PT101085B

PT101085B - Novas formas de dosagem de risedronato

Info

Publication number: PT101085B
Application number: PT101085A
Authority: PT
Inventors: Richard John Dansereau; Russell Youker Mosher
Original assignee: Norwich Eaton Pharma
Priority date: 1991-11-22
Filing date: 1992-11-20
Publication date: 1999-11-30
Also published as: US5622721A; NZ245214A; HUT67681A; NO941894L; EP0613373A1; CA2122479A1; JP2005255687A; CZ123094A3; ES2149781T3; DE69231313D1; WO1993009785A1; CZ282760B6; EP0613373B1; FI942366A0; PT101085A; HU227530B1; FI113240B; FI942366A; AU661080B2; DE69231313T2

Description

DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRBSEW IWIQÁO

A presente invenção dirige-se a uma nova forma de dosagem oral, entéricamente revestida, de um ingrediente activo risedronato, constituída por uma quantidade segura e eficiente de uma composição farmacêutica que contém um ingrediente activo risedronato e excipientes farmacêuticamente aceitáveis. As referidas formas de dosagem evitam a libertação do ingrediente activo risedronato na boca, faringe, e esófago, protegendo, deste modo, os respectivos tecidos do epitélio e das mucosas contra a erosão, ulceração ou outra irritação semelhante. Alem deste facto, as referidas formas de dosagem inibem a libertação do ingrediente activo risedronato no estomago e no duodeno superior.

Deste modo, as referidas formas de dosagem efectuan a distribuição, ao tracto inferior do intestino do referido ser humano ou outro mamífero, de uma quantidade segura e eficiente do ingrediente activo risedronato, e limitam, substancialmente a esofagite ou a irritação do esófago que., por vezes, acompanham a administração oral dos ingredientes activos residronatos.

A invenção engloba ainda um método para o tratamento de doenças caracterizadas por um metabolismo do cálcio e fosfato anormal, método que consiste na administração a um ser humano ou a outro mamífero que sofra desta doença, de uma forma de dosagem oral inovadora como a aqui descrita.

A. 0 Ingrediente Activo Risedronato termo risedronato”, tal como é aqui utilizado, representa o composto de difosfonato com a designação de ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bifosfánico, e com a seguinte estrutura:

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OH OH OH

0= p----- ₀----p —Q

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 composto risedronato é mais completamente descrito nas seguintes publicações, todas aqui incorporadas por referência: Pedido de Patente EPO 0 186 405, de Benedict et al·, atribuído à empresa Procter & Gamble Go., e publicado em 2 de Julho de 1986; e ”An International Conference Bisphosph.onates: Current Status and Future Prospects”,The Royal College of Physicians, Londres, Inglaterra, 21-22 de Maio de 1990, organizado pelos Serviços Técnicos do IBC.

termo ingrediente activo risedronato” inclui risedronato, sais de risedronato e esteres de risedronato, ou qualquer mistura dos mesmos. Pode ser utilizado, como ingrediente activo risedronato nas novas formas de dosagem oral da presente invenção, qualquer sal ou éster de risedronato, que seja farmaceuticamente aceitável e não tóxico Os sais de residronato podem ser sais de adição ácida, em particular o hidrocloreto; mas pode ser utilizado qualquer ácido inorgânico ou orgânico que seja farmaceuticamente aceitável e não seja tóxico. Podem também ser utilizados sais formados com o grupo ácido carboxílico, incluindo, mas não selimitando a, sais de metais alcalinos (K, Na) e sais de metais alcalino terrosos (Ga, Mg), sendo preferidos os sais de Ga- e de Na-.

Existem, particularmente, outros ésteres de rise35

65.493 dronato que são adequados para serem, utilizados como ingre

diente activo na invenção aqui apresentada, como os C^-C^g alquilo esteres de cadeia linear ou ramificada, incluindo, mas não se limitando a, metil, etil, propil, isopropil, bu·· til, isobutil, amil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, lauri1, miristil, cetil, e estearil; os ésteres de cadeia linear ou ramificada, ^G2“^G18 ^al<l^uerAÍ1° incluindo, mas não

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 se limitando a, vinil, alquil, undecenil, e linolenil; os ^G3“^G8 ^c^^c^^oaIquilo ésteres incluindo, mas não se limitando a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclo·· heptil e ciclooctil; os arilo ésteres, incluindo, mas não se limitando a, fenil, toluil, xilil e naftil; os ésteres alicíclicos, incluindo, mas não se limitando a, mentil; e os aralquilo ésteres, incluindo, mas não se limitando a, benzi1 e fenetil.

Sm termos genéricos a selecção adequada do ingrediente activo risedronato depende do tipo de formulação se·· leccionado, das características da doença, especialmente do local e tipo de doença, e do modo de libertação pretendido para o ingrediente activo. Para além disso, é necessá·· rio considerar as características físicas e químicas do ingrediente activo quando se seleccionam os excipientes farmacêuticamente aceitáveis para utilização nas novas formas de dosagem contendo o ingrediente activo risedronato.

A dose oral de ingrediente activo risedronato que é eficiente depende da extensão da doença e, para adultos, está, normalmente, compreendida entre cerca de 1 g e cerca de 40 g por dia, de preferência, entre cerca de 1 g e cerca de 30 g por dia. Quando se pretende administrar a dose contínuamente, a dose pretendida situa-se entre 1 e 15 mg por dia, de preferência, entre 1 e 10 mg por dia. Quando se administra a dose ciclicamente, esta situa-se de preferência, entre 5 e 40 mg por dia, e, ainda mais preferencialmente, entre 10 e 30 mg por dia.

B. local de Libertação do Ingrediente Activo Risedronato

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08

Um ser humano ou outro mamífero que sofra de doenças ou desordens envolvendo o metabolismo do cálcio e fosfato pode ser tratado com sucesso mediante a administração do ingrediente activo risedronato, ao tracto inferior do intestino do referido ser humano ou outro mamífero, de preferência, ao intestino delgado. As novas formas de dosagem oral entárícamente revestidas, descritas nesta invenção, efectuam a distribuição do ingrediente ao tracto intestinal inferior; ao mesmo tempo, evitam a libertação indesejável do risedronato na boca, faringe e/ou esófago, assim como previnem a libertação do ingrediente activo risedronato no estomago, evitando, deste modo, a erosão, ulceração ou outras irritações semelhantes das camadas de epitálio ou de mucosa dos respectivos tecidos. Embora se prefira, geralmente, que a libertação se verifique apenas no intestino delgado, pode, nalguns casos, ser desejável que a libertação do ingrediente activo risedronato se dê em todo o tracto intestinal inferior, começando no intestino delgado e continuando no intestino grosso; noutros casos, pode pretender-se que a administração do ingrediente activo risedronato se dê únicamente no intestino grosso. Quando se utilizam as novas formas de dosagem oral entéricamente revestidas, aqui descritas, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, os métodos de revestimento, as formulações e/ou a espessura podem ser fácilmente modificados por qualquer especialista na matéria.

termo tracto gastrointestinal, tal como é aqui utilizado, refere-se ao canal alimentar, isto é, ao tubo músculo-membranoso com cerca de trinta pés (cerca de 9 cetros) de comprimento, que vai desde a boca até ao anus. 0 termo tracto gastrointestinal superior, tal como é aqui utilizado, refere-se à -cavidade bucal, faringe, esófago, e estomago. 0 termo tracto gastrointestinal inferior, tal como á aqui utilizado, refere-se ao intestino delgado e ao intestino grosso.

