CN108601791A - 结晶方法和生物利用度 - Google Patents

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Abstract

新形式的活性药物成分的制备及体外和体内表征，其适于用于人类的药物递送系统中的药物组合物。

Description

结晶方法和生物利用度
技术领域
本公开涉及通过产生弱渗透性且微水溶性药物化合物的新型结晶形式来改善此类药物的水溶性和渗透性。新型形式包括但不限于共晶、盐、水合物、溶剂合物、盐的溶剂合物及其混合物。公开了适于包括这些新形式中的一种或多种的药物递送系统的制备方法和药物组合物。
背景技术
许多生物药剂学分类系统(BCS)III或IV类药物苦于缺乏胃肠(GI)道膜渗透性，导致口服生物利用度差。已经采用了不同的策略来改善此类药物的渗透性和随后的口服生物利用度。例如，美国专利申请20060068010描述了一种配制方法，所述配制方法用于通过使药物与一种或多种氨基酸、至少一种颗粒间亲水性聚合物和另外的立即释放赋形剂的物理固体混合物制粒来改善药物的渗透性，且随后增加其生物利用度。另一项申请WO200602009A1公开了弱渗透性双膦酸盐药物的口服生物利用度增加；利塞膦酸盐(示例性双膦酸盐)与螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和其他赋形剂混合以制备生物利用度增强的口服剂型。在另一项申请中，WO 2007093226描述了用于通过产生药物连同修饰的氨基酸(用苯基或环己基来酰化或磺化氨基)和其他赋形剂的物理混合物来改善伊班膦酸盐的生物利用度的方法。另一项申请WO 2003007916 A1报道了改善弱渗透性药物阿仑膦酸盐的生物利用度的胃滞留系统，所述药物与维生素D一起以口服方式配制，并在维生素D立即释放后一小时释放。WO 2006080780公开了另一种通过将阿仑膦酸盐与生物相容性阳离子聚合物(即水溶性壳聚糖)混合来改善所述阿仑膦酸盐的渗透性和生物利用度的方法，所述生物相容性阳离子聚合物具有高达10:1的壳聚糖与药物重量比，同时可将所得混合物配制成固体或液体口服剂型。改善药物材料渗透性的另外方法在美国专利申请2007/014319 A1中有论述，其中口服剂型通过双膦酸(例如唑来膦酸)连同非活性成分(中链脂肪酸的酯或亲脂性聚乙二醇酯)的粉末混合物来配制。类似的方法公开于美国申请2007/0238707 A1中，其中中链长度脂肪酸或其衍生物(6-20个碳原子脂肪酸链)与弱渗透性药物(例如唑来膦酸)在肠溶包衣的胶囊中物理混合。
唑来膦酸，被称为(1-羟基-2-咪唑-1-基-1-膦酰基-乙基)膦酸，通过以下化学结构来描绘：
唑来膦酸为第三代双膦酸盐，其就功效而言远远超过先前几代，并且主要用于骨质疏松症、佩吉特氏病、高钙血症适应症，并且抑制骨转移。其最初由Novartis开发，并以一水合物形式按商品名和销售。在加拿大，唑来膦酸在2000年首次被批准用于治疗高钙血症。其后来在2001年在美国被批准用于治疗高钙血症，在2002年用于治疗多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，并且在2007年用于治疗骨质疏松症和佩吉特氏病。临床试验已经进行并且正在继续，以探索唑来膦酸在新辅助性或辅助性癌症疗法中的用途，Coleman等人,British J Cancer 2010；102(7):1099-1105、Gnant等人,New England JMedicine.2009,360(17):679-691以及Davies等人J Clinical Oncology,2010,28(7s):Abstract 8021。对于恶性肿瘤的高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，唑来膦酸在15分钟内以4mg的静脉内(IV)剂量来施用，而对于骨质疏松症和佩吉特氏病，在15分钟内使用5mg的IV剂量。还将其用于疼痛管理(pain management)，主要是与骨重塑有关的疼痛(例如，破骨细胞性活动)。疼痛管理适应症的实例包括但不限于炎性疼痛(包括肌肉骨骼疼痛)、纤维发育不良、成骨不全、佩吉特氏骨骼病、短暂性骨质疏松症和髋部的短暂性骨质疏松症的缓解。下背痛、脊椎粉碎性骨折、关节炎疼痛和复杂的局部疼痛综合征。
唑来膦酸微溶于水和0.1N HCl溶液，但是易溶于0.1N NaOH。唑来膦酸几乎不溶于各种有机溶剂。已经付出许多努力来通过结晶和金属盐形成来产生唑来膦酸的新型口服制剂以改善其水溶性、渗透性和随后的口服生物利用度。美国专利申请2006/0178439 A1和世界专利申请WO2007/032808公开了结晶三水合物。Aronhime在WO2005/005447 A2中公开了唑来膦酸的七种水合形式、无定形形式、三种单钠盐和十一种具有不同水合度的二钠盐(一、二、三、四、五、半和倍半水合物)。在美国专利7687636B2的实施方案81中，Aronhime描述了通过向唑来膦酸水溶液中添加碱(优选为氢氧化锶)以及任选地用有机溶剂(例如异丙醇)冷却所得溶液以使唑来膦酸钠盐沉淀来制备那些唑来膦酸钠盐和不同水合物的方法。未来药物(Drugs of the Future)杂志(Sorberaet al,Drugs of the Future,2000,25(3):259-268)报道了包括Na+、Mg2+、Zn2+的唑来膦酸金属盐。唑来膦酸(Zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic)或唑来膦酸盐代表唑来膦酸的离子形式。来自诺华公司(Novartis)的专利申请WO2008/064849 A1公开了另外的金属盐，包括两种Ca2+盐、两种Zn2+盐、一种Mg2+盐以及一水合物、三水合物、无定形形式和无水形式。
改善唑来膦酸口服生物利用度的所有以上尝试均集中于通过产生新型固体形式或通过将药物与GI道渗透性增强的非活性成分混合来改善水溶性。水溶性的改善并不能改善唑来膦酸的生物利用度，因为不可能防止形成不可溶的唑来膦酸钙复合物。另一方面，弱渗透性药物与非活性渗透性增强剂的粉末混合物改善了药物的生物利用度。混合具有不同粒度和尺寸分布的不同材料的这种方法可导致掺混物/物理混合物均匀性差。混合物的组分还可在运输过程中或在振动和震动的情况下分离。另外，粉末掺混物需要严格的批次间一致性以确保掺混物批次的均匀性。
尤其是鉴于降低医疗保健的总体成本的目标，口服药物使用的上升趋势得以继续。口服施用的药物在包括肿瘤学的各种治疗领域中变得更优选。显然，有机会产生水溶性差和/或渗透性差的药物的口服剂型。一个此类实例是唑来膦酸，其由于渗透性低而导致口服生物利用度低，仅被批准用于静脉内施用。通过将药学上可接受的和/或批准的共形成物(coformer)用来与API进行氢键结合或离子键结合，可产生具有改善的溶解度和/或渗透性的新型分子复合物(例如，共晶、盐、溶剂合物及其混合物)。这些新型分子复合物可用于开发BCS III和IV类药物的新型口服剂型。
根据美国食品和药物管理局(FDA)对于唑来膦酸的批准总结基础(SBA)，口服生物利用度差(少于1％)部分是由于其在GI道中的渗透性差。还指出，不溶性金属复合物在上部肠内形成，最常见的是与钙形成。还已经显示唑来膦酸会引起表现为严重的胃和肠刺激的不良事件。
对于已知对胃有不良反应的药物，应避免立即释放药物制剂。相反，延迟药物在胃中释放的制剂更为有利。在这种情况下，片剂或胶囊剂以不溶于胃环境(低pH)中的药学上可接受的pH敏感性材料来包衣。这保持了固体剂量制剂完整，直到胃将其内容物排空到小肠。已知唑来膦酸在作为胶囊剂中的立即释放制剂施用时对犬造成不良反应。例如，Zannou在US 20070134319 A1中公开，将胶囊剂中唑来膦酸的溶液以10mg/kg/天的剂量施用于犬时，在一种制剂的情况下导致30％死亡率，并且在另一种制剂(25mg/Kg)的情况下导致100％死亡率。
本公开还提供了用于增加药物固体剂型中使用的唑来膦酸及其分子复合物的安全性界限并且减小胃肠毒性的方法。
发明内容
本发明使用两种方法解决了低口服生物利用度的问题。第一种方法代表呈分子复合物形式的有意分子设计，所述分子复合物在单个结晶结构中包含药物和某些赋形剂(共形成物)。这一设计的益处可降低粉末掺混物经常遇到的批次间掺混物均匀性和颗粒分离问题。此外，本发明简化了固体剂型(包含药物和赋形剂)的制造，使得最终固体剂型在一个实施方案中为分子复合物的微粒或粉末。另外，与母体药物或共形成物或其物理混合物相比，所得分子复合物具有非常不同的物理化学特性。这些特性包括但不限于熔点、热导率和电导率、水溶性、溶出速率和穿过GI道膜的渗透性。第二种方法针对BCS III和IV类药物的低渗透性问题。所述方法涉及将低渗透性药物与可增加渗透性和随后的口服生物利用度的氨基酸组合。
本公开涉及产生具有改善的物理化学特性(诸如，改善的水溶性、溶出速率，以及特别是导致生物利用度增强的改善的渗透性)的API(例如唑来膦酸)的生成形式。其涉及具有改善的安全性特征的唑来膦酸形式。
本发明的一个方面包括呈其共晶、盐、盐的共晶和溶剂合物(包括水合物和混合的溶剂合物)形式的API(例如唑来膦酸)的新型分子复合物。此外，本公开还包括制备所述分子复合物的方法及其使用方法。本发明还涉及包含分子复合物和另外的或过量的共形成物的组合物，包括制备所述组合物的方法及其使用方法。
本发明仍然还涉及包含BCS III和IV类药物和“另外的”或“过量的”共形成物的组合物。在此方面，共形成物的作用是作为功能性赋形剂。本发明的另外共形成物特别为氨基酸，更特别地为赖氨酸或甘氨酸，并且更特别地为赖氨酸，其中共形成物，特别是赖氨酸或甘氨酸，更特别是赖氨酸增加BCS III和IV类药物的口服生物利用度。
在另一方面，本发明提供了包含分子复合物的组合物，其中所述分子复合物包含API和至少一种共形成物。在一个实施方案中，分子复合物是盐。在一个实施方案中，盐是晶体。在另一个实施方案中，分子复合物是共晶。在另一个实施方案中，分子复合物是盐的共晶。在另一个实施方案中，分子复合物是API与单个共形成物之间的结晶二组分分子复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是包含API和至少一种共形成物的结晶三组分分子复合物。在另一个实施方案中，结晶三组分分子复合物由API、第一共形成物和第二(不同)共形成物组成。在另一个实施方案中，结晶三组分分子复合物由API、共形成物和溶剂组成。在另一个实施方案中，溶剂为水。
在一个方面，共形成物与API的摩尔比为约1:1。在另一方面，共形成物对于API是摩尔过量的。在一个实施方案中，共形成物与API的摩尔比介于约2:1与10:1之间。在一个实施方案中，共形成物与API的摩尔比介于约1:1与4:1之间。在一个实施方案中，共形成物与API的摩尔比介于约1:1与3:1之间。在一个实施方案中，共形成物与API的摩尔比介于约1:1与2:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1与约5:1之间。在另一个实施方案中，比率为约1.5:1。在另一个实施方案中，比率为约2:1。在另一个实施方案中，比率为约3:1。在另一个实施方案中，比率为约4:1。在另一个实施方案中，比率为约5:1。
在一个方面，API对于共形成物是摩尔过量的。在一个实施方案中，API与共形成物的摩尔比介于约2:1与约10:1之间。在一个实施方案中，共形成物与API的摩尔比介于约1:1与4:1之间。在一个实施方案中，共形成物与API的摩尔比介于约1:1与3:1之间。在一个实施方案中，共形成物与API的摩尔比介于约1:1与2:1之间。在另一个实施方案中，摩尔比介于约2:1与约5:1之间。在另一个实施方案中，比率为约1.5:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约2:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约3:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约4:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约5:1。
在另一方面，本发明的组合物还包含不呈与API的分子复合物形式的“另外的共形成物”。在一个实施方案中，另外的共形成物以及与API形成分子复合物的共形成物(即“分子复合物共形成物”)相同。在另一个实施方案中，另外的共形成物和分子复合物共形成物不同。在另一个实施方案中，另外的共形成物是结晶的。在另一个实施方案中，另外的共形成物是无定形的。在一个实施方案中，组合物中另外的共形成物的量大于分子复合物共形成物的量。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约1000:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约1000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约1000:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约1000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约750:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约500:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约200:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约175:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约150:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约150:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约11:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约25:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约75:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约5:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约11:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约12:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约13:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约14:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约15:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约25:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约35:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率为至少2:1。在另一个实施方案中，比率为至少5:1。在另一个实施方案中，比率为至少7.5:1。在另一个实施方案中，比率为至少9:1。在另一个实施方案中，比率为至少10:1。在另一个实施方案中，比率为至少11:1。在另一个实施方案中，比率为至少12:1。在另一个实施方案中，比率为至少13:1。在另一个实施方案中，比率为至少14:1。在另一个实施方案中，比率为至少15:1。在另一个实施方案中，比率为至少25:1。在另一个实施方案中，比率为至少35:1。在另一个实施方案中，比率为至少50:1。在另一个实施方案中，比率为至少65:1。在另一个实施方案中，比率为至少75:1。在另一个实施方案中，比率为至少85:1。在另一个实施方案中，比率为至少100:1。在另一个实施方案中，比率为至少125:1。在另一个实施方案中，比率为至少150:1。在另一个实施方案中，比率为至少175:1。在另一个实施方案中，比率为至少200:1。在另一个实施方案中，比率为至少225:1。在另一个实施方案中，比率为至少250:1。在另一个实施方案中，比率为至少275:1。在另一个实施方案中，比率为至少500:1。在另一个实施方案中，比率为至少750:1。在另一个实施方案中，比率为至少100:1。在另一个实施方案中，比率为至少2000:1。在另一个实施方案中，比率为至少3000:1。在另一个实施方案中，比率为至少4000:1。
在另一方面，本发明提供了包含API和另外的共形成物的组合物，其中API以其游离形式，作为游离酸或游离碱存在，或作为与一种或多种共形成物的盐或共晶存在，所述一种或多种共形成物与另外的共形成物不同。在一个实施方案中，组合物中存在的另外共形成物的量超过组合物中存在的API的量。在另一个实施方案中，另外的共形成物与API的质量比介于约2:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约1000:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约1000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约1000:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约1000:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约750:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约500:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约200:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约175:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约150:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约100:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约150:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约11:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约11:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约12:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约13:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约14:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约15:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约25:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约75:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约2:1至约5:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约5:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约10:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约11:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约12:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约13:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约14:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约15:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约25:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率介于约35:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，比率为至少2:1。在另一个实施方案中，比率为至少5:1。在另一个实施方案中，比率为至少7.5:1。在另一个实施方案中，比率为至少9:1。在另一个实施方案中，比率为至少10:1。在另一个实施方案中，比率为至少11:1。在另一个实施方案中，比率为至少12:1。在另一个实施方案中，比率为至少13:1。在另一个实施方案中，比率为至少14:1。在另一个实施方案中，比率为至少15:1。在另一个实施方案中，比率为至少17.5:1。在另一个实施方案中，比率为至少20:1。在另一个实施方案中，比率为至少25:1。在另一个实施方案中，比率为至少30:1。在另一个实施方案中，比率为至少35:1。在另一个实施方案中，比率为至少40:1。在另一个实施方案中，比率为至少50:1。在另一个实施方案中，比率为至少65:1。在另一个实施方案中，比率为至少75:1。在另一个实施方案中，比率为至少85:1。在另一个实施方案中，比率为至少100:1。在另一个实施方案中，比率为至少125:1。在另一个实施方案中，比率为至少150:1。在另一个实施方案中，比率为至少175:1。在另一个实施方案中，比率为至少200:1。在另一个实施方案中，比率为至少225:1。在另一个实施方案中，比率为至少250:1。在另一个实施方案中，比率为至少275:1。在另一个实施方案中，比率为至少500:1。在另一个实施方案中，比率为至少750:1。在另一个实施方案中，比率为至少1000:1。在另一个实施方案中，比率为至少2000:1。在另一个实施方案中，比率为至少3000:1。在另一个实施方案中，比率为至少4000:1。
在具体实施方案中，本发明提供表11-15的组合物。
在另一方面，本发明的共形成物增加API的口服生物利用度。在一个实施方案中，共形成物将API的口服生物利用度增加至少10％。在一个实施方案中，共形成物将API的口服生物利用度增加至少25％。在一个实施方案中，共形成物将API的口服生物利用度增加至少75％。在一个实施方案中，共形成物将API的口服生物利用度增加至少两倍。在一个实施方案中，共形成物将API的口服生物利用度增加至少三倍。在一个实施方案中，共形成物将API的口服生物利用度增加至少五倍。
在另一方面，共形成物增加API的Cmax。在一个实施方案中，共形成物将API的Cmax增加至少10％。在一个实施方案中，共形成物将API的Cmax增加至少25％。在一个实施方案中，共形成物将API的Cmax增加至少75％。在一个实施方案中，共形成物将API的Cmax增加至少两倍。在一个实施方案中，共形成物将API的Cmax增加至少三倍。在一个实施方案中，共形成物将API的Cmax增加至少五倍。
在另一方面，共形成物减少达到API的Tmax的时间。在一个实施方案中，共形成物将达到API的Tmax的时间减少至少10％。在一个实施方案中，共形成物将达到API的Tmax的时间减少至少25％。在一个实施方案中，共形成物将达到API的Tmax的时间减少至少75％。在一个实施方案中，共形成物将达到API的Tmax的时间减少至少两倍。在一个实施方案中，共形成物将达到API的Tmax的时间减少至少三倍。在一个实施方案中，共形成物将达到API的Tmax的时间减少至少五倍。
