KR20120105738A - 장용코팅된 경구용 제제 - Google Patents

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KR20120105738A
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이재걸
전호성
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현대약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 장내 손상을 감소시키면서도 생체이용률이 개선된 졸레드론산 함유 경구 제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 졸레드론산 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고 코어의 pH가 3.5 내지 7인 장용코팅된 경구용 제제에 관한 것이다.

Description

장용코팅된 경구용 제제 {An enteric-coated oral formulation}
본 발명은 장내 손상을 감소시키면서도 생체이용률이 개선된 졸레드론산 함유 경구용 제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 졸레드론산 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고 코어의 pH가 3.5 내지 7인 장용코팅된 경구용 제제에 관한 것이다.
졸레드론산의 이미다졸 고리를 포함하는 측쇄를 특징으로 하는 3세대 비스포스폰산 유도체로서, 화학명칭은 (1-히드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노-에틸)포스폰산이며, 하기 화학식 I의 화학 구조를 가진다:
[화학식 I]
Figure pat00001
졸레드론산은 골다공증, 전이성 골암, 파제트병, 다발성 골수종이나 전립선암과 같은 암환자에게 나타나는 골절, 고칼슘혈증(hypercalcemia) 또는 골전이에서 비롯된 통증을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 졸레드론산은 상품명 ZOMETATM로 시판되고 있으며, 멸균 분말로서 바이얼 또는 정맥 주입을 위한 주사제 용액으로 제공된다. 상기 주사제는, 암환자의 골전이 억제제로서는 4 mg의 졸레드론산을 함유하며 1달 1회 투여되고, 골다공증 치료제로서는 5 mg의 졸레드론산을 함유하며 1년 1회 투여된다.
졸레드론산은 주사제로만 사용되고 있으며, 시판되고 있는 경구 제제는 아직 없는 실정이므로, 병원에서만 투약해야 하는 불편함과 15분 이상에 걸쳐서 정맥 투여 해야 하는 불편함이 있다.
졸레드론산을 경구 투여 제형으로 개발하고자 하는 대표적인 시도로서, 국내특허출원 제10-2006-7012523호는 비스포스폰산 또는 이의 염 및 중쇄 지방산의 에스테르 또는 친지성 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로부터 선택되며 약 1 내지 약 30의 친수-친지 균형값을 갖는 비활성 성분을 함유하는 경구 투여 제형을 포함하는 제약 제제에 관하여 기술하고 있다. 상기 특허는 생체이용률이 개선된 경구 투여 제형을 제공하고 있으나, 졸레드론산의 경구 투여시 나타날 수 있는 위에서의 부작용(식도염, 위염 등)이나 졸레드론산의 물성에 의한 장에서의 부작용에 대하여 고려하지 않은 문제가 있다.
또한, 국내특허출원 제10-2008-7027154는 비스포스폰산과 조합된 근저 순환계에 비스포스폰산의 장내 전달을 증진시키기 위한 증진제를 포함하는 경구용 투여 제형에 관하여 기술하고 있다. 상기 특허는 장용코팅에 의해 위내 손상 억제 효과가 있는 생체이용률이 개선된 경구 투여 제형을 제공하고 있으나, 역시 졸레드론산의 물성에 의한 장에서의 부작용에 대하여 고려하지 않은 문제가 있다.
졸레드론산은 다른 비스포스폰산 계열의 약물과 비교했을 때 pH 가 낮기 때문에, 경구 투여시 장내 세포 손상을 일으킬 수 있다. 그러나, 장에서의 부작용과 관련한 졸레드론산의 경구 투여 제형에 대한 연구는 시도된 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 장에서의 부작용을 감소시키면서도 생체이용률이 개선된 졸레드론산의 경구 제제를 개발하기 위하여 노력한 결과, 졸레드론산을 함유한 장용코팅 제제에서 코어의 pH를 조절함으로써, 약물 물성에 의한 장내 손상을 억제시키고 생체 이용율이 개선된 경구 제제로 사용할 수 있음을 규명하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 졸레드론산 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고 코어의 pH가 3.5 내지 7인 장용코팅된 경구용 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 졸레드론산 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고 코어의 pH가 3.5 내지 7인 장용코팅된 경구용 제제에 관한 것이다.