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 termo cavidade bucal” refere-se à boca ou cavidade oral que se encontra coberta por uma membrana mucosa contígua ao revestimento externo dos lábios e ao revestimento mucoso da faringe.

termo faringe” refere-se à parte do tracto gastrointestinal superior que se encontra por detrás do nariz, boca, e laringe. Ξ um tubo mucoso e membranoso com cerca de 4 polegadas (cerca de 10 cm) de comprimento que está an·· teriormente ligado à boca e posteriormente ligado ao esófa·· go, e que é composto por um revestimento mucoso, uma camada fibrosa e uma camada muscular.

termo esófago, tal como é aqui utilizado, refe·· re-se a um canal muscular com cerca de nove polegadas (cer·· ca de 23 cm) de comprimento, que se estende desde a faringe até ao estômago. 0 esófago tem tres camadas; um revesti·· mento mucoso interno que envolve o lúrnen, um revestimento areolar intermédio e uma camada muscular externa.

termo estômago, tal como é aqui utilizado, refere-se à parte do tracto gastrointestinal entre o esófago e o intestino delgado.

termo intestino delgado, tal como é aqui utilizado, refere-se a parte do tracto gastrointestinal inferior que compreende o duodeno, o jejuno, e o íleo, isto é, a parte do tracto intestinal que liga o duodeno, no fundo do estômago, e o intestino grosso.

termo intestino grosso, tal como é aqui utilizado, inclui a parte do tracto gastrointestinal inferior que se inicia no final do intestino delgado, começando com o ceco, e inclui o cólon ascendente, o cólon transversal, o cólon descendente, o cólon sigmoide, e o recto. G. Iovas Formas de Dosagem Oral Entéricamente Revestidas

Para Administração do Ingrediente Activo Risedronato ao Intestino Inferior

Tal como já foi anteriormente referido, a presente invenção refere-se a novas formas de dosagem oral, entéri10*

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 camente revestidas, do ingrediente activo risedronato, que se destinam a efectuar a libertação, no intestino de um ser humano ou outro mamífero, de preferencia, no intestino delegado, de uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade segura e eficiente de um ingrediente activo risedronato e por excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

/As novas formas de dosagem oral podem ser formulações de libertação retardada ou formulações de libertação suspensa; estas formas de dosagem oral evitam a libertação do ingrediente activo risedronato da forma de dosagem até que ela alcance o tracto intestinal inferior do indivíduo. Deste modo, os tecidos do tracto gastrointestinal superior, especialmente as camadas de epitélio e de mucosa da cavidade bucal, da faringe, do esófago e do estomago, são protegidas do contacto directo com o ingrediente activo risedronato. Assim, estas formas de dosagem oral reduzem substancialmente a esofagite ou a irritação do esófago que se verifica, por vezes, na administração oral de composições farmacêuticas contendo o ingrediente activo risedronato. Deste modo, as formas de dosagem oral adequadas para utilização nesta invenção podem ser formulações de libertação retardada entéricamente revestidas, ou formulações de libertação suspensa entéricamente revestida. As formas de dosagem, podem ser formuladas como comprimidos ou cápsulas, conjuntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são bem conhecidos dos especialistas do ramo e são descritos posteriormente.

termo composição farmacêutica significa uma forma de dosagem oral constituída por uma quantidade segura e eficiente de um ingrediente activo risedronato e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas aqui descritas são constituídas por 0,15% a 40,00%, de preferência, 0,50% a 30,00% de um ingrediente activo risedronato, e por 60,00% a 99,75%, de preferencia

A Z

70,00% a 99,50%, de excipientes farmaceuticamente aceita-1165.493

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 táveis.

A frase quantidade segura e eficiente, tal como é aqui utilizada, refere-se a uma quantidade de composto ou composição suficientemente elevada para modificar, de modo significativo e positivo, os sintomas e/ou estado a ser tratado; e a uma quantidade suficientemente reduzida para evitar efeitos secundários graves (numa razão razoável de benefício/risco), apreciados segundo critérios médicos idóneos. A quantidade segura e eficiente do ingrediente activo para utilização no método desta invenção variará con. o estado particular a ser tratado, com a idade o estado físico do paciente a tratar, com a gravidade da doença, com a duração do tratamento, com a natureza da terapia concorrente, com o ingrediente activo específico a ser utilizado, com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são utilizados, e com factores semelhantes que fazem parte do conhecimento e experiência do médico assistente.

termo excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como é aqui utilizado, inclui qualquer substancia farmacológicamente inactiva e fisiolégicamente inerte conhecida dos especialistas neste meio, que seja compatível com as características físicas e químicas do ingrediente activo risedronato particular seleccionado para ser utilizado. Os excipientes farmacêutica mente aceitáveis incluem mas nãc se encontram limitados a, polímeros, resinas, plasticizantes, enchimentos, lubrificantes, solventes co-solventes, sistemas tampão, agentes tensio-activos, conservantes, ager. tes adoçantes, agentes aromatizantes, pigmentos ou corantes de uso farmacêutico, e agentes modificadores da viscosidade. A totalidade ou parte dos excipientes farmacêuticamente aceitáveis contidos nas composições farmacêuticas aqui descritas é utilizada para fazer o revestimento entérico que é usado nas novas formas de dosagem orais aqui descritas.

termo forma de dosagem oral, tal como é aqui

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utilizado, significa qualquer composição farmacêutica destinada a ser administrada ao tracto gastrointestinal de um indivíduo através da boca do mesmo indivíduo; e, para os efeitos da presente invenção, a forma de administração pode ser em comprimido (de preferência revestido entéricamente) contendo grânulos ou partículas de ingrediente activo residronato, ou em cápsula (entéricamente revestida ou não revestida), contendo contas ou grânulos, entéricamente revestidos, do ingrediente activo risedronato.

termo forma de dosagem oral entéricamente revestida, tal como é aqui utilizado, refere-se a uma forma de dosagem oral contendo uma composição farmacêutica, como acima descrito, e que utiliza um revestimento entérico para efectuar a libertação do ingrediente activo risedronato no tracto intestinal inferior. A forma de dosagem oral entéricamente revestida pode ser um comprimido (revestido ou não revestido) contendo granules ou partículas de ingrediente activo risedronato, que podem, eles próprios, ser ou não revestidos. A forma de dosagem oral entéricamente revestida pode ser uma capsula de gelatina (revestida ou não) contendo contas ou grânulos de ingrediente activo risedronato₍que podem eles próprios, ser revestidos ou não.

termo entéricamente revestido, tal como é aqui utilizado, refere-se a uma mistura de excipientes farmacêuticamente aceitáveis que são aplicados a, combinados com, misturados com ou adicionados, de qualquer outro modo, aos ingredientes activos risedronatos. 0 referido revestimento pode ser aplicado a um comprimido, a uma cápsula de gelatina, e/ou as partículas, grânulos ou contas do ingrediente activo risedronato que são encapsuladas em cápsulas de gelatina ou de amido, ou são comprimidas para formar os comprimidos.