在另一方面，共形成物增加API在小肠中的渗透性。在一个实施方案中，共形成物将API的渗透性增加至少10％。在一个实施方案中，共形成物将API的渗透性增加至少25％。在一个实施方案中，共形成物将API的渗透性增加至少75％。在一个实施方案中，共形成物将API的渗透性增加至少两倍。在一个实施方案中，共形成物将API的渗透性增加至少三倍。在一个实施方案中，共形成物将API的渗透性增加至少五倍。
本发明的另一方面提供了增强API渗透性的方法，所述方法包括使API与共形成物接触以形成本发明的分子复合物的步骤。
本发明的另一方面提供了增强API口服生物利用度的方法，所述方法包括使API与共形成物接触以形成本发明的分子复合物的步骤。
本发明的另一方面提供了增强API渗透性的方法，所述方法包括将API与共形成物组合以形成本发明的药物组合物的步骤。
本发明的另一方面提供了增强API口服生物利用度的方法，所述方法包括将API与共形成物组合以形成本发明的药物组合物的步骤。
在本发明的具体实施方案中，API是阿巴卡韦、阿卡波糖、乙酰唑胺、阿昔洛韦、阿布叔醇(albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、别嘌醇、阿米洛利、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、安非他明(amphetamine)、阿替洛尔、阿托品、硫唑嘌呤、苄丝肼、苄硝唑、卡莫司他、卡托普利、头孢地尼、盐酸头孢替安酯、头孢丙烯、头孢呋辛酯、氯霉素、西咪替丁、环丙沙星、可待因、秋水仙碱、环磷酰胺、氨苯砜、地塞米松、去羟肌苷、乙胺嗪、甲硫氨酸、多拉司琼、去氧氟尿苷、多西环素、麦角新碱、琥乙红霉素、乙胺丁醇、乙琥胺、法莫替丁、氟康唑、叶酸、呋塞米、呋喃硫胺、加巴喷丁、格列吡嗪、格拉司琼、灰黄霉素、肼屈嗪、氢氯噻嗪、咪达普利、异烟肼、拉米夫定、1-羧甲半胱氨酸、左乙拉西坦、左氧氟沙星、利奈唑胺、赖诺普利、氯沙坦、甲氨蝶呤、甲基多巴、s-甲基甲硫氨酸、甲氧氯普胺、甲硝唑、莫西沙星、萘啶酸、尼可地尔、硝呋替莫、呋喃妥因、尼扎替丁、制霉菌素、昂丹司琼、奥塞米韦、奥卡西平、青霉胺、培哚普利、苯巴比妥、苯氧甲基青霉素、普伐他汀钠、泼尼松龙、伯氨喹、丙卡特罗、丙硫氧嘧啶、伪麻黄碱、吡嗪酰胺、溴吡斯的明、盐酸吡多辛、雷尼替丁、利巴韦林、核黄素、利扎曲坦、司他夫定、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、舒他西林、舒马普坦、他替瑞林、替加氟、替诺福韦二吡呋酯、茶碱、硫胺素、曲美他嗪、甲氧苄啶、伏格列波糖、齐多夫定、佐米曲普坦、乙酰肉碱、卡培他滨、头孢克洛、头孢克肟、头孢美唑、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢沙定、甘磷酸(alfoscerate)、西拉普利、西托溴铵、双醋瑞因、厄多司坦、泛昔洛韦、吉米沙星、左舒必利、萘丁美酮、奥拉西坦、苯甲曲秦、雷贝拉唑、醋酸罗沙替丁、坦洛新、特拉唑嗪、硫辛酸、托氟沙星、三氟柳、扎托洛芬、依替膦酸、唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸或伊班膦酸。
在本发明的一个方面，共形成物选自由以下组成的组：钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸。
在本发明的一个方面，共形成物是氨基酸。在一个实施方案中，共形成物是L-赖氨酸。在另一个实施方案中，共形成物是DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，共形成物是D-赖氨酸。在另一个实施方案中，共形成物是甘氨酸。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其中所述药物组合物包含本发明的组合物。在一个方面，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一方面，药物组合物由本发明的分子复合物组成。在另一方面，药物组合物由本发明的分子复合物和另外的共形成物组成。在另一方面，药物组合物是口服剂型。在另一方面，药物组合物是单位剂量。
本公开的另一方面包括包含选自共晶、盐和溶剂合物(例如，水合物和混合溶剂合物以及盐的溶剂合物)的唑来膦酸分子复合物以及含有此类材料的混合物的肠溶包衣固体口服剂型。此外，本公开还包括用于制备此类复合物的方法。
适于掺入药物肠溶包衣口服剂量的唑来膦酸的分子复合物包括但不限于唑来膦酸与钠、二钠及其水合物(例如，四水合二钠)、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸的复合物。
本发明的另一方面提供了治疗或预防API所指示用于的疾病的方法，所述方法包括向需要所述API的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物的步骤。在一个方面，所述方法用于治疗这种疾病。在另一方面，所述方法用于预防这种疾病。在另一方面，所述方法用于与疾病相关的疼痛管理。
在本发明的又一个方面，单独或作为具有或没有过量共形成物的分子复合物的唑来膦酸或另一种双膦酸盐可以口服方式施用，以减轻炎性疼痛，所述炎性疼痛包括肌肉骨骼疼痛、关节炎疼痛和复杂区域疼痛综合征。在本发明的一些方面，增强的唑来膦酸生物利用度可在治疗这些病状之一中通过施用包含唑来膦酸或含有例如唑来膦酸和钠的分子复合物的剂型来实现。肌肉骨骼疼痛的实例包括下背痛；以及与脊椎粉碎性骨折、纤维发育不良、成骨不全、佩吉特氏骨骼病、短暂性骨质疏松症和髋部的短暂性骨质疏松症相关的疼痛。根据本发明的方面，诸如唑来膦酸的双膦酸盐还可用于治疗具有可通过MRI或另一种医学成像仪器检测到的骨骼变化的下背痛或其他肌肉骨骼或炎性病状。
本发明的另一方面提供了包含本发明的药物组合物的药物，所述药物用于治疗或预防API所指示用于的疾病。在一个方面，所述药物用于治疗这种疾病。在另一方面，所述药物用于预防这种疾病。
本发明的另一方面提供用于生产包含双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)的片剂的方法。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：(a)压缩包含双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物、赖氨酸和/或甘氨酸)以及药物赋形剂的组合物，以形成片芯；(b)用肠溶包衣将所述片芯包衣。在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：(a)压缩包含双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物、赖氨酸和/或甘氨酸)以及药物赋形剂的组合物，以形成片芯；(b)用包含药学上可接受的聚合物的第一包衣将所述片芯包衣；(c)用第二包衣将所述第一包衣外包衣，其中所述第二包衣是肠溶包衣。
本公开中的公开形式的明显变体(包括由附图、表格和实例描述的那些形式)将对了解本公开的本领域普通技术人员显而易见，并且此类变体被认为是当前发明的一部分。
本发明的各个方面和实施方案明确地提供任何一致方式的组合，因为提供所有此类组合将过度地延长本说明书。例如，提供的API或共形成物的量的范围适用于单独的API-共形成物组合中的任何一种，并且因此所述API-共形成物组合中每一种应被认为是本发明的具体实施方案。列出每个范围的每一种此类API或共形成物组合将不必要地延长本说明书。
以下参照附图和表进行的详细描述(包括实施例)意在说明而非限制本发明。
附图说明
图1示出以下的PXRD衍射图：(A＝唑来膦酸、唑来膦酸钠盐和水复合物)、(B＝NaCl)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)、(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图2为包含唑来膦酸、唑来膦酸钠盐和水的复合物的FTIR光谱。
图3示出以下的PXRD衍射图：(C＝唑来膦酸铵盐和水复合物)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图4为唑来膦酸铵盐和水复合物的FTIR光谱。
图5示出以下的PXRD衍射图：(D＝唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物)、(E＝L-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图6为唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物的FTIR光谱。
图7示出以下的PXRD衍射图：(F＝唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图8是唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物的FTIR光谱。
图9示出以下的PXRD衍射图：(H＝唑来膦酸(zoledronic acid)、唑来磷酸(zoledronic)、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)、(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图10是唑来膦酸、唑来磷酸、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物的FTIR光谱。
图11示出以下的PXRD衍射图：(I＝唑来膦酸、烟酰胺和水复合物)、(J＝烟酰胺)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图12是唑来膦酸、烟酰胺和水复合物的FTIR光谱。
图13示出以下的PXRD衍射图：(K＝唑来膦酸、腺嘌呤和水复合物)、(L＝腺嘌呤)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)、(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图14是唑来膦酸、腺嘌呤和水复合物的FTIR光谱。
图15示出以下的PXRD衍射图：(M＝唑来膦酸和甘氨酸复合物)、(N＝甘氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图16是唑来膦酸和甘氨酸复合物的FTIR光谱。
图17示出以下的PXRD衍射图：(O＝唑来膦酸二氨水复合物)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图18是唑来膦酸二氨水复合物的FTIR光谱。
图19示出以下的PXRD衍射图：(P＝唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图20是唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物的FTIR光谱。
图21示出以下的PXRD衍射图：(R＝唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图22是唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物的FTIR光谱。
图23示出以下的PXRD衍射图：(R＝唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物)、(G＝DL-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图24是唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物的FTIR光谱。
图25示出以下的PXRD衍射图：(Q＝唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物)、(E＝L-赖氨酸)、(Z1＝唑来膦酸一水合物)和(Z3＝唑来膦酸三水合物)。
图26为唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物的FTIR光谱。
图27示出通过IV、口服和十二指肠内(ID)途径递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的24h大鼠血浆PK曲线。
图28示出以口服方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的4h大鼠血浆PK曲线。
图29示出以ID方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的4h大鼠血浆PK曲线。
图30示出以口服灌胃方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的24h大鼠血浆PK曲线。
图31示出以口服方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的4h大鼠血浆PK曲线。
图32示出以口服方式递送的母体唑来膦酸和所选唑来膦酸复合物的4h大鼠血浆PK曲线。
图33示出以IV方式及以口服方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的犬血清PK曲线。
图34示出以IV方式及以口服方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的4h犬血清PK曲线。
图35示出使用肠溶和非肠溶包衣胶囊剂以IV方式及以口服方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的犬血清PK曲线。
图36示出使用肠溶和非肠溶包衣胶囊剂以IV方式及以口服方式递送的母体唑来膦酸和唑来膦酸复合物的6h犬血清PK曲线。
图37示出肠溶和非肠溶包衣硬明胶胶囊剂的犬血清PK数据。
图38示出以IV方式及以口服方式递送的唑来膦酸复合物的24h犬血清PK曲线。
图39示出以IV方式及以口服方式递送的唑来膦酸复合物的4h犬血清PK曲线。
图40示出以口服方式递送的唑来膦酸复合物的4h犬血清PK曲线。
图41示出以口服方式递送的唑来膦酸复合物的24h犬血清PK曲线。
图42示出以口服方式递送的唑来膦酸复合物的4h犬血清PK曲线。
图43示出以口服方式递送的唑来膦酸复合物的24h犬血清PK曲线。
图44示出以口服方式递送的与过量共形成物的唑来膦酸复合物的4h犬血清PK曲线。
图45示出以口服方式递送的与过量共形成物的唑来膦酸复合物的24h犬血清PK曲线。
具体实施方式
新型API形式和制剂提供了改善药品的性能特征的机会。本发明涉及产生具有改善的物理化学特性(诸如，改善的水溶性、溶出速率，以及特别是增加的渗透性和生物利用度)的活性药物成分(API)的新形式。
术语“活性药物成分”或“API”是指药物中具有生物学活性的物质。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻、减小或消除疾病的一种或多种症状或特征，并且可为治愈性的、缓和性的、预防性的或减缓疾病的进展。术语“治疗有效量”旨在意指将引起所需生物学或药理学响应的药物量，即足以治疗所述疾病的量。
术语“患者”包括哺乳动物，特别是人。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是男性人类。在另一个实施方案中，患者是女性人类。
术语“赋形剂”是指用作药物活性成分的载剂的药学上可接受的无活性物质、并且包括抗粘附剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、调味剂、膨胀剂、着色剂、助流剂、分散剂、润湿剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。赋形剂的选择将取决于诸如具体施用方式和剂型性质的因素。术语“功能性赋形剂”是指例如通过增加吸收(例如，增加细胞旁和/或跨细胞渗透性)或增加水溶性来改善药物的口服生物利用度的赋形剂。
术语“口服生物利用度”定义为AUC口服剂量i.v./AUCi.v.剂量口服100％。
术语“显著的”或“显著地”通过在0.05显著性水平的t检验来确定。
术语“分子复合物”是指由结合在一起的两个或更多个独特分子(在共晶的情况下)或离子(在盐的情况下)组成的材料，并且其中分子/离子中的一种为API，并且分子/离子中的另一种为共形成物。API和共形成物通过离子键(在盐的情况下)或氢键(在共晶的情况下)或离子键和氢键的组合(在盐的共晶的情况下)结合。还可存在其他分子识别模式，包括π-堆叠、客体-主体络合(guest-host complexation)和范德华相互作用。该术语还包括溶剂合物，包括其水合物。
术语“共晶”是指由两种或更多种在室温下为固体的独特分子组成的结晶材料，其中分子中的一种为API，并且分子中的一种为共形成物，其中API和共形成物在室温下为固体并通过氢键结合在一起。还可存在其他分子识别模式，包括π-堆叠、客体-主体络合和范德华相互作用。所述术语包括共晶的溶剂合物，即溶剂化的共晶，包括其水合物。
术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物，并且在本发明的组合物的情况下，因此一种离子是API并且具有相反电荷的一种离子是共形成物，因此产品是中立的(没有净电荷)。
术语“共形成物”是指任一种(或两种)“分子复合物共形成物”或“另外的共形成物”(“过量的共形成物”)。术语“分子复合物共形成物”是指作为与API的分子复合物的组分的共形成物。术语“另外的共形成物”或“过量共形成物”是指作为分子复合物的一部分的未结合至API的本发明共形成物，即其中共形成物是“功能性赋形剂”。除“分子复合物共形成物”之外，还可存在“另外的共形成物”或“过量共形成物”，或其可在不存在“分子复合物共形成物”的情况下存在(例如，当API是游离酸或游离碱时)。
术语“单位剂量”是指以单剂量向患者施用的API的量。
术语“不良事件”意指与患者使用的医疗产品相关的任何不希望的事件。不良事件在患者死亡、威胁生命、住院(初始或长期)、残疾或永久性损害、先天性异常/出生缺陷、需要防止永久性损伤或损害的干预时为严重不良事件，或者为另一种严重医疗事件。
本发明部分涉及具有增加的渗透性的药物组合物。在一个方面，增加的渗透性通过向包含API的药物组合物中添加共形成物来实现，其中共形成物是氨基酸。
在一个方面，API与氨基酸或其他共形成物呈分子复合物的形式。在另一方面，氨基酸的一部分与API呈分子复合物的形式(作为分子复合物共形成物)，并且一部分未结合至API(作为另外的共形成物)。在一个实施方案中，API-氨基酸分子复合物是共晶。在另一个实施方案中，API和氨基酸分子复合物是盐。在一个实施方案中，盐是结晶的。在另一个实施方案中，未结合至API的氨基酸是结晶的(仅作为另外的共形成物)。
在另一方面，本发明提供了包含氨基酸和API的药物组合物，其中API是BCS III或IV类药物。在一个实施方案中，API是阿巴卡韦。在另一个实施方案中，API是阿卡波糖。在另一个实施方案中，API是乙酰唑胺。在另一个实施方案中，API是阿昔洛韦。在另一个实施方案中，API是阿布叔醇(沙丁胺醇)。在另一个实施方案中，API是别嘌醇。在另一个实施方案中，API是阿米洛利。在另一个实施方案中，API是氨磺必利。在另一个实施方案中，API是氨氯地平。在另一个实施方案中，API是阿莫西林。在另一个实施方案中，API是安非他明。在另一个实施方案中，API是阿替洛尔。在另一个实施方案中，API是阿托品。在另一个实施方案中，API是硫唑嘌呤。在另一个实施方案中，API是苄丝肼。在另一个实施方案中，API是苄硝唑。在另一个实施方案中，API是卡莫司他。在另一个实施方案中，API是卡托普利。在另一个实施方案中，API是头孢地尼。在另一个实施方案中，API是盐酸头孢替安酯。在另一个实施方案中，API是头孢丙烯。在另一个实施方案中，API是头孢呋辛酯。在另一个实施方案中，API是氯霉素。在另一个实施方案中，API是西咪替丁。在另一个实施方案中，API是环丙沙星。在另一个实施方案中，API是可待因。在另一个实施方案中，API是秋水仙碱。在另一个实施方案中，API是环磷酰胺。在另一个实施方案中，API是氨苯砜。在另一个实施方案中，API是地塞米松。在另一个实施方案中，API是去羟肌苷。在另一个实施方案中，API是乙胺嗪。在另一个实施方案中，API是甲硫氨酸。在另一个实施方案中，API是多拉司琼。在另一个实施方案中，API是去氧氟尿苷。在另一个实施方案中，API是多西环素。在另一个实施方案中，API是麦角新碱。在另一个实施方案中，API是琥乙红霉素。在另一个实施方案中，API是乙胺丁醇。在另一个实施方案中，API是乙琥胺。在另一个实施方案中，API是法莫替丁。在另一个实施方案中，API是氟康唑。在另一个实施方案中，API是叶酸。在另一个实施方案中，API是呋塞米。在另一个实施方案中，API是呋喃硫胺。在另一个实施方案中，API是加巴喷丁。在另一个实施方案中，API是格列吡嗪。在另一个实施方案中，API是格拉司琼。在另一个实施方案中，API是灰黄霉素。在另一个实施方案中，API是肼屈嗪。在另一个实施方案中，API是氢氯噻嗪。在另一个实施方案中，API是咪达普利。在另一个实施方案中，API是异烟肼。在另一个实施方案中，API是拉米夫定。在另一个实施方案中，API是l-羧甲半胱氨酸(l-carbocysteine)。在另一个实施方案中，API是左乙拉西坦。在另一个实施方案中，API是左氧氟沙星。在另一个实施方案中，API是利奈唑胺。在另一个实施方案中，API是赖诺普利。在另一个实施方案中，API是氯沙坦。在另一个实施方案中，API是甲氨蝶呤。在另一个实施方案中，API是甲基多巴。在另一个实施方案中，API是s-甲基甲硫氨酸(s-methylmethionine)。在另一个实施方案中，API是甲氧氯普胺。在另一个实施方案中，API是甲硝唑。在另一个实施方案中，API是莫西沙星。在另一个实施方案中，API是萘啶酸。在另一个实施方案中，API是尼可地尔。在另一个实施方案中，API是硝呋替莫。在另一个实施方案中，API是呋喃妥因。在另一个实施方案中，API是尼扎替丁。在另一个实施方案中，API是制霉菌素。在另一个实施方案中，API是昂丹司琼。在另一个实施方案中，API是奥塞米韦。在另一个实施方案中，API是奥卡西平。在另一个实施方案中，API是青霉胺。在另一个实施方案中，API是培哚普利。在另一个实施方案中，API是苯巴比妥。在另一个实施方案中，API是苯氧甲基青霉素。在另一个实施方案中，API是普伐他汀钠。在另一个实施方案中，API是泼尼松龙。在另一个实施方案中，API是伯氨喹。在另一个实施方案中，API是丙卡特罗。在另一个实施方案中，API是丙硫氧嘧啶。在另一个实施方案中，API是伪麻黄碱。在另一个实施方案中，API是吡嗪酰胺。在另一个实施方案中，API是溴吡斯的明。在另一个实施方案中，API是盐酸吡多辛。在另一个实施方案中，API是雷尼替丁。在另一个实施方案中，API是利巴韦林。在另一个实施方案中，API是核黄素。在另一个实施方案中，API是利扎曲坦。在另一个实施方案中，API是司他夫定。在另一个实施方案中，API是磺胺嘧啶。在另一个实施方案中，API是磺胺甲噁唑。在另一个实施方案中，API是舒他西林。在另一个实施方案中，API是舒马普坦。在另一个实施方案中，API是他替瑞林。在另一个实施方案中，API是替加氟。在另一个实施方案中，API是替诺福韦二吡呋酯。在另一个实施方案中，API是茶碱。在另一个实施方案中，API是硫胺素。在另一个实施方案中，API是曲美他嗪。在另一个实施方案中，API是甲氧苄啶。在另一个实施方案中，API是伏格列波糖。在另一个实施方案中，API是齐多夫定。在另一个实施方案中，API是佐米曲普坦。在另一个实施方案中，API是乙酰肉碱。在另一个实施方案中，API是卡培他滨。在另一个实施方案中，API是头孢克洛。在另一个实施方案中，API是头孢克肟。在另一个实施方案中，API是头孢美唑。在另一个实施方案中，API是头孢泊肟酯。在另一个实施方案中，API是头孢沙定。在另一个实施方案中，API是甘磷酸。在另一个实施方案中，API是西拉普利。在另一个实施方案中，API是西托溴铵。在另一个实施方案中，API是双醋瑞因。在另一个实施方案中，API是厄多司坦。在另一个实施方案中，API是泛昔洛韦。在另一个实施方案中，API是吉米沙星。在另一个实施方案中，API是左舒必利。在另一个实施方案中，API是萘丁美酮。在另一个实施方案中，API是奥拉西坦。在另一个实施方案中，API是苯甲曲秦。在另一个实施方案中，API是雷贝拉唑。在另一个实施方案中，API是醋酸罗沙替丁。在另一个实施方案中，API是坦洛新。在另一个实施方案中，API是特拉唑嗪。在另一个实施方案中，API是硫辛酸。在另一个实施方案中，API是托氟沙星。在另一个实施方案中，API是三氟柳。在另一个实施方案中，API是扎托洛芬。在另一个实施方案中，API是依替膦酸。在另一个实施方案中，API是唑来膦酸。在另一个实施方案中，API是氯膦酸。在另一个实施方案中，API是替鲁膦酸。在另一个实施方案中，API是帕米膦酸。在另一个实施方案中，API是阿仑膦酸。在另一个实施方案中，API是利塞膦酸。在另一个实施方案中，API是伊班膦酸。对于以上API中的每一种，名称包括与本发明一致的游离形式以及盐、共晶和/或溶剂合物。