바람직한 양태로서, 본 발명은 졸레드론산 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고 코어의 pH가 4 내지 6인 장용코팅된 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 졸레드론산은 화학명칭은 (1-히드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노-에틸)포스폰산이며, 하기 화학식 I의 화학 구조를 가지는 화합물을 말한다.
[화학식 I]
Figure pat00002
본 발명에서 용어, '약학적으로 허용 가능한 염'이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에서 졸레드론산의 약학적으로 허용 가능한 염은 졸레드론산 나트륨염 또는 졸레드론산 이나트륨염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
졸레드론산은 다른 비스포스폰산 계열의 약물과 비교했을 때 pH 가 낮기 때문에, 경구 투여시 장내 세포 손상을 일으킬 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에서 확인한 바와 같이, 졸레드론산은 물에 녹았을 때 약 pH 2 내지 3.5의 강한 산성을 나타내었으며(실시예 1 참조), 졸레드론산 함유 산성 용액에 세포를 1분간 노출시킨 후 세포의 생존율을 측정한 결과 세포 생존율이 15% 이하였으므로(실시예 2 참조) 경구 투여시 장내 세포 손상의 가능성을 예상할 수 있다.
이에, 본 발명은 졸레드론산 코어의 pH가 3.5 내지 7, 바람직하게는 4 내지 6으로 조절된 경구 투여용 장용코팅 제제를 제공함을 특징으로 한다.
본 발명에서 용어, '코어'란 약물의 코팅층 안에 존재하는 유효성분 함유 부위를 의미하며, 구체적으로는 장용코팅층 안에 존재하는 졸레드론산 함유층를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 제제가 정제일 경우 코어는 나정을 의미하며, 캡슐제의 경우 코팅층 내부에 존재하는 약물충전층을 의미하며, 과립제의 경우 코팅층 내부에 존재하는 과립을 의미하는 것으로 이해할 수 있다.
바람직하게, 졸레드론산 코어에 pH 조절제를 함유함으로써 pH 가 조절된 장용코팅 제제를 제공할 수 있다. 일반적으로 장용코팅 제제를 제조함에 있어서 pH 조절제 등을 사용하여 코어의 pH를 인위적으로 조절하는 경우는 드물며, 졸레드론산 함유 장용코팅 제제에서 코어의 pH를 인위적으로 조절한 연구는 없었다. 본 발명에서는 pH 조절제를 이용하여 코어의 pH를 인위적으로 조절함으로써 경구 투여시 약물 물성에 의한 장에서의 손상을 감소시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 pH 조절제는 킬레이팅제를 포함하며, 나트륨 또는 칼륨의 중탄산염, 탄산염, 인산염 또는 수산화물, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 예를 들어 구연산나트륨, 소디움 바이카르보네이트, 소디움 포스페이트 디베이직 및 소디움 포스페이트 트리베이직으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 코어에 pH 조절제를 함유함으로 인하여 졸레드론산 함유 코어의 pH가 약 4 내지 6으로 상승됨을 확인할 수 있었다 (표 2 및 표 3 참조).
바람직한 양태로서, 본 발명의 장용코팅된 경구용 제제는 코어에 흡수 촉진제(enhancer)를 추가로 포함할 수 있다.
흡수 촉진제는 흡수부위의 점막투과성을 조절하여 졸레드론산의 생체이용률(bioavailability)을 높일 수 있으며, 약리활성을 나타내지 않고 체외로 신속하게 배설되며 약물의 장내 흡수를 촉진시키는 물질이면 제한없이 사용될 수 있다. 구체적으로, 알코올, 다가 알코올, 지방산 및 유도체, 계면 활성제 등을 사용할 수 있으며, 더욱 구체적으로, 소디움라우릴설페이트, 소디움카프레이트, 프로필렌 글라이콜 모노라우레이트(CapmulTM PG-12), 폴리에틸렌 글라이콜 글리세리드(GelucireTM) 또는 D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 숙시네이트를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 라우릴 설페이트 및 이의 염, 카프릴산 및 이의 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 흡수 촉진제로서 소디움라우릴설페이트를 사용했을 때 특히 졸레드론산의 뇨배설량이 많아, 흡수 촉진제로서 우수한 효능을 가짐을 확인할 수 있었다 (도 2 참조).