Deste modo, o referido revestimento entérico é, de preferencia, aplicado a um comprimido que contenha partículas ou grânulos de ingrediente activo; contudo, no caso de

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'.•199'

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 as partículas ou grânulos serem, eles próprios, entéricamente revestidos antes da compressão para formar o comprimido, o revestimento entérico do comprimido enquanto tal é opcional. 0 revestimento enterico é também aplicado a contas ou a pequenas partículas de ingrediente activo que podem ser encapsuladas numa cápsula de amido ou de gelatina. A referida capsula pode ser, depois, revestida com o referido revestimento entérico, se desejado. Devido ao seu revestimento entérico, estas novas formas de dosagem evitarão a indesejável libertação do ingrediente activo risedro·· nato nos tecidos de mucosas e epitélio do tracto gastrointestinal superior, especialmente da boca, faringe e esófago. 0 referido revestimento efectua a distribuição do ingrediente activo ao tracto gastrointestinal inferior, num ponto que pode ser manipulado pelos especialistas na matéria mediante a escolha dos excipientes que constituem o revestimento, do seu tipo, e/ou da sua espessura.

termo libertação retardada, tal como é aqui utilizado, refere-se a uma distribuição do ingrediente activo risedronato efectuada através da formulação do ingrediente activo numa composição farmacêutica que garanta que a libertação se dê num local geralmente previsível do tracto intestinal inferior, mais distante do que aquele que seria alcançado se não existisse qualquer alteração na forma de administração do ingrediente activo. 0 método preferencial para efectuar a libertação retardada do ingrediente activo envolve a aplicação de um revestimento (ou o encapsular de qualquer outro modo) ao referido ingrediente activo, mediante uma substancia que não seja absorvida ou de qualquer outro modo eliminada pelos fluidos gastrointestinais, não libertando o referido ingrediente activo senão até que se alcance um ponto específico e desejado no tracto intestinal. 0 tipo preferido de formulação de libertação retardada para uso nesta invenção é obtido pelo revestimento do comprimido, cápsula, ou partículas, grânulos,

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ou contas de ingredientes activo com uma substancia que seja dependente do pH, isto é, que cada um pH que se encontra geralaente presente no intestino delgado, mas que não se desfaça ao pH que se encontra geralmente na boca, faringe, esófago ou estomago. Contudo, se se pretende efectuar a aplicação tópica, através da administração oral de uma composição farmacêutica contendo o ingrediente activo residronato,apenas ao intestino grosso, ou a todo o tracto intestinal, começando no intestino delgado, a selecção da substancia de revestimento e/ou do método de revestimento ou ainda a combinação do ingrediente activo risedronato com a substancia seleccionada para o revestimento ou com outros excipientes farmacêuticamente aceitáveis pode, neste caso, ser alterada do modo aqui descrito ou por qualquer outro método conhecido dos especialistas neste campo, termo libertação-suspensa”, tal como é aqui utilizado, refere-se ao tipo de mecanismo de libertação projectado para efectuar a distribuição do ingrediente activo ao longo de um dado período de tempo, em comparação com a distribuição do tipo libertação retardada. 0 método de libertação suspensa preferido para uso nesta invenção envolve o revestimento de grânulos de ingrediente activo risedronato com um revestimento independente do pH, e escolhido de entre o grupo que inclui, mas não se limita a, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, e carboximetilcelulose de sodiç. Podem preparar-se várias formas de dosagem de libertação suspensa por quem seja experiente neste campo, para se efectuar a libertação do ingrediente activo risedronato tanto no intestino delgado como no intesti.no grosso, apenas no intestino delgado, ou apenas no intestino grosso, dependendo da escolha das várias substancias de revestimento, e/ou da espessura do revestimento.

Gomo anteriormente se referiu, o local e/ou velocidade da distribuição tópica no tracto intestinal podem ser ¹ w/

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 controlados, de um modo satisfatório, por quem seja experiente nestas matérias, pela manipulação de um ou mais dos seguintes parâmetros:

(a) 0 ingrediente activo adequado;

(b) 0 tipo de revestimento, e as respectivas espessura e permeabilidade (propriedades de incitamento) desejáveis;

(c) As condições, dependentes do tempo, do revestimento propriamente dito e/ou no comprimido, partícula, conta ou grânulo revestidos;

(d) 0 tamanho de partícula do ingrediente activo granulado; e (e) As condições dependentes do plí do revestimento propriamente dito e/ou aplicado ao comprimido, partícula, conta ou grânulo revestidos.

Sm particular, podem, usar-se, como linhas de orientação para a escolha certa factores como a solubilidade, a acides, e a susceptibilidade à hidrólise dos diferentes ingredientes activos risedronatos, tais como sais de adição ácida, sais formados com o grupo carboxílico, como por exemplo, sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino terrosos, etc., e ésteres, como, por exemplo, alquil, alquenil, aril, aralquil. Adicionalmente, as condições de pH adequados podem ser estabelecidos no interior dos comprimidos, partículas, grânulos ou contas revestidos pela adição de um tampão adequado ao ingrediente activo, de acordo com o padrão de libertação pretendido.

Para além das variações, acima mencionadas visando a obtenção do padrão de libertação desejado, os excipientes podem também variar, desde que não afectem a actividade do ingrediente activo residronato específico seleccionado.

Como anteriormente foi referido, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se encontram limitados a, polímeros, resinas, plasticizantes, enchimentos, lubrificantes, solventes, co-solventes, agentes tensio-acti-166*5 >493

/

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 vos, conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, sistemas tampão, pigmentos ou corantes para uso farmacêutico, e agentes modificadores da viscosidade.

solvente preferido é a água.

Os agentes aroma tizantes, de entre os que são úteis a esta invenção, incluem os descritos em Remington^ Pharmaceutical Sciences, 18â Edição, Mack Publishing Company, 1990, pagines 1288-1300, aqui integrado por referência. Os pigmentos ou corantes que se encontram entre os que são úteis nesta invenção incluem os descritos no Handbook of Pliarmaceutical Excipients, páginas 81-90, 1986, da American Pharmaceutical Association & the PRarmaceutical Society of Great Britain, aqui integrado por referência.

Os co-solventes preferidos, incluem, mas não se limitam a, etanol, glicerina, propileno glicol, polietileno glic ol·

Os sistemas tampão preferidos incluem, mas não se limitam a, acetato de potássio, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzóico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico e glutamico. São partieularmente preferidos o fosfórico, tartárico, cítrico e acetato de potássio.

Os agentes tensio-activos preferidos incluem mas não se encontram limitados a, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitam, eteres de polioxietileno monoalquilo, monoésteres de sucrose e esteres e éteres de lanolina.