在一个方面，氨基酸是标准氨基酸。在具体实施方案中，氨基酸是异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸精氨酸或组氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸是硒代半胱氨酸、鸟氨酸或牛磺酸。在进一步具体的实施方案中，氨基酸是L-型(例如，L-赖氨酸)。在其他具体实施方案中，氨基酸是D-型(例如，D-赖氨酸)。在其他具体实施方案中，氨基酸是DL-型(例如，DL-赖氨酸)。
在一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是赖氨酸或甘氨酸。在另一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是L-赖氨酸。在进一步具体的实施方案中，L-赖氨酸是L-赖氨酸水合物。在进一步具体的实施方案中，L-赖氨酸是L-赖氨酸盐。在进一步具体的实施方案中，L-赖氨酸盐是L-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是D-赖氨酸。在进一步具体的实施方案中，D-赖氨酸是D-赖氨酸水合物。在进一步具体的实施方案中，D-赖氨酸是D-赖氨酸盐。在进一步具体的实施方案中，D-赖氨酸盐是D-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是DL-赖氨酸。在进一步具体的实施方案中，DL-赖氨酸是DL-赖氨酸水合物。在进一步具体的实施方案中，DL-赖氨酸是DL-赖氨酸一水合物。在进一步具体的实施方案中，DL-赖氨酸是DL-赖氨酸盐。在进一步具体的实施方案中，DL-赖氨酸盐是DL-赖氨酸HCl盐。在其他具体实施方案中，组合物是表11-15的组合物。
在一个方面，包含氨基酸的本发明组合物具有增加的API渗透性(与没有氨基酸的相应组合物相比)。在一个实施方案中，包含氨基酸的组合物具有增加的API细胞旁转运。在另一个实施方案中，包含氨基酸的组合物具有增加的API跨细胞转运。渗透性增加导致API的生物利用度增加。因此，本发明的组合物对于口服剂型是特别有利的。
在一个方面，包含氨基酸的本发明药物组合物已经增加API的口服生物利用度(与没有氨基酸的相应组合物相比)。在一个实施方案中，口服生物利用度的增加为至少10％。在另一个实施方案中，口服生物利用度的增加为至少25％。在另一个实施方案中，口服生物利用度的增加为至少50％。在另一个实施方案中，口服生物利用度的增加为至少75％。在另一个实施方案中，口服生物利用度的增加为至少两倍。在另一个实施方案中，口服生物利用度的增加为至少三倍。
在一个方面，口服生物利用度增加的大部分是由于氨基酸的存在。在一个实施方案中，作为分子复合物共形成物和/或作为另外的共形成物的氨基酸是显著增加API的口服生物利用度的药物组合物的唯一组分。在一个实施方案中，实现了口服生物利用度的增加，而不需要另外的赋形剂，例如颗粒内亲水性聚合物。
本发明的另一方面提供了增强API渗透性的方法，所述方法包括将API与氨基酸组合以形成本发明的药物组合物的步骤。在另一方面，API是BCS III或IV类药物。在一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是L-赖氨酸。在进一步具体的实施方案中，L-赖氨酸是L-赖氨酸盐或水合物，包括L-赖氨酸HCl。在另一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是DL-赖氨酸。在进一步具体的实施方案中，DL-赖氨酸是DL-赖氨酸盐或水合物，包括DL-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是D-赖氨酸。在另一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是甘氨酸。
在一个方面，药物组合物由或基本上由API和氨基酸组成。在一个实施方案中，药物组合物由或基本上由BCS III或IV类药物和一种或多种氨基酸组成。在一个实施方案中，药物组合物由或基本上由BCS III或IV类药物和L-赖氨酸组成。在另一个实施方案中，药物组合物由或基本上由BCS III或IV类药物和DL-赖氨酸组成。在另一方面，药物组合物由或基本上由BCS III或IV类药物和D-赖氨酸组成。在本发明的一个实施方案中，共形成物是甘氨酸。在另一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，药物组合物为口服剂型。在一个实施方案中，口服剂型为固体口服剂型。在一个实施方案中，口服剂型为液体口服剂型。在一个实施方案中，液体口服剂型为溶液。在另一个实施方案中，液体口服剂型为混悬液。在一个实施方案中，口服剂型为半固体口服剂型。
在另一方面，药物组合物是单位剂量。在一个实施方案中，单位剂量包含至少100mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少250mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少750mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少800mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少900mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1100mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1250mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1750mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少2000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少2250mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少2500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少2750mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少3000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少3250mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少3500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少4000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少4500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少5000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少6000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少7000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少8000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少9000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少10g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少11g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少12g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少13g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少14g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少15g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少16g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少17g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少18g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少19g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少20g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约50至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约100至约1000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约500至约1000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约750至约1000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约500至约1500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约500至约1250mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约750至约1500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约750至约1250mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约3000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约2500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约2000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约1500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约3000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约2500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约2000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约1750mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约3000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约2500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250mg至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1500mg至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1g至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250mg至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1500mg至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1g至约5g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250mg至约5g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1500mg至约5g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含5约g至约15g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约5g至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约7g至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约10g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约10g至约15g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约10g至约12.5g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约12.5g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约12.5g至约17.5g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约15g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约17.5g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1g至约2g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，赖氨酸为赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸为赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，赖氨酸盐为赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，赖氨酸HCl盐为一盐酸赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸HCl盐为二盐酸赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸水合物为赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为L-赖氨酸。在另一个实施方案中，L-赖氨酸为L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸为L-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，L-赖氨酸盐为L-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸HCl盐为一盐酸L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸HCl盐为二盐酸L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸水合物为L-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸为DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸为DL-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸盐为DL-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸HCl盐为一盐酸DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸HCl盐为二盐酸DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸水合物为DL-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为D-赖氨酸。在另一个实施方案中，D-赖氨酸为D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸为D-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，D-赖氨酸盐为D-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸HCl盐为一盐酸D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸HCl盐为二盐酸D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸水合物为D-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为甘氨酸。在另一个实施方案中，API是BCS III或IV类药物。在一个实施方案中，药物是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是赖氨酸或甘氨酸。在一个实施方案中，药物是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是L-赖氨酸。在一个实施方案中，药物是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是DL-赖氨酸。在一个实施方案中，药物是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是D-赖氨酸。在一个实施方案中，药物是BCS III或IV类药物，并且氨基酸是甘氨酸。在某些单独实施方案中、BCS III或IV类药物是阿巴卡韦、阿卡波糖、乙酰唑胺、阿昔洛韦、阿布叔醇(沙丁胺醇)、别嘌醇、阿米洛利、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、安非他明、阿替洛尔、阿托品、硫唑嘌呤、苄丝肼、苄硝唑、卡莫司他、卡托普利、头孢地尼、盐酸头孢替安酯、头孢丙烯、头孢呋辛酯、氯霉素、西咪替丁、环丙沙星、可待因、秋水仙碱、环磷酰胺、氨苯砜、地塞米松、去羟肌苷、乙胺嗪、甲硫氨酸、多拉司琼、去氧氟尿苷、多西环素、麦角新碱、琥乙红霉素、乙胺丁醇、乙琥胺、法莫替丁、氟康唑、叶酸、呋塞米、呋喃硫胺、加巴喷丁、格列吡嗪、格拉司琼、灰黄霉素、肼屈嗪、氢氯噻嗪、咪达普利、异烟肼、拉米夫定、1-羧甲半胱氨酸、左乙拉西坦、左氧氟沙星、利奈唑胺、赖诺普利、氯沙坦、甲氨蝶呤、甲基多巴、s-甲基甲硫氨酸、甲氧氯普胺、甲硝唑、莫西沙星、萘啶酸、尼可地尔、硝呋替莫、呋喃妥因、尼扎替丁、制霉菌素、昂丹司琼、奥塞米韦、奥卡西平、青霉胺、培哚普利、苯巴比妥、苯氧甲基青霉素、普伐他汀钠、泼尼松龙、伯氨喹、丙卡特罗、丙硫氧嘧啶、伪麻黄碱、吡嗪酰胺、溴吡斯的明、盐酸吡多辛、雷尼替丁、利巴韦林、核黄素、利扎曲坦、司他夫定、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、舒他西林、舒马普坦、他替瑞林、替加氟、替诺福韦二吡呋酯、茶碱、硫胺素、曲美他嗪、甲氧苄啶、伏格列波糖、齐多夫定、佐米曲普坦、乙酰肉碱、卡培他滨、头孢克洛、头孢克肟、头孢美唑、头孢泊肟酯、头孢沙定、甘磷酸、西拉普利、西托溴铵、双醋瑞因、厄多司坦、泛昔洛韦、吉米沙星、左舒必利、萘丁美酮、奥拉西坦、苯甲曲秦、雷贝拉唑、醋酸罗沙替丁、坦洛新、特拉唑嗪、硫辛酸、托氟沙星、三氟柳、扎托洛芬、依替膦酸、唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸或伊班膦酸。
本发明的另一方面提供了治疗或预防API所指示用于的疾病的方法，所述方法包括向需要所述API的患者施用治疗有效量的包含API的本发明药物组合物的步骤。在一个实施方案中，所述方法用于治疗这种疾病。在另一个实施方案中，所述方法用于预防这种疾病。本发明的另一方面提供了包含本发明的药物组合物的药物，所述药物用于治疗或预防API所指示用于的疾病。在一个实施方案中，所述药物用于治疗这种疾病。在另一个实施方案中，所述药物用于预防这种疾病。
双膦酸
本发明的一个方面涉及双膦酸的新结晶形式和组合物。本发明的双膦酸包括但不限于唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸或伊班膦酸。在一个方面，本发明涉及唑来膦酸。在另一方面，本发明涉及氯膦酸。在另一方面，本发明涉及替鲁膦酸。在另一方面，本发明涉及帕米膦酸。在另一方面，本发明涉及阿仑膦酸。在另一方面，本发明涉及利塞膦酸。在另一方面，本发明涉及伊班膦酸。
例如，本文已经合成、表征和公开了许多具有改善特性的新型唑来膦酸形式和组合物。特别感兴趣的是具有增强的渗透性的新结晶形式的唑来膦酸和包含唑来膦酸和标准氨基酸的组合物。
在双膦酸(例如唑来膦酸)的情况下的结果既令人惊讶且出人意料。例如，已知双膦酸与金属离子诸如Ca2+形成不溶性复合物。耗尽小肠中的Ca2+的两种手段将为在金属离子能结合双膦酸之前螯合金属离子或引起其吸收。然而，赖氨酸和甘氨酸不能基于其结构与Ca2+形成配位共价键。在小肠的生理pH值(其在十二指肠中为约6-6.5，并且在空肠和回肠中为约7.5)下，赖氨酸具有净正电荷。即使在≥10.5的pH下，赖氨酸将仅带有-1的净负电荷。类似地，甘氨酸最多可具有-1的净负电荷，在约≥9.7的pH下发生，并且因此不能与Ca2+形成配位共价键。在生理pH下，甘氨酸是中性的。可替代地，如果赖氨酸或甘氨酸起作用以增加Ca2+在肠中的吸收，则可预期氨基酸将必须在双膦酸之前很久释放到小肠中，以便为小肠提供足够的时间来吸收GI道中存在的Ca2+。PCT公开WO 03/007916教导了Ca2+吸收活化剂需要在双膦酸之前至少1小时释放到小肠中。另一方面，本发明的组合物不具有另外的制剂要求。组合物不要求将双膦酸配制为延迟释放。此外，组合物不具有具体的制粒要求。例如，组合物不必像PCT公开WO 06/039499的组合物一样用亲水性聚合物来制粒。