장용코팅제로는 일반적으로 사용되는 물질을 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류, 쉘락류, 카보폴류(카보머, 카복시비닐폴리머), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트류, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트류, 하이드록시프로필 셀룰로오스류, 에틸 셀룰로오스류, 메틸 셀룰로오스류, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리 비닐 알코올 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP-55TM), 트리에틸 시트레이트, 유드라짓(Eudragit L100-55), 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서는 졸레드론산 함유 코어를 장용코팅함으로써 경구 투여시 나타날 수 있는 식도염, 위염 등의 위 손상을 개선할 수 있다.
본 발명의 졸레드론산 함유 경구용 장용코팅 제제는 약학적으로 허용되는 담체나 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 펠릿 형태로 제제화될 수 있으며, 제어 방출투여 제형 또는 지연 방출 투여 제형으로 제제화될 수 있고, 조절 방출 매트릭스 투여 제형과 같은 매트릭스 투여 제형을 형성할 수도 있다. 이들은 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제, 용해, 용융 또는 동결건조 가공으로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 또한, 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.
첨가제의 구체예로서는 정제백당, 포도당, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 사카린 나트륨, 아스파테임, 아세설팜칼륨, 수크랄로오즈, 감초추출물, 스테비아 추출물, 라한과 추출물, 옥수수 전분, 감자전분, 밀전분, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히프로멜로우즈프탈산에스테르, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 덱스트린, 알파화 전분, 아라비아검, 트라가칸트, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알콜, 카르복시비닐폴리머, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 수소 첨가 식물유, 마크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60, 함수이산화규소, 실리콘유, 한천, 셸락, 글리세린, 방향성 정유류, 수용성 식용 색소, 황산화철, 황색삼 이산화철, 삼이산화철, 갈색 산화철, 흑산화철, 이산화 티탄, 레이크 색소, 벤조산, 벤조산나트륨, 파라옥시 벤조산, 폴리소르베이트 80, 글리세린 지방산 에스테르, 백랍, 중쇄지방산 트리글리세리드, 아스코르빈산, 토코페롤, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 오렌지나 레몬 등의 감귤계 향료나 커피계 향료, 초콜릿계 향료, 요구르트계 향료, 밀크계 향료나 레몬유, 페퍼민트유, 스페어 민트유, 스파이스유 등의 식물 정유 등을 들 수가 있으나, 약제학상 이용 가능한 것이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 장용코팅된 경구용 제제는 졸레드론산을 1 내지 150 mg 의 범위로 함유할 수 있으며, 보다 바람직하게는 10 내지 80 mg 의 범위로 함유할 수 있다.
투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 활성 수준, 호르몬 상태 (예를 들어, 폐경 후) 및 경우에 따라, 골 무기질 밀도를 고려하여 주치의에 의해 선택될 수 있다. 바람직하게, 1주 1회 내지 3달 1회 투약될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1달 1회 투약될 수 있다.