Os conservantes preferidos incluem, mas não se encontram limitados a, fenol, alquil ésteres de ácido parahi/ r r ff droxibenzoico, acido benzoico e seus sais, acido borico e seus sais, ácido sórbico e seus sais, clorobutanol, álcool benzílico, timerosal, acetato e nitrato fenilmercúrio, nitromersol, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetilpiridínio, metil parabene, e propil parabene. .São particularmente preferidos os sais de ácido benzoico, o cloreto de cetilpi1765.493

Mod. 71 - 20.000 ex. 20 ridínio, o metil parabene e o propil parabene.

Oa adoçantes preferidos incluem, mas não se limitan a, sucrose, glucose, sacarina, e aspartame. A sucrose e a sacarina são particularmente preferido.

Os agentes modificadores de viscosidade preferidos incluem, mas não se limitam a, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, carbomer, providona, acácia, goma de guar, goma xantica e tragacante. São particularmente preferidos a metilcelulose, a carbomer, a goma xantica, a goma de guar, a providona e a carboximetilcelulose de sódio.

Os ingredientes preferidos incluem, mas não se limitam a, lactose, sucrose, malodextrina, e celulose microcristalina .

Os plasticizantes preferidos incluem, mas não se 11 mitam a, polietileno glicol, propileno glicol, dibutil ftalato, e óleo de castor, monoglicáridos acetilados, e triacetina«

Os polímeros preferidos incluem, mas não se limitam a, etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato polivinílico, e Eudragit L-30-D ® , Eudragit L-100-55 ® e Eudre git S ® 100, fabricados por Rohm Pharma GmbH, Weiderstadt, Alemanha Ocidental, e ainda Cotteric, fabricado pela Colorcon, Inc., VJest Point, PA.

Os lubrificantes preferidos incluem, mas não se limitam a estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco.

Utilizando as novas formas de dosagem orais da presente invenção, o ingrediente activo risedronato pode ser exactamente distribuído em todo o tracto intestinal inferior ou numa parte específica deste, de preferência, no intestino delgado, evitando-se deste modo, a indesejável exposição ao residronato dos tecidos de mucosas e epitélio da boca, faringe, e/ou esófago, e inibindo-se a sua libertação no estomago. As referidas formas de dosagem tornam o

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ingrediente activo risedronato prontamente disponível para absorção no tracto gastrointestinal inferior, não havendo, práticamente, qualquer contacto do ingrediente activo com os tecidos de mucosas e epitélio da boca, faringe, esófago ou estomago. Deste modo, as novas formas de dosagem oral entéricamente revestidas da presente invenção reduzem de um modo substancial, a propensão para esofagite ou irritação do esófago que, por vezes, resulta da administração oral de uma composição farmacêutica contendo um ingrediente activo risedronato.

Á forma de dosagem oral preferida que efectua a distribuição do ingrediente activo no intestino delgado é constituída por um ingrediente activo risedronato, e utiliza uma substancia de revestimento entérico dependente do pH feita a partir de um polimero de ácido metacrílico parcialmente metil esterifiçado. A referida forma sólida de dosagem oral pode encontrar^se sob a forma de um comprimido entéricamente revestido, feito de grânulos ou partículas de ingrediente activo, ou sob a forma de uma cápsula de gelatina que contém pequenas partículas ou contas de ingrediente activo entéricamente revestidas.

Embora o método de revestimento atrás descrito seja o preferido, qualquer revestimento entérico que seja insolúvel a um pH inferior a 5,5 (isto é, o pH que geralmente se encontra na boca, faringe, esófago e estomago), mas seja solúvel a pH igual a 5,5 ou superior (isto é, o que se encontra no intestino delgado e no intestino grosso) pode ser utilizado na prática da presente invenção. Deste modo, quando se pretende efectuar a distribuição tópica do ingrediente activo risedronato no intestino delgado, qualquer revestimento entérico que seja total ou parcialmente insolúvel a um pH inferior a 5,5 e solúvel a pH de 5,5 ou superior é adequado.

polímero de ácido metacrílico parcialmente metil esterifiçado que é preferido para utilização como revesti-1965.493

mento enterico tem de ser aplicado ao comprimido, à capsula de gelatina e/ou às partículas, grânulos ou contas de ingrediente activo com uma espessura suficiente para que o revestimento não se dissolva em fluidos gastrointestinais

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 com pH inferior a 5,5, mas se dissolva a um pH igual ou superior a 5,5. A dissolução ou desintegração do revestimento de excipiente não se dá normalmente, até à entrada da forma de dosagem revestida no intestino delgado. Mais especificamente, não se verifica práticamente, qualquer libertação de ingrediente risedronato acima do duodeno.

Pensa-se que qualquer polímero anionico, que exiba as necessárias caracteristicas de solubilidade em função dc pH pode ser utilizado como revestimento enterico na pratics da presente invenção, para que a distribuição do ingrediente activo risedronato se realize no intestino. 0 revestimento escolhido tem de ser compatível com o ingrediente activo risedronato específico que é seleccionado. Os polímeros preferidos para uso na presente invenção são os polímeros carboxílicos aniónicos. Prefere-se, particularmente, que os polímeros sejam polímeros acrílicos, e, ainda mais preferencialmente, que sejam polímeros de ácido metacrílico parcialmente metil esterificado, nos quais a razão entre os grupos carboxílicos aniónicos livres e os grupos és25 ter seja de cerca de 1:1.

Um copolímero de ácido metacrílico particularmente adequado e o Eudragit particularmente o Eudragit L-3C

-D e o Eudragit 100-55fabricados pela Rohm Pharma GmbH, Ueiterstadt, Alemanha Ocidental. No Eudragit 1-30-0^ a razão entre os grupos carboxílicos livres e os grupos éster e, aproximadamente de 1:1. Mais ainda, o referido copolímero é insolúvel em fluidos gastrointestinal com pH inferior a 5,5, geralmente de?1,5-5,5; isto é, ao pH geralmente presente no fluido do tracto intestinal superior; mas é rápidamente solúvel a um pH superior a 5,5, isto é, ao pH geralmente presente no fluido do tracto gastrointestinal —20—

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 inferior.

Outro copolimero de ácido metacrílico que é adequado para utilização no revestimento das formas de dosagem oral e/ou dos grânulos, partículas ou contas do ingrediente activo, e que pode ser utilizado no método de tratamento aqui descrito, quer isoladamente, quer em combinação com outros revestimentos, e o Eudragit S® , fabricado pela B.ohm Pharma C-mbH, Weiterstadt, Alemanha Ocidental. 0 Eudragit S ^difere do Eudragit L-30-D ® apenas pelo facto de a razão entre os grupos carboxílicos livres e os grupos éster ser de, aproximadamente, 1:2. 0 Eudragit S®é também, tal como o Eudragit 1-30-D® , insolúvel a um pH inferior a 5,5, geralmente de 1,5-5,5, tal como o presente no suco gástrico; mas, ao contrário do que acontece com^?o Eudragit L-30-D é pouco solúvel nos fluidos gastrointestinais com pH entre

5,5 e 7,0, tal como os presentes no suco do intestino delgado. 0 referido copolimero é solúvel a um pH de 7,0 e superior, isto é, ao pH^eralmente presente no cólon.