进一步出人意料且令人惊讶的是本发明组合物将双膦酸的口服生物利用度改善的程度。例如，在唑来膦酸的情况下，已实现大于8％的口服生物利用度(参见，腿(Leg)37)。数据预测，在增加氨基酸量的情况下，口服生物利用度远高于此。达到如此高水平的口服生物利用度的能力具有能够降低药物剂量的明显优势，从而增加患者的安全性。在双膦酸的情况下，副作用集中于在不遵循严格的给药指导原则时更糟的严重食道和GI刺激以及溃疡。较低剂量的双膦酸将导致食道和GI刺激或溃疡减少，并且因此增加患者的安全性。因此，本发明的一个方面是包含双膦酸的本发明药物组合物的口服剂型，其中所述药物组合物具有优于以下相应市售制剂的改善的安全性特征：在阿仑膦酸钠的情况下，作为FOSAMAX销售；依替膦酸二钠，作为DIDRONEL销售；伊班膦酸钠，作为BONIVA销售；帕米膦酸二钠，作为AREDIA销售；利塞膦酸钠，作为ACTONEL销售；替鲁膦酸二钠，作为SKELID销售；唑来膦酸，作为ZOMETA以4mg剂量销售以用于恶性肿瘤的高钙血症、转移性骨疾病、骨质疏松症和佩吉特氏病，并且作为RECLAST以5mg年剂量销售以用于绝经后骨质疏松症。本发明的另一方面是包含双膦酸的本发明药物组合物的口服剂型，其中所述药物组合物具有优于相应双膦酸或市售制剂的减少的食道和GI刺激或溃疡。本发明的另一方面是包含双膦酸的本发明药物组合物的口服剂型，其中所述药物组合物的渗透性较少受食品影响，即其中与相应市售口服制剂的食物效应相比，所述药物组合物具有减少的食物效应。
在一个方面，药物组合物包含双膦酸和氨基酸。在一个实施方案中，药物组合物包含唑来膦酸和氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸为赖氨酸或甘氨酸。在另一个实施方案中，赖氨酸为赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸为赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，赖氨酸盐为赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，赖氨酸HCl盐为一盐酸赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸HCl盐为二盐酸赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸水合物为赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为L-赖氨酸。在另一个实施方案中，L-赖氨酸为L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸为L-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，L-赖氨酸盐为L-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸HCl盐为一盐酸L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸HCl盐为二盐酸L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸水合物为L-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸为DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸为DL-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸盐为DL-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸HCl盐为一盐酸DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸HCl盐为二盐酸DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸水合物为DL-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为D-赖氨酸。在另一个实施方案中，D-赖氨酸为D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸为D-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，D-赖氨酸盐为D-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸HCl盐为一盐酸D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸HCl盐为二盐酸D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸水合物为D-赖氨酸一水合物。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
一方面提供包含唑来膦酸和氨基酸的药物组合物。在一个实施方案中，氨基酸为赖氨酸或甘氨酸。在另一个实施方案中，赖氨酸为赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸为赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，赖氨酸盐为赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，赖氨酸HCl盐为一盐酸赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸HCl盐为二盐酸赖氨酸盐。在另一个实施方案中，赖氨酸水合物为赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为L-赖氨酸。在另一个实施方案中，L-赖氨酸为L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸为L-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，L-赖氨酸盐为L-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸HCl盐为一盐酸L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸HCl盐为二盐酸L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，L-赖氨酸水合物为L-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸为DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸为DL-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸盐为DL-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸HCl盐为一盐酸DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸HCl盐为二盐酸DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，DL-赖氨酸水合物为DL-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为D-赖氨酸。在另一个实施方案中，D-赖氨酸为D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸为D-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，D-赖氨酸盐为D-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸HCl盐为一盐酸D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸HCl盐为二盐酸D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，D-赖氨酸水合物为D-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，氨基酸为甘氨酸。在另一个实施方案中，药物组合物具有优于市售形式的改善的安全性特征。在另一个实施方案中，药物组合物具有优于市售形式的减少的食道和GI刺激或溃疡。在另一个实施方案中，药物组合物具有优于市售形式的减少的食物效应。在另一个实施方案中，药物组合物具有优于没有氨基酸的相同药物组合物的减少的食道和GI刺激或溃疡。在另一个实施方案中，药物组合物具有优于没有氨基酸的相同药物组合物的减少的食物效应。
以下示出了唑来膦酸:氨基酸复合物(唑来膦酸：赖氨酸复合物和唑来膦酸：甘氨酸复合物，本发明的两个实施方案)的示意图。该图示出了复合物的分子结构以及复合物组分之间可能的相互作用，其不同于组分的物理混合物。
唑来膦酸:赖氨酸复合物
唑来膦酸:甘氨酸复合物
这些代表了药物分子和标准氨基酸共形成物可相互作用以形成稳定复合物的一种排列，所述稳定复合物即使在高相对湿度(RH)环境中承受热应力时，也没有显示恶化或崩解为其原始组分的任何迹象。此类稳定性可归因于氢键(框中的虚线)或这些分子复合物中的离子相互作用。当以晶体结构堆积时，这些复合物与其组分或其物理混合物的空间排列相比展现出非常不同的空间排列(如由其粉末X射线衍射(PXRD)图所指示)并且因此将具有不同的不可预知的物理化学特性。
本发明包括具有改善的物理化学特性(诸如改善的安全性、稳定性、水溶性、溶出速率、渗透性和/或增强的生物利用度)的双膦酸(包括唑来膦酸)的新形式和制剂。
本发明的一个方面包括呈共晶、盐、混合的共晶-盐和溶剂合物(例如水合物)以及此类材料的组合的形式的双膦酸(例如唑来膦酸)的新型分子复合物。此外，本公开还包括用于制备此类分子复合物的方法。
在另一方面，本发明提供了包含分子复合物的组合物，其中所述分子复合物包含双膦酸或其盐以及至少一种共形成物。在一个实施方案中，分子复合物是盐。在另一个实施方案中，盐是结晶的。在另一个实施方案中，分子复合物是共晶。在另一个实施方案中，分子复合物是双膦酸与单个共形成物之间的结晶二组分分子复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是包含双膦酸和至少一种共形成物的结晶三组分分子复合物。在另一个实施方案中，结晶三组分分子复合物由双膦酸、第一共形成物和第二(不同)共形成物组成。在另一个实施方案中，结晶三组分分子复合物由双膦酸、共形成物和溶剂组成。在另一个实施方案中，溶剂为水。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
在一个方面，分子复合物中的共形成物与双膦酸的摩尔比为约1:1。在另一方面，共形成物对于双膦酸是摩尔过量的。在一个实施方案中，共形成物与双膦酸的摩尔比介于约1:1与约5:1之间。在一个实施方案中，共形成物与双膦酸的摩尔比介于约1:1与约4:1之间。在一个实施方案中，共形成物与双膦酸的摩尔比介于约1:1与约3:1之间。在一个实施方案中，共形成物与双膦酸的摩尔比介于约1:1与约2:1之间。在一个实施方案中，共形成物与双膦酸的摩尔比介于约2:1与约3:1之间。在一个实施方案中，共形成物与双膦酸的摩尔比介于约2:1与约10:1之间。在另一个实施方案中，摩尔比介于约2:1与约5:1之间。在另一个实施方案中，摩尔比为约2:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约3:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约4:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约5:1。在另一方面，双膦酸对于共形成物是摩尔过量的。在一个实施方案中，摩尔比介于约1:1与约5:1之间。在一个实施方案中，摩尔比介于约1:1与约4:1之间。在一个实施方案中，摩尔比介于约1:1与约3:1之间。在一个实施方案中，摩尔比介于约1:1与约2:1之间。在一个实施方案中，摩尔比介于约2:1与约3:1之间。在一个实施方案中，摩尔比介于约2:1与约10:1之间。在另一个实施方案中，摩尔比介于约2:1与约5:1之间。在另一个实施方案中，摩尔比为约2:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约3:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约4:1。在另一个实施方案中，摩尔比为约5:1。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
在一个方面，本发明的组合物还包含另外的共形成物。在一个实施方案中，另外的共形成物以及与双膦酸形成分子复合物的共形成物(即分子复合物共形成物)相同。在另一个实施方案中，另外的共形成物和分子复合物共形成物不同。在另一个实施方案中，另外的共形成物是结晶的。在另一个实施方案中，另外的共形成物是无定形的。在另一个实施方案中，另外的共形成物的量对于分子复合物共形成物的量是过量的。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约1000:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约1000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约1000:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约100:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约100:1至约1000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约100:1至约750:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约100:1至约500:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约100:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约200:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约175:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约150:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约100:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约100:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约50:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约50:1至约150:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约5:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约10:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约11:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约25:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约75:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约2:1至约5:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约5:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约5:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约5:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约5:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约5:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约10:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约10:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约10:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约10:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约11:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约15:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约25:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比介于约35:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少2:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少5:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少7.5:1。在另一个实施方案中，比率为至少9:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少10:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少11:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少15:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少25:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少35:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少50:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少65:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少75:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少85:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少100:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少125:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少150:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少175:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少200:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少225:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少250:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少275:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少500:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少750:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少1000:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少2000:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少3000:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与分子复合物共形成物的质量比为至少4000:1。