본 발명의 졸레드론산 함유 장용코팅 제제는 골다공증, 전이성 골암, 파제트병, 다발성 골수종, 골절, 고칼슘혈증 또는 골전이의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 골다공증성 골절의 위험을 줄이기 위한 폐경 후 골다공증의 치료, 폐경 후 골다공증의 예방, 예를 들어 폐경 후 골 손실의 예방, 남성 골다공증의 치료 또는 예방, 코르티코이드-유도된 골다공증, 투약, 예를 들어 디페닐히단토인, 갑상선 호르몬 대체 요법에 의한 골 손실의 치료 또는 예방, 류마티스 관절염, 골형성부전증, 갑상선기능항진증, 신경성 무식욕증, 기관 이식, 및 기타 의학적인 상태와 관련된 골 손실의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 기타 의학적인 상태는, 예를 들어 류마티스 관절염에서의 관절주위 골 미란의 예방 및 치료, 골관절염의 예방 및 치료, 예를 들어, 연골하 골경화증, 연골하 골낭, 골돌기체 형성의 예방 및 치료, 고칼슘혈증의 예방 및 치료, 전이성 골암의 예방 및 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 졸레드론산 함유 경구용 장용코팅된 경구용 제제는 장내 손상을 감소시키면서도 생체이용률이 개선된 효과가 있으므로, 경구 투여의 안정성과 편의성을 증대시키고, 투약하는 약물의 양을 적게 하여 생산 원가를 개선시키는 등의 효과를 기대할 수 있다.
도 1은 세포를 졸레드론산을 함유한 산성 용액 및 졸레드론산과 소디움라우릴설페이트을 함유한 산성 용액에 1분간 노출시킨 후 세포의 생존율을 MTS assay 로 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 졸레드론산 및 흡수촉진제를 함유한 제제를 경구 투여했을 때 생체이용률의 개선 효과를 측정한 결과를 나타낸다; Zoledronate, 졸레드론산; SLS, 소디움라우릴설페이트; Na caprate, 소디움카프레이트; CapmulTM PG-12, 프로필렌 글라이콜 모노라우레이트; GelucireTM, 폴리에틸렌 글라이콜 글리세리드; TPGS, D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 숙시네이트.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 졸레드론산의 pH 측정
졸레드론산을 물에 녹여 pH 를 측정한 결과, 다음의 표 1에 나타난 바와 같이, pH 2 내지 3.5 의 강한 산성을 나타냄을 알 수 있었다.
용액 중
졸레드론산 %		 0.01 0.02 0.03 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.5 1.0
pH 3.4 3.2 3.04 2.93 2.79 2.63 2.53 2.54 2.15 2.1
실시예 2. 졸레드론산의 세포독성 측정
실험 전날 96웰 플레이트에 사람 장내 세포주 Caco-2 세포를 분주하고 24시간 후에 세포 배양물을 제거한 후 DPBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline)로 씻어 주었다. 졸레드로네이트, 또는 졸레드로네이트 + 소디움라우릴설페이트(SLS) 을 첨가하여 pH 3.0, pH 3.5로 각각 조제한 용액 100ul씩을 96웰에 각각 넣어 준 후 1분간 반응시킨 후 MTS aasay 법으로 측정하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 졸레드론산을 함유한 산성 용액(약 pH 3) 및 졸레드론산과 소디움라우릴설페이트을 함유한 산성 용액(약 pH 3.5) 모두 세포 생존율이 15% 이하로써, 졸레드론산의 물성(산성)에 의하여 세포 생존률이 매우 낮음을 알 수 있었다.
실시예 3. 흡수촉진제를 이용한 생체이용률의 개선 측정
랫트를 이용하여 졸레드론산 및 흡수촉진제를 함유한 제제를 경구 투여했을 때 생체이용률의 개선 효과를 측정하였다.
SD 랫트(7주령)를 대사케이지에 넣어 대조군 및 실험군 제제를 경구투여 한 후, 24시간 동안 뇨 중으로 배설되는 졸레드론산의 양을 LC/MS/MS로 측정하여, 흡수촉진제의 효과를 비교 평가하였다. 실험에 사용한 대조군 및 실험군은 다음과 같다:
대조군 : 졸레드론산 5mg/kg 경구 투여 (n=9)
실험군 1 : 졸레드론산 5mg/kg + 소디움라우릴설페이트 (SLS) 경구 투여 (n=16)
실험군 2 : 졸레드론산 5mg/kg + 소디움 카프레이트 (S.C) 경구 투여 (n=9)
실험군 3 : 졸레드론산 5mg/kg + Capmul PG 12 경구 투여 (n=9)
실험군 4 : 졸레드론산 5mg/kg + Gelucire 경구 투여 (n=9)
실험군 5 : 졸레드론산 5mg/kg + TPGS 경구 투여 (n=9)
뇨중 분석 시, 내부표준물질로서로 리세드로네이트를 사용하였다. 샘플뇨를 CaCl2를 사용하여 졸레드론산 침전을 얻은 후, 침전을 용해시켜 DEA(diethylamine) 카트리지에 로딩하고 세척하였다. 그 후 트리메틸디아조메탄(trimethyldiazomethane)으로 반응시켜 유도체화하여 LC/MS/MS로 분석하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 소디움라우릴설페이트 (SLS)를 사용했을 때 생체이용률 개선 효과가 가장 우수하였다.
실시예 4. 졸레드론산 장용코팅 제제의 나정의 pH 조절
나정에 pH 조절제를 함유하지 않은 경우와 함유한 경우, 각각 나정의 pH를 측정하였고, 그 결과를 각각 표 2 및 표 3에 나타내었다.
처방1 처방2 처방3 처방4 처방5 처방6 처방7 처방8