Eudragit S <3*pode ser utilizado isoladamente como revestimento que proporciona a libertação do ingrediente activo risedronato a partir te do que o íleo terminal) retardada. Adicionalmente, solúvel no suco intestinal utilizado em combinação com o Eudragit L-30-D do intestino grosso (mais distarmediante mecanismo de libertação o Eudragit S®, sendo fracamente com plí inferior a 7.0, pode ser solúvel no suco intestinal com pH superior a 5,5 para se obter uma composição de libertação retardada que pode ser formulada com vista a efectuar a libertação do ingrediente activo em vários segmentos do tracto intestinal; quanto mais Eudragit L-30-D for usado, mais próximo será o início da libertação e distribuição, e quanto mais Eudragit S ® f or usado, mais longe comecará a libertação e distribuição do ingrediente activo.

revestimento pode conter, e geralmente contem, um agente plasticizante e, possivelmente, outros excipientes

de revestimento, tais estearato de magnésio como agentes corantes, talco, e/ou muito dos quais são bem conhecidos da técnica do revestimento. Específicamente, os polímeros acrílico carboxílicos aniónicos contêm, usualmente, 10-25% em peso de um plasticizante, especialmente dibutil ftalato, polietileno glicol, trietil citrato e triacetina. Utilizam-se para aplicar o revestimento, as técnicas convencionais, como o revestimento por pulverização ou em recipiente. Come anteriormente se referiu, a espessura do revestimento tem de ser suficiente para garantir que a forrna de dosagem oral permanece intacta até ao local desejado para a libertação tópica no tracto intestinal inferior.

Como aqui, foi anteriormente mencionado, a forma so»

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08 lida de dosagem oral pode ser em comprimido revestido contendo partículas ou grânulos do ingrediente activo risedronauo ou ser em capsula de gelatina, revestida ou não tendo prias

A.

gelatina, contas do ingrediente activo risedronato, entéricamente revestidas·

00HDRBI1D0S EDTERICAMEMDS REVESTIDOS , c onelas próUma das novas formas de dosagem oral activo risedronato preíeridas é o comprimido ingrediente ent éri camente do revestido.

Os comprimidos são feitos combinando, misturande ou adicionando, de qualquer outro modo, o ingrediente activo risedronato a excipientes farmaceuticamente adequados, que incluem, mas não se limitam a, sucrose, maltodextrina, lactose celulose microcristalina, talco, estearato de magné sio, crospovidona, e glicolato de amido de sódio. A mistura ó então prensada em comprimidos, utilizando as várias técnicas de compressão conhecidas e disponíveis para os especialistas neste campo. 0 comprimido é, depois, revestido com urna substancia de revestimento entérico que é feita con excipientes farmacêuticos adequados incluindo, mas não se ®/tj S , Eudragit L-30-D^ Eudragit 100-55 Eudragit S ® ,ftalato de hidroxipropilmetilcelulc se, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato po

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I

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 livinilico, trimetalato de acetato de celulose, polietileno glicol 400-8000, triacetina, dibutil ftalato, monogliceridos acetilados, trietil citrato, talco e óxido de ferro. A substancia do revestimento entérico e então aplicada ao comprimido mediante as numerosas técnicas de pulverização disponíveis para os especialistas na matéria.

revestimento entérico dos comprimidos não é solúvel nos fluidos de boca, da faringe, do esofago, ou do estômago e, deste modo, evita a libertação do risedronato até se alcançar o intestino, de preferencia, o intestino delgado. Embora não seja a forma de dosagem preferida, uma forma de dosagem adequada, que efectua a administração do ingrediente activo risedronato ao tracto intestinal inferior e, deste modo, protege os tecidos de mucosas da boca, do esofago e do estômago, é um comprimido não revestido, contendo grânulos partículas ou contas de ingrediente activo risedronato entéricamente revestidos.

Contudo, para facilidade e economia de fabrico, as novas formas de dosagem preferidas, aqui descritas, consistem em comprimidos entéricamente revestidos que contem partículas ou grânulos não revestidos de ingrediente~activo ri sedronato. Adicionalmente, alguns ingredientes activos são sensíveis à humidade e tem melhor desempenho se administrados numa forma de dosagem em comprimido.

Relativamente ao método de revestimento preferido que é aqui descrito e utiliza copolímeros de metilacrilato, verificou-se que, quando o local de libei^tação desejado é c intestino delgado, e normalmente necessária uma espessura de revestimento de entre cerca de 20 e 100 microns. De preferencia, a espessura do revestimento situa-se entre 30 e 75 microns, e, ainda mais preferencialmente, entre 30 e 50 microns. Para ilustração de um método adequado para uso no revestimento de um comprimido, contendo o ingrediente activo risedronato, que efectua a distribuição do referido ingrediente activo no intestino delgado, vejam-se os Exemplos

65.493

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

I e II.

Outro tipo de comprimido de libertação retardada, adequado para uma administração tópica do ingrediente activo risedronato no intestino grosso, envolve o uso de uma su·A A bstancia, de preierencia uma resina, cuja dissolução depende do tempo, em oposição aos revestimentos de copolímero de ácido metacrílico, anteriormente mencionados, que dependem do pH. A distribuição do referido ingrediente activo ao intestino delgado faz-se embebendo partículas individuais do referido ingrediente activo numa resina de dissolução ou desintegração lenta que tenha um perfil de dissolução particular, de modo a que o ingrediente activo permaneça substancialmente protegido por essa substância enquanto as partículas atravessam a boca, a faringe, o esófago e o estomago de um individuo; e de modo a que o ingrediente activo fique completamente exposto no momento em que as partículas alcancem o intestino delgado. Em particular, a resina preferida, quando se usa este tipo de substância excipiente, é uma resina de vinil acetgto modificada de elevada viscosidade como a Gelva C3-V3O fabi^icada pela Monsanto Go., St. Louis, láissouri. Outras resinas adequadas são polivinil acetatos carboxilados, copolímeros de polivinil e anidrido maleico, etilcelulose, polímeros de celulose, copolímeros de ácido metacrílico e metil metilacrilato, ceras, e suas misturas, incluindo misturas com laca ou esmalte.

Embora a forma de dosagem oral preferida, aqui descrita, seja um comprimido revestido, de libertação retardada, contendo um ingrediente activo risedronato e, de preferencia, com a libertação a iniciar-se no intestino delgado, podem ser utilizados outros métodos para garantir a distribuição do ingrediente activo risedronato ao tracto intestinal. Por exemplo, uma forma de dosagem adequada consiste em grânulos ou partículas de risedronato entéricamente revestidos num comprimento de libertação suspensa, e utiliza um polímero como material de revestimento; este polímero e, de

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preferencia, escolhido de entre o grupo constituído por etilcelulose, hidrosipropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose, metilcelulose, hidroxicelulose, e carboximetilcelulose de sódio, de preferência, etilcelulose.

