CZ282871B6

CZ282871B6 - Farmaceutický přípravek pro orální použití a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ282871B6
Application number: CZ942614A
Authority: CZ
Inventors: Juhani Posti; Kirsi Katila; Pertti Rantala
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 1997-11-12
Also published as: CA2134196C; RU94045950A; GR3022249T3; NO944001D0; JPH07505898A; FI944961A; AU3955093A; HU9403067D0; HUT74572A; JP3536106B2; TW273515B; IL105403A0; AU671830B2; SE9201299L; IL105403A; EP0637236B1; RU2116074C1; DK0637236T3; NO306654B1; SE9201299D0

Abstract

Je popsán farmaceutický přípravek pro orální používání, který jako účinné činidlo obsahuje farmakologicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny. Tento přípravek v takové lékové formě, která je enterosolventně potažena filmem, který se rozpouští při pH 5 až 7,2. Je popsán také způsob výroby tohoto přípravku.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku pro orální používání, obsahujícího jako účinnou látku farmakologicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny, tj. clodronát, zejména clodronát sodný. Nejčastější formou farmaceutického přípravku jsou zejména tablety.

Dosavadní stav techniky

Dichlormethylenbisfosfonová kyselina, zvláště ve formě soli, jako je dvojsodná sůl, je známým léčivem například pro léčení onemocnění týkajících se metabolismu vápníku a skeletálního systému, jako je metabolismus kostí, například osteoporosy.

Clodronát se dříve podával orálně ve formě lisovaných tablet nebo tobolek. Taková tableta nebr tobolka se rozpadá (desintegruje) v žaludku pacienta, při čemž se uvolňuje účinná složka, která se v kyselém prostředí žaludku převádí na volnou kyselinu. Jelikož se kyselina clodronová špatně absorbuje, biologická dostupnost účinného činidla bude nízká a musí se tedy zvýšit potřebná množství dávek. To je nevýhodné, protože se musí používat velká tableta, která je pro pacienta nevýhodná a která snižuje pohodu pacienta. Vysoká dávka také zvyšuje riziko vedlejších účinků.

Autoři tohoto vynálezu objevili, že je možné dosáhnout podstatného zlepšení biologické dostupnosti, jestliže se zabrání tomu, aby účinné činidlo bylo převedeno na formu kyseliny, to znamená, jestliže se nechá projít oblastí žaludku do dolního zažívacího traktu v neuvolněné formě tak, aby se uvolnilo v místě, které je z hlediska absorpce účinného činidla optimální.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek pro orální používání, obsahující jako účinnou látku farmakologicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny. Podstata vynálezu je vtom, že farmaceutický přípravek pro orální používání je ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5 až 7,2, vybraným ze skupiny zahrnující fitalacetát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimelitát celulózy a deriváty kyseliny methakrylové, s výhodou ftalát hydroxypropylmethylcelulozy.

S výhodou je farmaceutický přípravek podle vynálezu ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5,0 až 6,5.

Jako sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny obsahuje farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu s výhodou její dvojsodnou sůl.

Existují četná činidla, která vytvářejí film a která jsou vhodná pro účel podle tohoto vynálezu. Z hlediska tohoto vynálezu je důležité, aby se použité činidlo rozpouštělo při uvedeném pH, tj. při pH 5 až 7,2. Tato činidla jsou známa sama o sobě a existují jako četné komerčně dostupné látky. Z těchto činidel lze uvést mimo jiné šelak, ftalátacetát celulosy (CAP) (např. Aquateric^(R)od FMC Corporation), acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy (HMPCAS, např. Aqoat^(R)od ShinEtsu), ftalát hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCP, HP 50 a HP 55 od ShinEtsu), ftalát polyvinylacetátu (PVAP), acetáttrimelitát celulosy (CAT od např. Eastman Fine Chemicals) a také různé deriváty kyseliny metakrylové (Eudragits od RohmPharma).

Činidla, která tvoří film, se používají rozpuštěná buď ve vhodných organických rozpouštědlech (např. alkoholech, chlorovaných uhlovodících, acetonu atd.), nebo ve vodě, popřípadě ve směsi s organickým rozpouštědlem a případně se používají změkčovadla známá odborníkům, např. estery kyseliny ftalové, estery kyseliny citrónové, triacetin (glyceryltriacetát).

Výhodným činidlem, které tvoří film a které se používá v tomto vynálezu, je ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, který je např. komerčně dostupný ve formách, které se rozpouštějí při pH 5 nebo 5,5.

Farmaceutický prostředek může mít jakýkoliv tvar a formu vhodnou pro enterosolventní potah. Representativními příklady jsou tableta, granule, peleta, tobolka nebo podobné.