나정		 졸레드론산 21.33 21.33 42.65 42.65 63.98 63.98 85.3 85.3
무수유당 191.67 186.67 170.35 165.35 144.02 134.02 122.7 112.7
미결정셀룰로오스 80 80 80 80 80 80 80 80
크로스카르멜로스소디움 6 6 6 6 6 6 6 6
스테아르산마그네슘 6 6 6 6 6 6 6 6
소디움라우릴설페이트 15 20 15 20 20 30 20 30
나정 pH 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2
처방1 처방2 처방3 처방4 처방5 처방6 처방7 처방8




나정		 졸레드론산 21.33 21.33 42.65 42.65 63.98 63.98 85.3 85.3
무수유당 191.67 186.67 170.35 165.35 144.02 134.02 122.7 112.7
미결정셀룰로오스 80 80 80 80 80 80 80 80
크로스카르멜로스소디움 6 6 6 6 6 6 6 6
스테아르산마그네슘 6 6 6 6 6 6 6 6
소디움라우릴설페이트 15 20 15 20 20 30 20 30
구연산나트륨 15 - 30 - 40 - 60 -
소디움 바이카르보네이트 - - - - - - - 25
소디움 포스페이트 디베이직 - 11 - 20 - - - -
소디움 포스페이트 트리베이직 - - - - - 19 - -
나정 pH 4.5 4.3 4.7 4.3 4.4 4.8 4.6 4.6
실시예 5. pH 가 조절된 졸레드론산 장용코팅 정제의 제조
나정에 pH 조절제 및 흡수촉진제를 함유하여 pH가 조절된 졸레드론산 장용코팅 정제를 제조하였으며, 각각의 제조예(처방)을 다음의 표 4에 나타내었다.
　 처방1 처방2 처방3 처방4 처방5 처방6 처방7 처방8




나정		 졸레드론산 21.33 21.33 42.65 42.65 63.98 63.98 85.3 85.3
무수유당 191.67 186.67 170.35 165.35 144.02 134.02 122.7 112.7
미결정셀룰로오스 80 80 80 80 80 80 80 80
크로스카르멜로스소디움 6 6 6 6 6 6 6 6
스테아르산마그네슘 6 6 6 6 6 6 6 6
소디움라우릴설페이트 15 20 15 20 20 30 20 30
구연산나트륨 15 - 30 - 40 - 60 -
소디움 바이카르보네이트 - - - - - - - 25
소디움 포스페이트 디베이직 - 11 - 20 - - - -
소디움 포스페이트 트리베이직 - - - - - 19 - -

장용
코팅		 HP-55 47.5 - 47.5 - 47.5 - 47.5 -
트리에틸 시트레이트 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5 -
Eudragit L100-55 - 47.5 - 47.5 - 47.5 - 47.5
폴리에틸렌글리콜 - 2.5 - 2.5 - 2.5 - 2.5

Claims (12)

  1. 졸레드론산 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고 코어의 pH가 3.5 내지 7인 장용코팅된 경구용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 코어의 pH가 4 내지 6인 장용코팅된 경구용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 코어에 흡수 촉진제를 추가로 포함하는 장용코팅된 경구용 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 흡수 촉진제는 라우릴 설페이트 및 이의 염, 카프릴산 및 이의 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인 장용코팅된 경구용 제제.
  5. 제1항에 있어서, 코어에 pH 조절제를 포함하는 장용코팅된 경구용 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 pH 조절제는 킬레이팅제를 포함하는 것인 장용코팅된 경구용 제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 pH 조절제는 구연산나트륨, 소디움 바이카르보네이트, 소디움 포스페이트 디베이직 및 소디움 포스페이트 트리베이직으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인 장용코팅된 경구용 제제.
  8. 제1항에 있어서, 졸레드론산을 1 내지 150 mg 함유하는 장용코팅된 경구용 제제.
  9. 제1항에 있어서, 졸레드론산을 10 내지 80 mg 함유하는 장용코팅된 경구용 제제.
  10. 제1항에 있어서, 1주 1회 내지 3달 1회 투약되는 것을 특징으로 하는 장용코팅된 경구용 제제.
  11. 제10항에 있어서, 1달 1회 투약되는 것을 특징으로 하는 장용코팅된 경구용 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제제는 골다공증, 전이성 골암, 파제트병, 다발성 골수종, 골절, 고칼슘혈증 또는 골전이의 예방 및 치료를 위해 사용되는 것인 장용코팅된 경구용 제제.
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