本发明的另一方面提供了包含双膦酸和共形成物的组合物，其中双膦酸和共形成物不以分子复合物缔合，即包含另外的共形成物但非分子复合物共形成物的组合物。在一个实施方案中，组合物中存在的另外共形成物的量超过组合物中存在的双膦酸的量。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约1000:1至约5000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约1000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2000:1至约4000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约1000:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约100:1至约2000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约100:1至约1000:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约100:1至约750:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约100:1至约500:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约100:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约200:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约175:1至约275:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约150:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约100:1至约250:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约100:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约50:1至约200:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约50:1至约150:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约5:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约10:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约11:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约25:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约50:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约75:1至约100:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约2:1至约5:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约5:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约5:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约5:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约5:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约5:1至约10:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约10:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约10:1至约25:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约10:1至约20:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约10:1至约15:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约11:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约15:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约25:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比介于约35:1至约50:1之间。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少2:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少5:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少7.5:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少9:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少10:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少11:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少15:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少25:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少35:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少50:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少65:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少75:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少85:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少100:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少125:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少150:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少175:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少200:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少225:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少250:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少275:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少500:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少750:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少1000:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少2000:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少3000:1。在另一个实施方案中，另外的共形成物与双膦酸的质量比为至少4000:1。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
在具体实施方案中，本发明提供表12的组合物。
在其他具体实施方案中，本发明提供表13的组合物。
在其他具体实施方案中，本发明提供表14的组合物。
在其他具体实施方案中，本发明提供表15的组合物。
本发明的另一方面提供了与游离酸相比增加双膦酸(例如，唑来膦酸)的水溶性的方法，其包括将双膦酸与共形成物组合以及形成本发明的组合物的步骤。在一个实施方案中，所述方法包括形成本发明的分子复合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括将双膦酸(包括盐、共晶、溶剂合物和前药)与氨基酸组合的步骤。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且氨基酸为赖氨酸或甘氨酸。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且氨基酸为L-赖氨酸。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且L-赖氨酸为L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且L-赖氨酸为L-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且L-赖氨酸盐为L-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且L-赖氨酸水合物为L-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且氨基酸为DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且DL-赖氨酸为DL-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且DL-赖氨酸为DL-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且DL-赖氨酸盐为DL-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且DL-赖氨酸水合物为DL-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且氨基酸为D-赖氨酸。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且D-赖氨酸为D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且D-赖氨酸为D-赖氨酸水合物。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且D-赖氨酸盐为D-赖氨酸HCl盐。在另一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且D-赖氨酸水合物为D-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸的组合物的水溶解度为至少5mg/ml。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸的组合物的水溶解度为至少10mg/ml。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸的组合物的水溶解度为至少13mg/ml。
在另一方面，与没有共形成物的相应市售形式或相应组合物相比，本发明的共成型物显著增加双膦酸的口服生物利用度。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。在一个实施方案中，本发明药物组合物中的双膦酸的口服生物利用度为至少3％。在另一个实施方案中，双膦酸的口服生物利用度为至少4％。在另一个实施方案中，双膦酸的口服生物利用度为至少5％。在另一个实施方案中，双膦酸的口服生物利用度为至少6％。在另一个实施方案中，双膦酸的口服生物利用度为至少7％。在另一个实施方案中，双膦酸的口服生物利用度为至少8％。在另一个实施方案中，双膦酸的口服生物利用度为至少9％。在另一个实施方案中，双膦酸的口服生物利用度为至少10％。
在另一方面，与没有共形成物的相应市售形式或相应组合物相比，共成型物显著增加双膦酸的Cmax。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
在另一方面，与没有共形成物的相应市售制剂或相应组合物相比，共成型物显著增加双膦酸的胃肠渗透性。在一个实施方案中，共形成物显著增加双膦酸跨肠上皮的细胞旁转运。在另一个实施方案中，共形成物显著增加双膦酸通过肠上皮的跨细胞转运。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
本发明的另一方面提供了显著增强双膦酸的生物利用度或渗透性的方法，所述方法包括将双膦酸与共形成物组合以形成本发明的药物组合物的步骤。在一个实施方案中，所述方法包括使双膦酸与共形成物接触以形成本发明的分子复合物的步骤。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
在一个方面，共形成物为氨基酸。在一个实施方案中，共形成物为氨基酸，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，共形成物为氨基酸，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，共形成物为氨基酸，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，共形成物为氨基酸，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，共形成物为氨基酸，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，共形成物为氨基酸，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，共形成物为氨基酸，双膦酸为伊班膦酸。在具体实施方案中，氨基酸是异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸精氨酸、组氨酸、硒代半胱氨酸、鸟氨酸或牛磺酸。在本发明的另一个实施方案中，共形成物选自由以下组成的组：钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸。在一个实施方案中，共形成物是L-赖氨酸。在另一个实施方案中，共形成物是DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，共形成物是D-赖氨酸。在另一个实施方案中，共形成物是甘氨酸。在本发明的一个具体实施方案中，双膦酸为唑来膦酸，并且共形成物为赖氨酸。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸、赖氨酸和水组成。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸和赖氨酸组成。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸和L-赖氨酸组成。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸和DL-赖氨酸组成。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸和D-赖氨酸组成。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸、水和L-赖氨酸组成。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸、水和DL-赖氨酸组成。在另一个具体实施方案中，本发明的分子复合物由唑来膦酸、水和D-赖氨酸组成。
本发明的一个方面提供了包含双膦酸和赖氨酸的分子复合物。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。在一个实施方案中，包含双膦酸和赖氨酸的分子复合物是结晶的。
另一方面提供了作为双膦酸的结晶形式的分子复合物，所述分子复合物包含双膦酸、水和选自L-赖氨酸；DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤或甘氨酸的化合物。在一个实施方案中，化合物为L-赖氨酸。在另一个实施方案中，化合物为DL-赖氨酸。在另一个实施方案中，化合物为D-赖氨酸。在另一个实施方案中，化合物为甘氨酸。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。
在一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、唑来膦酸钠和水复合物，其特征在于在约8.1、13.3、21.5、24.6和25.6±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸铵盐和水复合物，其特征在于在约11.0、14.6、15.4、19.9和29.4±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为唑来膦酸二氨水复合物，其特征在于在约12.2、13.0、14.1、17.1和19.3±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物，其特征在于在约9.0、14.4、18.1、26.0和29.6±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物，其特征在于在约9.6、10.7、14.3、21.4、23.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。I
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物，其特征在于在约8.3、11.8、12.3、15.8和20.8±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物，其特征在于在约9.1、14.7、18.0、21.2和26.0±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物，其特征在于在约9.7、10.8、14.4、18.9、21.4±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物，其特征在于在约8.8、9.7、17.6、23.1和26.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、腺嘌呤和水复合物，其特征在于在约13.6、15.9、19.7、27.9和29.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
在另一个实施方案中，分子复合物为结晶唑来膦酸、烟酰胺和水复合物，其特征在于在约13.1、15.2、21.0、23.9和26.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
另一个实施方案提供包含唑来膦酸和甘氨酸的分子复合物。在一个实施方案中，分子复合物是结晶的。在另一个具体实施方案中，唑来膦酸和甘氨酸结晶形式的特征在于在约10.2、17.8、19.9、22.9和28.1±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
另一方面提供了包含唑来膦酸；水；选自L-赖氨酸、D,L-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤或甘氨酸的化合物；并且任选地还包含唑来膦酸盐的分子复合物。在一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸、唑来膦酸钠和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸、唑来膦酸二钠和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸铵盐和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸二氨水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸、唑来磷酸、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸、腺嘌呤和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸、烟酰胺和水复合物。在另一个实施方案中，分子复合物是唑来膦酸甘氨酸水复合物。
在另一方面，包含双膦酸和共形成物的本发明组合物是药物组合物。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。在一个实施方案中，药物组合物包含分子复合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含分子复合物和另外的共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物包含另外的共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物由或基本上由分子复合物组成。在另一个实施方案中，药物组合物由或基本上由分子复合物和另外的共形成物组成。在另一个实施方案中，药物组合物由或基本上由另外的共形成物组成。在另一个实施方案中，药物组合物为固体剂型。在另一个实施方案中，药物组合物为液体剂型。在另一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，药物组合物为口服剂型。在另一个实施方案中，口服剂型是可以任何形状制备的片剂，诸如囊片(胶囊形状的椭圆形药物片剂)。在另一个实施方案中，口服剂型为肠溶包衣片剂或囊片。在另一个实施方案中，口服剂型为胶囊。在另一个实施方案中，口服剂型为肠溶包衣胶囊剂。在另一个实施方案中，药物组合物为单位剂量。在另一个实施方案中，单位剂量为单个单片、囊片或胶囊剂。在另一个实施方案中，单位剂量为两个片剂或胶囊剂。在另一个实施方案中，单位剂量呈微粒材料的形式，例如颗粒状的微粒材料或粉末。在另一个实施方案中，单位剂量被封装在小袋、可处理的一次性包装中。在另一个实施方案中，单位剂量呈溶液形式。在另一个实施方案中，单位剂量呈混悬液形式。在另一个实施方案中，单位剂量为泡腾制剂。在包含双膦酸和另外的共形成物的口服剂型的一个方面，双膦酸和另外的共形成物均被配制成具有相同的释放曲线。在另一个实施方案中，双膦酸和另外的共形成物均被配制成具有肠溶释放曲线。在另一个实施方案中，双膦酸被配制成具有肠溶释放曲线。在另一个实施方案中，双膦酸和另外的共形成物均被配制成具有持续释放曲线。在另一个实施方案中，双膦酸被配制成具有持续释放曲线。在另一个实施方案中，另外的共形成物被配制成具有持续释放曲线。在另一个实施方案中，双膦酸和另外的共形成物均被配制成具有延迟+持续释放曲线。在另一个实施方案中，双膦酸被配制成具有延迟+持续释放曲线。在另一个实施方案中，另外的共形成物被配制成具有延迟+持续释放曲线。在一个实施方案中，持续释放为一级释放。在另一个实施方案中，持续释放为零级释放。在另一个实施方案中，双膦酸和另外的共形成物均被配制用于双相释放。在一个实施方案中，双膦酸的Tmax在共形成物的Tmax的1小时内实现。在另一个实施方案中，双膦酸的Tmax在共形成物的Tmax的45分钟内实现。在另一个实施方案中，双膦酸的Tmax在共形成物的Tmax的30分钟内实现。在另一个实施方案中，双膦酸的Cmax在共形成物的Cmax的1小时内实现。在另一个实施方案中，双膦酸的Cmax在共形成物的Cmax的45分钟内实现。在另一个实施方案中，双膦酸的Cmax在共形成物的Cmax的30分钟内实现。在另一个实施方案中，共形成物的Cmax和Tmax在双膦酸的Cmax和Tmax之前少于1小时发生。在另一个实施方案中，共形成物的Cmax和Tmax在双膦酸的Cmax和Tmax之前少于45分钟发生。在另一个实施方案中，共形成物的Cmax和Tmax在双膦酸的Cmax和Tmax之前少于30分钟发生。在另一个实施方案中，双膦酸的Cmax和Tmax在共形成物的Cmax和Tmax之前发生。
药物组合物通常含有约1重量％至约99重量％的至少一种本发明双膦酸(例如，唑来膦酸)的新型分子复合物，其余的99重量％至1重量％包含一种或多种共形成物和任选的一种或多种合适的药物赋形剂。包含过量共形成物的药物组合物通常包含处于共形成物与双膦酸(例如，唑来膦酸)的0.001至99.999重量％，特别是0.01至99.99重量％，更特别是0.1至99.9重量％的范围内的过量共形成物。在一个实施方案中，药物组合物包含约50％至约99％共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物包含约60％至约98％共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物包含约70％至约95％共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物包含约80％至约95％共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物包含约85％至约95％共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物包含约90％至约98％共形成物。在另一个实施方案中，药物组合物包含约90％至约95％共形成物。