Outra forma de dosagem oral de libertação suspensa, adequada para uso na administração do ingrediente activo risedronato ao tracto intestinal, é um comprimido caracterizado por um núcleo contendo o ingrediente activo risedronato, de preferência sob a forma de uma base fraca ou de um acido fraco; sobre esse núcleo coloca-se uma primeira camada interior de uma membrana de difusão constituída por etilcelulose e/ou copòlímeros de acrilato de polietilo, metil metacrilato, cloreto de trimetilamónia etil metacrilato, ou suas mistures. Bm seguida, sobre essa camada interna coloca-se uma segunda camada de uma substancia excipiente, de preferência, de polímeros aniúnicos, ácidos gordos, ou suas

Mod. 71 20.000 ex.

misturas, com um pk_o de cerca de 4,5 a cerca de 7,0, de preΛ ferencia, de cerca de 6,0 a cerca de 6,5. Quando esta camada esterna é removida por dissolução, na sequência da passagem da composição para o intestino delgado com um pH superior, inicia-se uma libertação lenta mas controlada do ingrediente activo risedronato do núcleo, por difusão, através da membrana de difusão, devido à diferença de concentrações nos dois lados da membrana.

B. GRÃHUIiOS OU COUTAS EETER1CAMEH1B REVESTIDOS

Outra forma inovadora de dosagem oral para a administração oral do ingrediente activo risedronato consiste em capsulas de gelatina ou de amido que contêm grânulos ou contas do ingrediente activo entéricamente revestidos. As capsulas de gelatina ou de amido podem, elas próprias, ser revestidas, se tal for desejado. 0 uso de capsulas que contêm contas entérioamente revestidas não é, geralmente, uma forma preferencial do ponto de vista dos custos e da dificuldade de fabrico. Contudo, alguns ingredientes activos que têm de ser administrados em doses relativamente mais

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 elevadas são, por vezes, dificeis de formular em comprimidos. Adicionalmente, e particularmente quando o ingrediente activo pode ser irritante para as mucosas, é preferível efectuar a distribuição do medicamento em cápsulas de gelatina ou de amido contendo partículas mais pequenas, contas ou grânulos que são entéricamente revestidas, em vez de em comprimidos entéricamente revestidos. Além deste facto, quando ingeridos com comida, os comprimidos permanecem muitas vezes no estômago até que a digestão da comida provoque a abertura do piloro e empurre o comprimido para o duodeno. Quando se utilizam cápsulas de gelatina ou de amido, a gelatina ou amido desfaz-se no estômago, libertando as contae / /

Qntôxd.oamente revestidas· As contas podem mover-se através do piloro independentemente da presença cie comida, havendo por conseguinte, menor risco de que grandes quantidades do agente activo risedronato permaneçam, durante algum períodc de tempo, em contacto directo com os tecidos do epitélio e das mucosas. Tal como é aqui utilizado, o termo contas” refere-se □ partículas contendo o ingrediente activo que são preparadas pela aplicação do ingrediente activo risedronato a esferas ou contas inertes de substrato, utilizando, de preferencia, uma película polimérica.

Deste modo, a conta de substrato é utilizada como um substrato inerte ao qual se aplica o -ingrediente activo risedronato. As contas podem ser feitas a partir de um de, ou de uma mistura de, um grupo seleccionado de entre, mas não se limitando a, sucrose, manitol, lactose, dextrose, sorbitol, celulose, e amido, mais preferencialmente, sucrose e amido. 0 tamanho preferido das contas inertes de substrato está compreendido entre 0,25 mm e 2,00 mm, de preferencia, entre 4,00 mm e 7,00 mm. Adicionalmente, as contas de substrato inertes adequadas podem ser compradas pré-preparadas, como sejam, por exemplo, as contas PG-, fabricadas por Crompton e Knowles, Mahwah, 11.J., ou por Edward

Mendell Co., Patterson, N.J.

-2665.493

Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08 ingrediente activo risedronato tem de ser fixado nas contas inertes de substrato. 0 método preferido para fí xar o ingrediente activo nas contas de substrato envolve a utilização de uma película polimérica. Adicionalmente, se se escolher um ingrediente activo que é sensível à humidade a película polimérica serve para evitar que o ingrediente activo apanhe humidade. Se se escolher um ingrediente activo instável em qualquer aspecto, a película polimérica pode proporcionar alguma estabilidade. A película poliméi^ica e, de preferencia, constituída por uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, e/ou etilcelulose, de preferência, hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose; e um plasticizante adequado. Os plasticizantes adequados para uso na película incluem, por exemplo, mas não se encontram limitados a, polietileno glicol, propileno glicol, triacetina, monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de castor, dibutil sebacato, trietil citrato, e suas misturas seleccic nadas. 0 teor preferido de plasticizanteré de 5 a 40%, mais preferivelmente, de 20 a 40% da película polimérica.

Para além do ingrediente activo risedronato, a película polimérica pode conter enchimentos, pigmentos, e corantes opcionais, como anteriormente se descreveu.

De preferência, o polímero ou mistura de polímeros pode consistir em qualquer combinação que ofereça protecçãc contra a absorção de humidade e/ou transferência de oxigénio, e que seja projectada para libertação imediata do ingrediente activo no suco intestinal. A quantidade de ingrediente activo risedronato a ser aplicado às contas de substrato inerte pode variar de acordo com a concentração que se pretende para o produto final. Contudo, o peso da película aplicada às contas de substrato é de entre cerca de 5 e 50% do ganho de peso, de preferência de entre 5 e 25%, e, ainda mais preferencialmente, de entre 5-10% do ganho de peso.

-27* 65.493

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Depois de as contas inertes de substrato serem revestidas com o ingrediente activo, têm de ser entéricamente revestidas do várias técnicas de listas neste campo. 0 contas de ingrediente microns, de preferência, ferencialmente, 30-50 microns.

Pode ser desejável revestir grânulos de ingrediente activo risedronato em vez de pulverizar com. ingrediente activo contas inertes de substrato. Grânulos, tal como os aqui utilizados, significam partículas de ingrediente actiA / vo em combinação com excipienxes farmaceuticamente aceitáveis adequados, tal como anteriormente se descreveu. Embora seja preferível encapsular os grânulos entéricamente revestidos usando cápsulas de amido ou de gelatina, para admi nistração como forma de dosagem oral, os grânulos podem tan bém ser submetidos a compressão para se obterem comprimidos.

activo,

Este revestimento entérico é aplicado utilizanz pulverização conhecidas dos especiareferido revestimento é aplicado às activo com uma espessura de 20-100 30-75 microns, e, ainda mais preA

Os grânulos podem ser obtidos por eztrusSo de uma massa húmida, seguida da formação de esferas e secagem. São preferidos, os grânulos com urna forma regular, por exemplo, com forma de vareta ou cilindro, e, particular mente, com forma esférica. São preferidos os grânulos com forma esférica e com um diâmetro de entre cerca de 0,30 e 1,50 mm, de preferência, de entre cerca de 0,50 e 1,25 mm.