Autory tohoto vynálezu bylo překvapivě objeveno, že množství absorbovaného clodronátu z lékové formy, která je enterosolventně potažena činidlem, které tvoří film a které se rozpouští při shora uvedeném pH 5,0 až 7,2, je více než dvakrát vyšší než v případě takové lékové formy, která není potažena, a dokonce 4 až 5krát lepší než absorbce z tablety suspendované ve vodě nebo ze sáčku. To je zřejmé z testů absorpce a níže uvedených výsledků.

Při přípravě podle tohoto vynálezu se clodronát s výhodou používá jako dvojsodná sůl, bud jako bezvodý, nebo jako hydrát (tetrahydrát); hydrát tvoří krystalky ve tvaru jehliček o velikosti menší než 100 pm. Přípravek podle vynálezu může vedle účinného činidla obsahovat přísady, jako jsou nosiče, ředidla, plnidla, mazadla, desintegrační činidla atd. Tyto přísady jsou známy odborníkům. Množství clodronátu v přípravku se může pohybovat v širokém rozmezí, např. od 10 do 95 % hmot., typicky se pohybuje v rozmezí od 50 do 90 % hmot. Film představuje obvykle 2 až 10 % hmot, z celkové hmotnosti přípravku, typicky od 3 do 5 % hmot. Přesné množství a tloušťka filmu nejsou rozhodující, pokud je film neporušený.

Při způsobu výroby shora uvedeného orálního přípravku se farmakologicky přijatelná dichlomethylenbisfosfonová kyselina smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo jinými přísadami, načež se ze získané směsi vyrobí léková forma a ta se potáhne. Vytvoří se tak film, který se rozpouští při pH od 5 do 7,2.

Příprava se tedy provádí tak, že se míchá účinná složka se známým nosičem a dalšími přísadami a pomocnými činidly. Jako plnidlo se může použít například laktosa, mikrokrystalická celulosa (např. Emcocel 90 M), manitol a kukuřičný škrob. Také se může používat desintegrační látka, jako je sodná sůl kroscarmelosy (Ac-Di-Sol), vazebné činidlo, jako je polyvidon (např. Kollidon K 30) a kyselina stearová, posledně uvedená látka může působit také jako mazadlo stejně jako stearát hořečnatý. Jako mazadlo se může používat také talek a koloidní oxid křemičitý (např. Aerosil 200). Při výrobě přípravku se používá voda a/nebo ethanol, typicky jako rozpouštědla vazebného Činidla při granulací. Tato příprava se provádí známými způsoby tabletování, granulování nebo peletování.

Takto připravená jádra se pak potahují. Pro tento účel se může použít jakékoliv zařízení vhodné pro potahování filmem, jako je přístroj typu Accela-Cota (Manestyl) nebo přístroje založené na suspendování vzduchem, např. Aeromatic nebo Glatt.

Pro tento účel se činidlo tvořící film rozpustí, podle typu činidla, bud ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, methylenchlorid, nebo aceton, nebo ve vodě nebo např. ve směsi vody s alkoholem, při čemž jako alkohol se typicky používá např. methanol, ethanol nebo isopropanol.

Vynález je ilustrován následujícími příklady, kterými není v žádném směru omezen.

-2CZ 282871 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Při přípravě tablety podle vynálezu se pro jádro tablety použijí následující složky:

anhydrát clodronátu sodného polyvidon sodná sůl kroscarmelosy mikrokrystalická celulosa laktosa kyselina stearová koloidní bezvodý oxid křemičitý talek stearát hořečnatý

800,00 mg

30,00 mg

29,40 mg

38,70 mg

119,91 mg

18,75 mg

20,00 mg

34,00 mg

9,24 mg

V prvním stupni přípravy tablety se ve směsi vody s ethanolem granuluje clodronát s polyvidonem. Léčivo se granuluje za vlhka a prošije se 1,5 mm sítem. Vlhká hmota granulí se vysuší při 40 °C na vhodnou celkovou vlhkost přibližně 19 % hmot. Vysušené granule se pak prošijí 1,25 mm sítem. Potom se granule clodronátu a polyvidonu smíchají s koloidním oxidem křemičitým, sodnou solí kroscarmelosy a mikrokrystalickou celulosou. Tato směs se zvlhčí roztokem kyseliny starové a ethanolu, za vlhka se prošije a vysuší se při +30 °C na přibližný obsah vlhkosti 18 % hmot. Potom se tato hmota za sucha prošije 1,5 mm sítem. Pak se za míchání přidá zbývající koloidní oxid křemičitý, talek, stearát hořečnatý a laktosa. Potom se ze směsi na tabletovacím zařízení vyrobí tablety o velikosti 9 x 21 mm a střední hmotnosti 1,3 g (± 5 % hmot.).