在一个方面，本发明的药物组合物为包含双膦酸和氨基酸的单位剂量。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。在一个实施方案中，氨基酸选自异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸精氨酸、组氨酸、硒代半胱氨酸、鸟氨酸或牛磺酸。在一个实施方案中，双膦酸的单位剂量包含至少100mg氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸作为与双膦酸的分子复合物的组分存在。在另一个实施方案中，氨基酸作为与双膦酸的分子复合物的组分并且作为另外的共形成物存在。在另一个实施方案中，氨基酸仅作为另外的共形成物存在。在一个实施方案中，单位剂量包含约50至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约100至约1000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约500至约1000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约750至约1000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约500至约1500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约500至约1250mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约750至约1500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约750至约1250mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约3000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约2500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约2000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1000至约1500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约3000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约2500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约2000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1250至约1750mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1500至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约3000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约2000至约2500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约5000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约4500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约4000mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约3000至约3500mg之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约5g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约10g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约1g至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约5g至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约7.5g至约10g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约5g至约15g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约10g至约15g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约10g至约12.5g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约12.5g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约12.5g至约17.5g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约15g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含约17.5g至约20g之间的氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少250mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少600mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少700mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少750mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少800mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少900mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1100mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1200mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1250mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1750mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少1900mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少2000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少2500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少3000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少3500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少4000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少4500mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少5000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少6000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少7000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少8000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少9000mg氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少10g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少11g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少12g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少13g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少14g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少15g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少16g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少17g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少18g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少19g氨基酸。在另一个实施方案中，单位剂量包含至少20g氨基酸。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在一个实施方案中，氨基酸为赖氨酸或甘氨酸。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约50至约5000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约100至约1000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约500至约1000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约750至约1000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约500至约1500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约500至约1250mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约750至约1500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约750至约1250mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约5000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约4500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约4000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约3500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约3000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约2500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约2000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1000至约1500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约5000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约4500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约4000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约3500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约3000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约2500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约2000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约1750mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1500至约2500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1500至约2000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1500至约5000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约2000至约5000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约2000至约4500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约2000至约4000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约2000至约3500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约2000至约3000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约2000至约2500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约3000至约5000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约3000至约4500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约3000至约4000mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约3000至约3500mg之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1g至约20g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约5g至约20g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约10g至约20g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约15g至约20g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约17.5g至约20g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1g至约10g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含2.5g至约10g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约5g至约10g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约7g至约10g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约7.5g至约10g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约7.5g至约15g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约10g至约15g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约12.5g至约15g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约10g至约12.5g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约12.5g至约20g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约12.5g至约17.5g之间的赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸药物组合物的单位剂量包含至少100mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少250mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少500mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少600mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少700mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少750mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少800mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少900mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1100mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1200mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1250mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1500mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1750mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1900mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少2000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少2500mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少3000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少3500mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少4000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少4500mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少5000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少6000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少7000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少8000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少9000mg赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少10g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少11g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少12g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少13g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少14g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少15g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少16g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少17g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少18g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少19g赖氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少20g赖氨酸。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的赖氨酸为L-赖氨酸。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的L-赖氨酸包含L-赖氨酸盐。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的L-赖氨酸包含L-赖氨酸水合物。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的L-赖氨酸盐包含L-赖氨酸HCl盐。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的L-赖氨酸水合物包含L-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的赖氨酸为DL-赖氨酸。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的DL-赖氨酸包含DL-赖氨酸盐。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的DL-赖氨酸盐包含DL-赖氨酸HCl盐。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的DL-赖氨酸包含DL-赖氨酸水合物。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的DL-赖氨酸水合物包含DL-赖氨酸一水合物。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的赖氨酸为D-赖氨酸。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的D-赖氨酸包含D-赖氨酸盐。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的D-赖氨酸盐包含D-赖氨酸HCl盐。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的D-赖氨酸包含D-赖氨酸水合物。在一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量中的D-赖氨酸水合物包含D-赖氨酸一水合物。