A Z

Os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, adequados para o fabrico dos grânulos a utilizar nas novas fox mas de dosagem aqui descritas incluem, mas não se limitam a lactose, celulose, manitol, sucrose e amido.

Os grânulos de ingrediente activo já preparados são então revestidos cora uma substância de revestimento entérico preparada a partir de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, utilizando várias técnicas de revestimento conhe cidas dos especialistas neste campo. 0 referido revestimen-28-

se a z grânulos de ingrediente activo ja refericom uma espessura de 20 a 100 microns, de pre30 a 75 microns, e, ainda mais preferenciala 50 microns.

.uintes exemplos, nSo limitativos, servem, pare formas de dosagem oral da presente invento e aplicado aos dos, ficando ferencia, de mente, de 30

Os S ilustrar as novas ção.

Exemplo I .IIDOS DE RISEDRONATO ENTERIOAI^RTE REVESTIDOS

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Preparam-se comprimidos de risedronato entéricamente revestidos mediante a preparação de uma composição de re vestimento e de comprimidos contendo o ingrediente activo risedronato, seguindo-se a aplicação do referido revestimer to aos mencionados comprimidos.

Uma composição de revestimento entérico é preparada a forma de uma laca, contendo os seguintes excipientes, comprimido;

Excipientes da Suspensão de Revestimento Entérico

Eudragit L-30-D^ (fabricado por Rohm Pharma

GmbE, Weiterstadt, Alemanha

Ocidental sob por ft -li ·

33,400 mg

Polietileno glicol	1,000	mg
Talco	2,500	mg
Oxido de ferro amarelo	0,034	mg
Emulsão de simeticone	0,800	mg
Agua Purificada	75,000	mg

entérico é preparado de acordo com revestimento seguinte método:

Adicionam-se o uma porção de agua purificada mistura uniforme. ‘ talco e o óxido de ferro amarelo a e mistura-se até se obter ume uniforme. Adiciona-se o polietileno , simeticone com agitação continua.

glicol 8000 e ε

A suspensão de emulsão de s pigmentos que resulta é então passada através de um peneire

ou de um moinho adequado para quebrar os aglomerados. 0 Eudragit L-30-Ώe peneirado e e, seguidamente, adicionado a um recipiente adequado e diluído com uma porção de água purificada. A suspensão de pigmento e então adicionada à suspensão de Eudragit diluída e misturada até se atingir a uniformidade.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Hum recipiente de revestimento adequado, os comprimidos de risedronato de sódio preparados como adiante se descreve são aquecidos até cerca de 352-4020. Pulveriza-se a suspensão de revestimento entérico sobre os comprimidos a, aproximadamente, 50 gramas por minuto. Quando se completa o ciclo de pulverização, reduz-se a temperatura e removem-se os comprimidos que são secos a 302-4020 durante cerca de 1 hora.

Aplica-se um revestimento de 4 mg/cm de uma substancia de tipo laca seca (isto é, com espessura de cerca de 45 microns) por pulverização, da composição acima descrita sobre os comprimidos de ingrediente activo risedronato, pre parados na parte B, abaixo apresentada. B. Comprimidos de Risedronato de sódio

Comprimidos de forma arredondada com 30 mg de rise·
, pesando cada um 250 mg e contendo cada	um:
Ingrediente activo
Risedronato	30,00	mg
Excipientes
Lactose	156,00	mg
Celulose Microcristalina	60,50	mg
Crospovidona	7,40	mg
Estearato de Magnésio	1,10	mg

Esta quantidade de risedronato de sodio e determinada por ensaio e é ajustada para fornecer o nível de dosagem projectado de risedronato de sodio numa base anidra.

Os comprimidos com a composição anteriormente apresentada são preparadas do modo seguinte:

Os comprimidos são preparados mediante mistura do

ingrediente activo risedronato com a celulose microci*istalina num misturador de concha dupla. A mistura e passada através de um oscilador equipado com uma rede de 60 mesh mistura peneirada e depois concha conjuntamente com a misturada até se obter uma de magnésio é adicionado e brificação adequada, compressão numa prensa rotativa de comprimidos • A reenviada para o misturador de lactose e a crospovidona, e é mistura homogénea. 0 estearato misturado até se conseguir a luOs comprimidos são então sujeitos a

Exemplo II

CAPSULAS CONTENDO CONTAS ENTERICAMBNTE REVESTIDAS

Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08

Preparam-se cápsulas contendo contas entéricamente revestidas para preparação de contas, entéricamente revestidas, que são depois encapsuladas numa cápsula de gelatina. As contas consistem em esferas de açúcar inertes que são revestidas com uma película poliméricq contendo o risedronato de sódio e que são preparadas utilizando o procedi mento abaixo apresentado na parte A. As contas são, em seguida, revestidas entéricamente utilizando o procedimento abaixo descrito na parte B.

A· Contas de Risedronato de sódio Revestidas

Componentes

Risedronato de sódio

Esferas de açúcar, calibre 20-25

Hidroxipropilmetilcelulose

Polietileno Glicol 3350

Λ

Agua Purificada

wr / z

E3ta quantidade de risedronaxo de sodio e determinada por ensaio e é ajustada para fornecer o nível de dosagem de risedronato de sódio projectado numa base anidra.

As contas de risedronato revestidas são preparadas do modo seguinte:

Aquece-se a agua purificada e adiciona-se lentamente a hidroxipropilmetilcelulose. Quando a hidroxipropilme

65.493

tilcelulose se encontra dispersa, adiciona-se o polietilenc glicol e deixa-se a solução arrefecer para 3020 ou menos. Arrefece-se o risedronato de sodio, que se passa, depois, através de um moinho, se necessário, para quebrar os aglomerados, misturando-se, seguidamente, com. a solução polimérica até se obter uma mistura uniforme.

numa coluna de revestimento adequada, aquecem-se as esferas de açúcar até cerca de 2520, pulverizando-se, de pois, a suspensão de revestimento de risedronato acima preparada sobre as esferas, aplicando-se um revestimento de 5 mg/cm dé substancia tipo laca seca com cerca de 50 mi

T*J XJ· crons de espessura sobre as contas. Quando se completa o ciclo de pulverização, desliga-se o ar e arrefecem-se as contas até à temperatura ambiente.

Contas Entéricamente Revestidas

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Componentes

Contas revestidas com risedronato de sódio (preparadas na parte A supra)

Eudragit L-30-D ® (base húmida)

Talco USP

Trietil citrato KP

Emulsão de Simeticone USP

Óxido férrico amarelo PEP

Agua Purificada talco e o óxido férrico amarelo

Mg/Oapsula

160,0

Cí

106,0

16,90 3,20

2,10

0,04

225,0 são adicionados uma porção de água purificada e misturado até se ter uma mistura uniforme. Continuando a agitação, adicionam-se o trietil citi^ato e a emulsão de simeticone. A suspensão de pigmento resultante é então passada através de um peneiro ou de um moinho adequado para desfazer, os aglomerados. Peneira-se o Eudragit L-30 D®, que se adiciona, seguidamente, a um vaso adequado, diluindo-se com uma porção de água purificada. A suspensão de pigmento é então adicionada a suspensão de Eudragit diluído, continuando-se a agitação.