Vyrobené tablety se pak potáhnou potahovacím roztokem, jehož složení (na jednu tabletu) je:

ftalát hydroxypropymethylcelulosy (HP 55) 52,00mg diethylftalát 7,80mg ethanol 516,60mg vyčištěná voda 135,70mg

Diethylftalát je změkčovadlo a ethanol s vodou tvoří odpařovací část systému. Obsah pevných látek HPMCP-roztoku byl asi 9 % hmot.

Potahování se provádí v přístroji typu Accela Cota za následujících podmínek.

24-potahovací přístroj Accela Cota (rozprašovací pistole Ecco 40 DA; peristaltická pumpa W atson-Mar low):

jádra teplota přívodu vzduchu teplota vývodu vzduchu teplota jádra rychlost vstřikování doba předehřívání rychlost bubnu tlak atomizujícího vzduchu kg přibližně + 50 °C přibližně + 35 °C přibližně + 35 °C 30 až 20 ot./min. přibližně 10 min. přibližně 8 ot./min.

0,25 MPa

V následujícím testu jsou uvedeny výsledky pokusů, v nichž se srovnává biologická dostupnost enterosolventních tablet podle vynálezu (příklad 1) s nepotaženým, ale jinak identickým prostředkem clodronátové tablety, clodronátového sáčku a clodronátového roztoku.

Složení sáčku bylo následující:

clodronát sodný polyvidon aspartam aromatická část manitol ethanol vyčištěná voda

800,00 mg 50,00 mg 50,00 mg 62.50 mg 87.50 mg q. s. q. s.

Způsob

Panel sestával ze 6 zdravých dobrovolníků, 3 žen a 3 mužů, ve stáří od 24 do 28 let. Každý subjekt obdržel sáček s dávkou 800 mg clodronátu a jednu 800 mg enterosolventní tabletu clodronátu s 200 ml vody. Všech 6 subjektů se zúčastnilo dřívější studie, při níž byla mimo jiné testována nepotažená tableta, a čtyři z nich obdrželi 800 mg clodronátovou tabletu suspendovanou ve 200 ml vody. Tato data byla použita jako historické kontroly současné studie. Interval mezi studiemi byl 6 měsíců. Tato studie byla vyrovnaná, náhodná, prováděná ve dvou obdobích navzájem zkřížená.

Během každého období studia se odebere čtrnáct (14) vzorků žilní krve (každý po 10 ml) podle následujícího schématu: 0 (před podáním léčiva), 0,25 (15 min.), 0,5 (30 min.), 0,75 (45 min.·), 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0 a 24,0 hodin po podání léčiva.

Moč se sbírá následujícím způsobem: v dvouhodinových intervalech do 8 hodin (0,0 až 2,0 h, 2,0 až 4,0 h., 4,0 až 6,0 h a 6,0 až 8,0 h), ve čtyřhodinovém intervalu do 12,0 h (8,0 až 12,0 h) a ve dvanáctihodinovém intervalu do 24,0 h (12,0 až 24,0 h).

Analýza volného nemetabolisovaného clodronátu v séru se provádí plynovou chromatografií ve spojení hmotovou spektrometrií. Limit této detekce je 30 ng/ml, při čemž je lineární v rozmezí od 30 do 3000 ng/ml.

Detekce volného nemetabolisovaného clodronátu v moči se provádí plynovou chromatografií. Tento způsob je lineární v rozmezí od 5 do 250 pg/ml.

Statistická analýza byla prováděna pomocí programu Siphar.

-4CZ 282871 B6

Výsledky

V následující tabulce je uvedena AUC₀-₂₄h (plocha pod křivkou) čtyř clodronátových přípravků:

forma podávání	AUC₀.₂4h (ng/ml.h)
enterosolventní tableta střed standardní odchylka (SD)	2478,60 1787,18
tableta střed SD	1195,06 930,45
sáček střed SD	679,03 360,22
rozpuštěná tableta střed SD	564,78 505,05

Z výsledků v tabulce je zřejmé, že hodnoty AUCo.₂4h čtyř lékových forem clodronátových přípravků, tj. enterosolventní tablety, tablety, sáčku a rozpuštěné tablety, se významně liší. Biologická dostupnost z enterosolventní tablety je přibližně dvojnásobná než z obyčejné tablety. Biologická dostupnost z přípravků roztoků (sáček a rozpuštěná tableta) je asi poloviční ve srovnání s obyčejnou tabletou.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický přípravek pro orální používání, obsahující jako účinnou látku farmako logicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že je ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5 až 7,2, vybraným ze skupiny zahrnující ftalacetát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimelitát celulózy, deriváty kyseliny methakrylové, s výhodou ftalát hydroxypropylmethylcelulozy.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5,0 až 6,5.

3. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že jako sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny obsahuje dvojsodnou sůl.