在一个实施方案中，唑来膦酸药物组合物的单位剂量包含至少100mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少250mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少500mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少750mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1100mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1200mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1250mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1500mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1750mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少1900mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少2000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少2500mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少3000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少3500mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少4000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少4500mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少5000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少6000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少7000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少8000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少9000mg甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少10g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少11g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少12g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少13g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少14g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少15g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少16g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少17g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少18g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少19g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含至少20g甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约50至约5000mg之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约100至约1000mg之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约5000mg之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约2000至约5000mg之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约3000至约5000mg之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约3000mg之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250至约2500mg之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1g至约20g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250mg至约20g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1500mg至约20g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1g至约10g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250mg至约10g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1500mg至约10g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1g至约5g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1250mg至约5g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1500mg至约5g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约5g至约15g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约5g至约10g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约7g至约10g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约10g至约20g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约10g至约15g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约10g至约12.5g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约12.5g至约20g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约12.5g至约17.5g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约15g至约20g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约17.5g至约20g之间的甘氨酸。在另一个实施方案中，唑来膦酸的单位剂量包含约1g至约2g之间的甘氨酸。
在一个方面，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位剂量具有至少3％的口服生物利用度。在另一个实施方案中，组合物具有至少5％的口服生物利用度。在另一个实施方案中，组合物具有至少8％的口服生物利用度。在一个实施方案中，氨基酸为L-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少3％。在一个实施方案中，氨基酸为L-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少5％。在一个实施方案中，氨基酸为L-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少8％。在一个实施方案中，氨基酸为DL-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少3％。在一个实施方案中，氨基酸为DL-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少5％。在一个实施方案中，氨基酸为DL-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少8％。在一个实施方案中，氨基酸为D-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少3％。在一个实施方案中，氨基酸为D-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少5％。在一个实施方案中，氨基酸为D-赖氨酸，并且口服生物利用度为至少8％。在一个实施方案中，氨基酸为甘氨酸，并且口服生物利用度为至少3％。在一个实施方案中，氨基酸为甘氨酸，并且口服生物利用度为至少5％。在一个实施方案中，氨基酸为甘氨酸，并且口服生物利用度为至少8％。
在一个方面，口服生物利用度增加主要是由于存在共形成物，无论是作为分子复合物的一部分还是作为另外共形成物。在一个实施方案中，共形成物为包含显著增加分子复合物的口服生物利用度的双膦酸-共形成物分子复合物的药物组合物的唯一组分。在一个实施方案中，作为赋形剂添加的氨基酸为包含增加分子复合物的口服生物利用度的双膦酸的药物组合物的唯一组分。在一个实施方案中，实现了口服生物利用度的增加，而不需要另外的赋形剂，例如颗粒内亲水性聚合物。
在一个方面，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于4.1mg/kg(唑来膦酸质量/患者质量)，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.0mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和氨基酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.3mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于4.1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.0mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.3mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在进一步具体的实施方案中，单位剂量由或基本上由唑来膦酸和赖氨酸组成。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于4.1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.0mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和L-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.3mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在进一步具体的实施方案中，单位剂量由或基本上由唑来膦酸和L-赖氨酸组成。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于4.1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.0mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和DL-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.3mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在进一步具体的实施方案中，单位剂量由或基本上由唑来膦酸和DL-赖氨酸组成。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于4.1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.0mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.25mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和D-赖氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.3mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在进一步具体的实施方案中，单位剂量由或基本上由唑来膦酸和D-赖氨酸组成。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和甘氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于4.1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在一个实施方案中，包含唑来膦酸和甘氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于2.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和甘氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和甘氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于1mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和甘氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.75mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和甘氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.5mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在另一个实施方案中，包含唑来膦酸和甘氨酸的唑来膦酸药物组合物的单位口服剂量不多于0.3mg/kg，并且其功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。在进一步具体的实施方案中，单位剂量由或基本上由唑来膦酸和甘氨酸组成。
本发明的另一方面提供了治疗或预防双膦酸所指示用于的疾病的方法，所述方法包括向需要所述双膦酸的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物的步骤。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。在一个实施方案中，疾病选自骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病、CRPS辅助性癌症疗法或新辅助性癌症疗法。在一个具体实施方案中，所述方法用于治疗这种疾病。在另一个具体实施方案中，所述方法用于预防这种疾病。
本发明的另一方面提供了包含本发明的药物组合物的药物，所述药物用于治疗或预防双膦酸所指示用于的疾病。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为氯膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为替鲁膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为帕米膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为阿仑膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为利塞膦酸。在另一个实施方案中，双膦酸为伊班膦酸。在一个实施方案中，疾病选自骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病、CRPS辅助性癌症疗法或新辅助性癌症疗法。在一个实施方案中，所述药物用于治疗这种疾病。在另一个实施方案中，所述药物用于预防这种疾病。
在一个方面，本发明包括双膦酸(例如，唑来膦酸)与钠、二钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸的复合物，所述复合物能够以固态例如通过干燥或溶剂滴落研磨(液体辅助研磨)、在单一或混合溶剂体系中加热或对其溶液进行溶剂蒸发、浆料混悬、超临界流体或本领域技术人员已知的其他技术来复合。
在一个实施方案中，本发明提供唑来膦酸和烟酰胺复合物，所述唑来膦酸和烟酰胺复合物待通过将两种化合物溶解于水:乙酸乙酯(1:1v/v)混合物中并使溶剂蒸发以形成结晶材料来制备。
在另一个实施方案中，本发明提供唑来膦酸和甘氨酸固体复合物，所述唑来膦酸和甘氨酸固体复合物通过将两种化合物溶解于水中并使溶剂蒸发以形成结晶材料来制备。
在一个方面，本发明提供唑来膦酸和共形成物的分子复合物，所述共形成物选自钠、二钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤或甘氨酸，所述分子复合物适于可以口服方式向人体递送的分子复合物的药物制剂。在本发明药物组合物的一个方面包含治疗有效量的至少一种根据本发明的新型分子复合物，并且还可包含至少一种另外的共形成物和至少一种药学上可接受的赋形剂。唑来膦酸的新型分子复合物在治疗上用于治疗和/或预防双膦酸所指示用于的疾病状态，例如与骨质疏松症、高钙血症(TIH)、癌症诱导的骨转移、CRPS、佩吉特氏病或辅助性或新辅助性疗法相关的疾病状态。
药物组合物
本发明的药物组合物可呈任何药物形式，例如片剂、胶囊剂、微粒材料(例如粒状微粒材料或粉末)、口服液体混悬剂、口服液体溶液剂、注射溶液剂、用于复溶的冻干材料、栓剂、局部剂或透皮剂。
在一个方面，本发明提供了包含本发明的微粉化分子复合物的组合物。在一个实施方案中，微粉化分子复合物为唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物。在其他实施方案中，组合物还包含过量的微粉化共晶形成物(例如，DL-赖氨酸)。
本发明的另一个实施方案提供微粉化新型唑来膦酸复合物(唑来膦酸、DL-赖氨酸和水)，其中颗粒平均尺寸直径以体积计为5微米。
本发明的另一方面提供平均粒度直径以体积计为5微米的微粉化过量共形成物(例如，DL-赖氨酸)。
一般而言，根据所施用的具体API，本发明的口服剂型按无水重量计将含有约1mg至约500mg的API(例如，双膦酸)。在一个方面，口服剂型为双膦酸的单位剂量。在一个实施方案中，双膦酸为唑来膦酸。在一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约500mg之间。在一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约400mg之间。在一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约300mg之间。在一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约200mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约100mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约90mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约80mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约70mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约60mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约10mg至约50mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约100mg至约500mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约100mg至约400mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约100mg至约300mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约100mg至约200mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约50mg至约250mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约50mg至约150mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约50mg至约100mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约40mg至约120mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约50mg至约100mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约40mg至约50mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约50mg至约60mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约60mg至约70mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约70mg至约80mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约80mg至约90mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约90mg至约100mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约100mg至约110mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约110mg至约120mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约100mg至约200mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约150mg至约250mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约200mg至约300mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约250mg至约350mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约300mg至约400mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约350mg至约450mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量介于约400mg至约500mg之间。