-3210

Prepara-se uma lama de talco pela dispersão do talco numa porção de água purificada, e mistura-se até que o talco fique uniforme.

Uuma coluna de revestimento adequada, aquecem-se as contas revestidas com risedronato de sódio até à temperatura apropriada. Pulveriza-se sobre as contas a suspensão de revestimento entérico que tem a composição descrita na parte B. Pulveriza-se a suspensão de talco sobre as contas revestidas entéricamente. Quando se completa o ciclo de pulverização, desliga-se o ar. Armazenam-se as contas a 40-5090 durante um mínimo de 12 horas, antes de serem encapsuladas. As contas são então encapsuladas em cápsulas de gelatina dura, e mediante uma máquina apropriada para o enchimento cie capsulas.

Exemplo III

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

CQLIPRIxiraOS D3 RISEDROKATO EUTÉRICMSUTB REVESTIDOS

Preparam-se comprimidos de risedronato entéricamente revestidos como abaixo se descreve, utilizando o método apresentado no Exemplo I.

Prepara-se uma composição de revestimento a partir de uma laca contendo os seguintes excipientes, por comprimi do:

Coateric'^' 24,0 mg (fabricado por Colorcon,

Inc., West Point, PA, USA)

Tria c etina 3,0mg

Diáxido de Titanio 3,0mg

Agua Purificada 167,0mg

Aplica-se uma massa de revestimento de 10,0^ (ρ/ρ) de laca seca (com uma espessura de cerca de 75 microns), pelo método convencional de revestimento em recipiente ade quedo, a comprimidos de 10 mg de risedronato, de modo a obter comprimidos com forma oval, pesando, cada um, 300 mg. A composição de cada comprimido é a seguinte:

33~ 65.493

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

1	Ingrediente Activo
Risedronato de sódio	10 mg
	Excipientes
	Sorbitol	142 mg
5	Amido 1500	142 mg
	Dióxido de Silício	1 mg
	Acido esteárico	15 mg
	Exemplo IV
	CAPSULAS CONTENDO PARTÍCULAS ENT3RICALSNTE REVESTIDAS
10	Preparam-se cápsulas contendo	partículas entérica-
	mente revestidas mediante a preparação	de partículas de in-
	grediente activo risedronato de sódio,	que são depois enca-
	z psuladas numa capsula de gelatina. As	partículas têm a se-
	guinte composição:
15	Ingrediente Activo	Mg/Capsula
	Risedronato de sódio	25 mg
	Excipientes
	Lactose	50 mg
	Celulose Microcristalina	50 mg
20	Humedece-se uma mistura de risedronato de sódio,
	lactose e celulose microcristalina com água, sendo depois
	amassada, extrudida e esferonizada. As	z partículas secas são
	subsequentemente, revestidas com uma s	ubstancia de revesti-
	mento entérico preparada como se descreve no Exemplo III.
25	0 revestimento entérico tem a	seguinte composição:
	Componente
	Eudragit L-30-D	90,0
	Trietilcitrato	21,0
	Antiespumante AP	2,0
30	Talco	7,0
	ígua	275,0

As partículas com a composição acima descrita são revestidas num laminador com uma mistura de revestimento com a composição acima descrita.

revestimento entérico é preparado utilizando o

-34L *65.493

Í'J £D * procedimento apresentado no Exemplo II. Numa coluna de revestimento adequada, as partículas são aquecidas até cerca de 2520, e a solução de revestimento entérico é aplicada partículas por pulverização de um revestimento de 5 mg/c de laca seca com cerca de 50 microns de espessura sobre as partículas. Quando o ciclo de pulverização está completo, desliga-se o ar e as partículas são arrefecidas ate à temperatura ambiente.

As partículas revestidas com laca são pulverizadas com talco e encapsuladas em cápsulas (cápsulas de tamanho 0) com uma máquina de enchimento de cápsulas comercial (Hafliger e Karg)·

Claims

1â.~ Uma forma de dosagem oral contendo uma quantidade segura e eficaz, de preferência desde 0,25 % até 40 de um ingrediente activo risedronato, caracterizado por sei revestida entericamente e conter ainda uma quantidade segura e eficaz, de preferência clesde 60,00 % até 99,75 de excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

21.- Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do revestimento entérico ser um revestimento dependente do pH, sendo de preferência 0 referido revestimento entérico insolúvel a pH inferior a 5,5 mas solúvel a plí iguãl ou superior a 5,5 e sendo a referida forma de dosagem oral uma composição farmacêutica de libertação retardada.

3â.- Uma forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por 0 referidc revestimento entérico ser insolúvel nos fluídos gastrointes tinais da cavidade bucal, faringe, esófago e estomago, mas solúvel nos fluídos gastrointestinais do intestino delgado e grosso.

4â.- Uma forma de dosagem de acordo com quslquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o referidc revestimento ser constituído por polímeros carboxílicos aniónicos, de preferência um polímero carboxílico aniónico que seja um polímero de ácido metacrílico parcialmente esterifiçado com grupos metilo no qual a razão entre grupos carboxílicos aniónicos livres e grupos éster é de cerca de 1:1.

5â·- Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 0 referido revestimento entéricc ser um revestimento dependente do pH, sendo de preferência 0 referido revestimento entérico insolúvel a pH inferior a 7,0 e solúvel a pH igual ou superior a 7*0, e sendo a referida forma de dosagem oral uma composição farmacêutica de

1 65.493

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 libertação retardada.

61.- Uma forma de dosagem de acordo cora a reivindicação 5, caracterizada por o referido x*evestimento entérico ser insolúvel nos fluídos gastrointestinais da cavidade bucal, faringe, esófago, estomago e intestino delgado, mas solúvel nos fluídos gastrointestinais do intestino grosso.

72·- Uma forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 5,

6 ou

7, caracterizada por o referido revestimento ser constituído por polímeros carboxílicos anionicos e de preferencia em que o referido polímero carboxílico aniónico seja um polímero de acido metacrílico parcialmente esterificado com grupos metilo no qual a razão entre grupos carboxilicos aniúnicos livres e grupos éster é de cerca de 1:2.

8â.- Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o revestimento entérico ser um revestimento independente do pH e por a referida forma de dosagem oral ser uma composição farmacêutica de libertação controlada, e de preferência caracterizada por o referido revestimento entérico ser um polímero seleccionado de entre o grupo constituído por etil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, e carboximetilcelulo.se.

91.- Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada por a referida forma de dosagem ser um comprimido contendo partículas do ingrediente activo risedronato e excipientes farmacêuticamente aceitáveis,

101.- 0 fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças caracterizadas por um metabolismo do cálcio e do fosfato fora do normal, caracterizado por consistir na administração a um ser humano ou a outro mamífero que necessite de tal tratamento, de uma quantidade segura e efioaz de um ingrediente activo risedronato administrado ao referido sor humano ou outro mamífero utilizando uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindica65.493 çôes precedentes.