 25,3 16,7 s t ♦odch· o 31,7 30, < ? 21,5 19,1 17,9 13,2 12,3 8,0 8,0 9 9 9 9 9 9 9 9 9 7 a: hodnota je pod 12,5 ng/ml -11-

Tabulka 3

Koncentrace- acetátu flecainidu v plasmě po jednotlivé oralní dávce 200 mg v kapsli podle vynálezu devíti lačnýmosobám. koncentrace /ng/ml/ v hodinách po dávce

Subj. dávka před 0,5 1 1,5 2 3 4 $ 8 10 1 0 0 0 0 a 14 22 44 60 73 2 0 0 0 0 a a 14 39 54 74 3 0 0 0 a a 16 25 Gj^ 64 79 4 0 0 0 a 16 29 58 81 99 122 5 0 0 0 0 a 27 33 67 82 105 6 0 0 0 0 a 18 26 64 91 100 7 0 0 0 a a 19 26 50 92 114 8 0 0 0 a 15 23 24 50 60 71 0 0 0 a a 15 26 38 72 85 121 medián prů- . 0 0 0 a s; 19 26 55 82 100 měr stand. 0 0 0 0 ΐ5,3 21, 5 29, 6 58,0 76,3' 95,4 odch. 0 0 0 0 0,6 5, 5 12, 6 13,9 16,8 21,3 n 9 9 9 8 4 3 8 9 9 9 at : hodnota je nižší než 12,5 ng/ml -12-

Tabulka 3 /pokračování/

Koncentrace acetátu flecainidu v plasmě po jednotlivéorální dávce 200 mg v kapsli podle vynálezu devíti lač-ným osobám koncentrace /ng/ml/ v hodinách po dávce-

Subj. dávka před 13 16 22 26 30 34 40 48 58 1 0 83 95 120 130 136 123 96 68 46 2 0 102 100 95 94 82 68 43 25 16 3 0 1Θ7 124 116 no 102 82 59 33 18 4 0 119 no 89 76 66 54 37 24 15 5 0 157 175 159 160 132 11° 73 44 28 6 0 112 131 141 154 150 134 106 77 52 7 0 133 155 147 166 170 148 100 65 40 8 0 82 106 114 126 122 103 56 38 25 10 0 174 184 158 147 123 92 65 52 25 MEDIM 0 112 124 120 130 123 103 65 44 25 prů- měr 0 119 131 127 129 120 102 70,6 47,3 29,4 stand. odch. 0 .31,2 33,0 25,9 31,0 32,6 30,8 25,1 19,3 13,5 n 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 a: hodnota je nižší než 12,5 ng/ml -13-

Tabulka 4

Vrcholové hladiny a doba k dosažení vrcholových hladinacetátu flecainidu v plasmě po podání dvou 100 mg orálníchdávek acetátu flecainidu v konvenčně uvolňujících tabletácha v kapslích podle vynálezu devíti lačným subjektům konvenční uvol- kapsle podle vynálezu__nováni doba k vrcholová doba k vrcholová vrcholu hladina vrcholu hladina

Subjekt A/ /ng/ml/ A/ /ng/ml/ 1 30 136 3 275 2 13 1°2 4 250 3 16: 124 3 284 4 10 1 22 3 339 5 16 175 3 340 6 26 154 4 305 7 30 170 3 351 8 26 126 2 340 10 16 184 6 345 průměr . . 20 a 144a 3,4 314 stand.odch* 8 28 1,1 37 QParametry byly výrazně odlišné od odpovídajících para·metrů tablet s konvenčním uvolňováním /p = 0,05/

Claims

PATENTOVÉ N 1 R O K ϊ

1. Farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním ace-tátu flecainidu, obsahující filem potažené pelety,vyznačující se tím, že pehty jsou potaženyfilmovým povlakem a obsahují a/ acetát flecainidu v množství od asi 20 do 80 procenthmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost pelety a b/ mikrokrystalickou celulózu v množství od asi 80 do20 procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost pelety, kde uvedený filmový povlak obsahuje a/ kopolymer methakrylová kyselina/methylmethakrylát vmnožství od asi 40 do 70 procent hmotnostních vztaženona celkovou hmotnost filmového povlaku, b/ plastifikátor přítomný v množství od asi 5 do 20 procenthmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost filmovéhopovlaku a c/ lubrikant v množství od asi 20 do 50 procent vztaženona hmotnost uvedeného filmového povlaku a kde tento filmový povlak je přítomen v množství od asi 5do 20 procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnostuvedeného filmového povlaku.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a δ u-jící se tím, že uvedená peleta obsahuje acetát fle-cainidu v množství od asi 7θ do 80 procent hmotnostníchvztaženo na.celkovou.hmotnost nepotažené pelety a mikro-krystalickou celulózu v množství od asi 20 do 30 procenthmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost uvedené pelety. 3· Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n ající se tím, že kopolymerem je USP/NF kopolymermethakrylová kyselina/methylmethakrylát, typ B. δ u— -15- 4o Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a-Sující se. tím, že plastifikátor je vybrán zeskupiny, zahrnující polyethylenglykoly, dibutylftalát a ester.y kyseliny citrónové.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y zná-čů j í c í se t í.m, ž® uvedeným plastfikátorem jepolyethylenglykol 400. 6*. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a-Sující se t í m, že lubrikantem je talek.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a-Sující se t í m, že filmový povlak je přítomenv množství asi 9 procent hmotnostních vztaženo na celkovouhmotnost pelety potažené filmem. 8*.. ... . Přípravek s řízeným uvolňováním acetátu flecainidu,obsahující filmem potažené pelety, vyznačujícíse tím, že obsahuje peletu, která je potažena filmovýmpovlakem a tato peleta zahrnuje a/ acetát flecainidu v.množství · asi 75 % hmotnostníchvztaženo na celkovou hmotnost uvedené pelety- a b/ mikrokrystalickou celulózu v množství asi 25 procenthmotnostních vztaženo ne celkovou hmotnost pelety, kde filmový povlak obsahuje: a/ USP/NF kopolymer methakrylová kyselina/methylmethakry-lát, typ B, v množství asi 57 procent hmotnostních vzta-ženo na celkovou hmotnost uvedeného filmového povlaku, b/ polyethylenglykol 400 přítomný v množství asi 10 procenthmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost uvedenéhofilmového povlaku a c/ talek v množství asi 33 procent hmotnostních vztaženona celkovou hmotnost tohoto filmového povlaku -16- a uvedený filmový povlak je přítomen v množství asi 9procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost filmempotažené pelety.
9. Kapsle acetátu flecainidu, vyznačujícíse t í m, že je tvořena tvrdou želatinovou kapslí plně-nou farmaceuticky účinným množstvím farmaceutického příprav v ku podle nároku 1, a vykazuje řízené uvolňování acetátuflecainidu v lidském zažívacím traktu. 10* Kapsle acetátu flecainidu podle nároku 9, v y z n ačující setím, že tato kapsle obsahuje asi 100až 400 mg acetátu flecainidu.