在另一个实施方案中，单位剂量为约40mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约50mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约60mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约70mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约80mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约90mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约100mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约110mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约120mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约130mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约140mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约150mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约160mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约170mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约180mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约190mg。在另一个实施方案中，单位剂量为约200mg。在另一个实施方案中，单位剂量介于约1mg至约10mg之间。在一个实施方案中，双膦酸按日计来给药。在另一个实施方案中，双膦酸每周给药两次。在一个实施方案中，双膦酸按周计给药。在一个实施方案中，给药间隔的时间为十天。在另一个实施方案中，给药间隔的时间为两周。在另一个实施方案中，给药间隔的时间为三周。在另一个实施方案中，给药间隔的时间为四周。在另一个实施方案中，给药间隔的时间为一个月。在另一个实施方案中，给药间隔的时间为六周。在另一个实施方案中，给药间隔的时间为八周。在另一个实施方案中，给药间隔的时间为两个月。在一个实施方案中，双膦酸的给药频率不多于三个月内一次。在一个实施方案中，双膦酸的给药频率不多于六个月内一次。在一个实施方案中，双膦酸的给药频率不多于一年内一次。在一个实施方案中，治疗过程介于一个月与一年之间。在另一个实施方案中，治疗过程介于一个月与六个月之间。在一个实施方案中，治疗过程介于一个月与三个月之间。在一个实施方案中，治疗过程介于三个月与六个月之间。在一个实施方案中，治疗过程为一个月。在另一个实施方案中，治疗过程为两个月。在另一个实施方案中，治疗过程为三个月。
本发明的API(无论是呈分子复合物的形式还是作为游离酸或碱)和另外的共形成物组合(例如，唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物以及过量赖氨酸)可一起或依次以单剂量或多剂量施用。
在一个方面，API和过量的共形成物作为固定剂量的组合产品(例如，含有分子复合物和过量共形成物的片剂)来施用。在一个实施方案中，固定剂量组合产品为片剂或胶囊剂。在另一个实施方案中，固定剂量组合产品为液体溶液或混悬液。在另一个实施方案中，固定剂量组合产品为微粒材料，例如粉末。在另一个实施方案中，固定剂量组合产品为微粒材料并被封装在小袋中。在另一个实施方案中，固定剂量组合产品作为治疗性处理程序或方案的一部分以单剂量施用。在另一个实施方案中，固定剂量组合产品作为治疗性处理程序或方案的一部分以多剂量施用。
在另一方面，API和过量共形成物作为分开的单位剂量(例如，两种不同的片剂)但是作为相同治疗性处理程序或方案的一部分来施用。在一个实施方案中，API和过量共形成物同时施用。在另一个实施方案中，API和过量共形成物依次施用。在另一个实施方案中，过量共形成物在API之前施用。在另一个实施方案中，API和过量共形成物作为相同治疗性处理程序或方案的一部分以单剂量施用。在另一个实施方案中，API和/或过量共形成物作为相同治疗性处理程序或方案的一部分以多剂量施用。
本文所述的组合物和剂型可通过任何常规的施用途径来施用。在一个实施方案中，施用途径为口服。
本发明的合适口服组合物的实例包括片剂、胶囊剂、糖剂、锭剂、混悬剂、溶液剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。
本发明的填充剂和稀释剂的实例包括例如碳酸钠、乳糖、磷酸钠和植物纤维素(纯植物填充剂)。一系列植物脂肪和油可在软明胶胶囊中使用。本发明填充剂的其他实例包括蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和硬脂酸镁。
本发明的制粒剂和崩解剂的实例包括玉米淀粉和藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)。
本发明粘合剂的实例包括淀粉、明胶、阿拉伯胶、纤维素、纤维素衍生物诸如甲基纤维素、微晶纤维素和羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙二醇、乳糖或糖醇，如木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。
本发明的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
本发明的片剂或胶囊剂和/或其中含有颗粒的药物可为未包衣的，或通过已知技术来包衣。此类包衣可延迟崩解并因此延迟胃肠道中的吸收，和/或可在较长时期内提供持续作用。
可使用适当的水性溶剂或有机溶剂来施加包衣，例如肠溶包衣。本发明的包衣的实例包括聚乙烯醇、卵磷脂、纤维素醚；羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、混合丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、乙酸纤维素、偏苯三酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯氢邻苯二甲酸酯、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素钠、乙酸酯邻苯二甲酸酯、淀粉酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、纤维素乙酸酯马来酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯、苯乙烯马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯马来酸聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、虫胶、藻酸、金属藻酸盐和明胶。
本发明的片剂可通过已知技术来包衣。此类包衣可延迟胃肠道中的崩解或崩解和吸收。在一个方面，本发明的药物组合物被配制成“肠溶释放”制剂，即意图延迟双膦酸释放直到口服剂型已经穿过胃的制剂。在一个实施方案中，口服剂型在近端小肠中释放双膦酸。肠溶释放曲线可通过包衣小袋、片剂或胶囊剂内的颗粒或粒子或通过用pH依赖性聚合物包衣系统将预成型的片剂或胶囊剂包衣来实现。在一个实施方案中，过量共形成物被配制成肠溶释放制剂。在另一个实施方案中，双膦酸被配制成肠溶释放制剂。在另一个实施方案中，药物组合物为肠溶包衣口服剂型。在一个实施方案中，口服剂型为肠溶包衣硬明胶胶囊剂。在另一个实施方案中，剂型为肠溶包衣软明胶胶囊剂。在另一个实施方案中，肠溶包衣剂型为肠溶包衣片剂。在另一个实施方案中，肠溶包衣剂型为包含唑来膦酸分子复合物的肠溶包衣片剂。在另一个实施方案中，肠溶包衣剂型为包含唑来膦酸分子复合物和赖氨酸的肠溶包衣片剂。在一个实施方案中，肠溶包衣包含选自由以下组成的组的聚合物：混合丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、乙酸纤维素、偏苯三酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯氢邻苯二甲酸酯、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素钠、乙酸酯邻苯二甲酸酯、淀粉酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、纤维素乙酸酯马来酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯、苯乙烯马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯马来酸聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、虫胶、藻酸和金属藻酸盐。在一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石、缓冲剂和表面活性剂。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石、NaHCO3、二氧化硅和十二烷基硫酸钠(SLS)。在另一个实施方案中，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物为EUDRAGIT L100-55(赢创工业，德国(Evonik Industries,Germany))。在另一个实施方案中，包衣还包含聚乙二醇(PEG)。在另一个实施方案中，PEG的平均MW介于5000-1500之间；在另一个实施方案中，介于在5000-10000之间；并且在另一个实施方案中为约8000。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含Acryl EZE 93A 18597(卡康乐，美国(Colorcon,USA))。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石、NaHCO3、二氧化硅和十二烷基硫酸钠(SLS)和PEG。
在另一个实施方案中，口服剂型包含至少两种不同的包衣，其中至少一种包衣为肠溶释放包衣。在另一个实施方案中，至少一种包衣不是肠溶释放包衣。在另一个实施方案中，口服剂型包含第一包衣和第二包衣。在另一个实施方案中，口服剂型包含第一包衣和第二包衣，其中第一包衣包含选自由以下组成的组的聚合物：聚乙烯醇、卵磷脂、纤维素醚；羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和黄原胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在另一个实施方案中，口服剂型为包含以下的片剂：(a)包含唑来膦酸分子复合物和赖氨酸的核心；(b)包含药学上可接受的聚合物的第一包衣；以及(c)第二包衣，其中所述第二包衣为肠溶包衣。在另一个实施方案中，口服剂型为包含以下的片剂：(a)包含所述唑来膦酸分子复合物和所述赖氨酸的核心；(b)直接处于所述核心外面的第一包衣，其中所述第一包衣包含药学上可接受的聚合物；以及(c)处于所述第一包衣外面的第二包衣，其中所述第二包衣为肠溶包衣。在一个实施方案中，第一包衣为立即释放包衣。在另一个实施方案中，肠溶包衣的溶出是pH敏感的，基本上不溶于胃液并且可溶于肠液。在另一个实施方案中，第一包衣包含选自由以下组成的组的聚合物：聚乙烯醇、卵磷脂、纤维素醚；羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和黄原胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一个实施方案中，所述第一包衣的聚合物包含HPMC。在另一个实施方案中，HPMC为HPMC取代型2910(HPMC 2910)。在另一个实施方案中，第一包衣包含滑石。在另一个实施方案中，第一包衣包含PEG。在一个实施方案中，PEG的MW介于约50-1000之间。在另一个实施方案中，PEG的平均MW介于约200-600之间。在另一个实施方案中，PEG的平均MW为约400。在另一个实施方案中，第一包衣包含HPMC、滑石和PEG。在另一个实施方案中，第一包衣包含HPMC 2910、滑石和PEG 400。
在另一个实施方案中，第二包衣为肠溶包衣，所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组的聚合物：混合丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、乙酸纤维素、偏苯三酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯氢邻苯二甲酸酯、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素钠、乙酸酯邻苯二甲酸酯、淀粉酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、纤维素乙酸酯马来酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯、苯乙烯马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯马来酸聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、虫胶、藻酸和金属藻酸盐。在一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石、缓冲剂和表面活性剂。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石、NaHCO3、二氧化硅和十二烷基硫酸钠(SLS)。在另一个实施方案中，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物为EUDRAGIT L 100-55(赢创工业，德国)。在另一个实施方案中，肠溶包衣还包含聚乙二醇(PEG)。在另一个实施方案中，PEG的平均MW介于5000-15000之间；在另一个实施方案中，介于在5000-10000之间；并且在另一个实施方案中为约8000。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含Acryl EZE 93A 18597(卡康乐，美国)。在另一个实施方案中，肠溶包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石、NaHCO3、二氧化硅和十二烷基硫酸钠(SLS)和PEG。
在另一个实施方案中，第一包衣包含：约75-90％HPMC、约8-14％滑石和约3-8％PEG400(各自以重量计)；约80-87％HPMC、约10-12％滑石和约4.5-6.5％PEG400；或约83.3％HPMC、约11.1％滑石和约5.6％PEG400；并且第二包衣包含：约60-70％甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、约14-19％滑石、约10-20％TiO2、约0.5-1.5％胶体二氧化硅、约0.5-1.5％NaHCO3和约0.25-0.75％SLS；约64-68％甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、约15-18％滑石、约12.5-17.5％TiO2、约0.75-1.25％胶体二氧化硅、约0.75-1.25％NaHCO3和约0.4-0.6％SLS；或约66％甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、约16.5％滑石、约15％TiO2、约1％胶体二氧化硅、约1％NaHCO3和约0.5％SLS。在另一个实施方案中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为Eudragit L100-55。
本发明的药物组合物可配制成使得双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)和过量共形成物(例如，赖氨酸)具有相同的释放曲线或不同的释放曲线。在一个实施方案中，双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)和过量共形成物(例如，赖氨酸)具有相同的释放曲线。药物组合物可被配制成持续释放制剂，使得双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)和过量共形成物(例如，赖氨酸)与如果配制为立即释放制剂相比在一段更长的时间内释放。在一个实施方案中，过量共形成物(例如，赖氨酸)被配制成持续释放制剂。在另一个实施方案中，双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)被配制成持续释放制剂。在另一个实施方案中，双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)和过量共形成物(例如，赖氨酸)被配制成持续释放制剂。
药物组合物还可被配制成“肠溶+持续释放”制剂，即意图延迟双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)的释放直到剂型已穿过胃，随后在小肠中持续释放双膦酸(例如，唑来膦酸分子复合物)的制剂。这种释放曲线可例如通过用肠溶包衣包衣多微粒或亲水性基质片剂或用肠溶包衣和延长释放屏障膜系统的组合包衣来实现。在一个实施方案中，药物组合物被配制成肠溶+持续释放制剂。在另一个实施方案中，过量共形成物被配制成肠溶+持续释放制剂。在另一个实施方案中，药物组合物被配制成肠溶+持续释放制剂。在另一个实施方案中，将双膦酸和过量共形成物配制成双层，由此将双膦酸和基质形成材料组合并压缩以形成持续释放层，并且将过量共形成物与一种或多种药剂掺混并形成第二层。在一个实施方案中，过量共形成物层为立即释放制剂。在另一个实施方案中，双层剂型为肠溶包衣的。在另一个实施方案中，过量共形成物层和/或双膦酸层为肠溶释放制剂。
用于修饰药物释放曲线的化合物在本领域中是公知的。例如，可采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。所述剂型还可通过技术(例如，美国专利号4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述的那些技术，所述专利各自以引用方式整体并入)来包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。其他控制释放技术也是可用的，并且包括在本文中。用于减缓持续释放片剂中的药物释放的典型成分包括各种纤维素化合物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉等等。各种天然和合成材料也可用于持续释放制剂。实例包括藻酸和各种藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、明胶、各种长链醇(诸如，鲸蜡醇)和蜂蜡。本发明的一个实施方案包括持续释放片剂，所述持续释放片剂包含与上文指出的一种或多种纤维素化合物组合的双膦酸，被压缩成持续释放片剂以形成聚合物基质。在另一个实施方案中，将双膦酸和基质形成材料组合并压缩以形成持续释放核心，并将过量共形成物与一种或多种包衣剂掺混并包衣到核心的外表面上。根据本发明的持续释放片剂的典型释放时间框架的范围为约1至长达约48小时，优选为约4至约24小时，并且更优选为约8至约16小时。
术语“修饰的肠溶释放”是指允许小部分药物剂量释放到胃中，而其余部分在剂型穿过至小肠后发生迅速释放的制剂。这种释放曲线可通过在pH依赖性肠溶包衣中使用亲水性成孔剂来实现。在一个实施方案中，过量共形成物被配制成修饰的肠溶释放制剂。在另一个实施方案中，API被配制成修饰的肠溶释放制剂。在另一个实施方案中，过量共形成物和API被配制成修饰的肠溶释放制剂。
术语“双相释放”是指药物以双相方式而不是单相释放的制剂。还涉及两种不同组分(例如本发明的过量共形成物和API)以双相方式而不是单相释放的制剂。例如，第一剂量可作为立即释放剂量部分释放，而第二剂量作为延长释放相释放。此类系统的实例可被发现作为双层片剂、药物分层的基质或具有不同释放曲线的多微粒组合。在一个实施方案中，过量共形成物被配制成双相释放制剂。在另一个实施方案中，分子复合物被配制成双相释放制剂。
在另一个实施方案中，过量共形成物和分子复合物被配制成双相制剂，其中所述过量共形成物和所述API被配制成在不同的相中释放，从而形成双相释放曲线。在另一个实施方案中，过量共形成物和API被配制成双相释放制剂，其中所述过量共形成物被配制成作为第一相来释放，并且所述API被配制成作为第二相来释放。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成包含第一层和第二层的双层片剂，其中所述第一层包含过量共形成物和赋形剂，并且其中所述第二层包含API和赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成多微粒制剂，即包含多个颗粒的制剂。在一个实施方案中，API和过量共形成物处于同一颗粒中。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成包含多微粒组合的片剂或胶囊，所述多微粒组合包含第一多微粒制剂和第二多微粒制剂，其中所述第一多微粒制剂包含过量共形成物和任选的一种或多种赋形剂，并且其中所述第二多微粒制剂包含API和任选的一种或多种赋形剂。
硬明胶胶囊构成用于口服使用的另一种固体剂型。此类胶囊类似地包含与上文所述的载剂材料混合的活性成分。软明胶胶囊包含与水混溶性溶剂(诸如丙二醇、PEG和乙醇)或油(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的活性成分。还设想水性混悬液含有与适于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂包括混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，着色剂、芳香剂、甜味剂等。适于通过添加水来制备水性混悬液的可分散散剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、混悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和混悬剂通过已经在上文提及的那些药剂来例证。还可配制水性溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
在一个实施方案中，包含API、过量共形成物或API和过量共形成物两者的颗粒的平均尺寸直径以体积计介于约1与约1000微米之间。在一个实施方案中，颗粒的平均尺寸介于约1与约100微米之间。在一个实施方案中，颗粒的平均尺寸介于约1与约10微米之间。在一个实施方案中，颗粒的平均尺寸介于约1与约5微米之间。在一个实施方案中，颗粒的平均尺寸介于约100与约1000微米之间。在一个实施方案中，颗粒的平均尺寸介于约100与约500微米之间。在一个实施方案中，颗粒的平均尺寸介于约200与约400微米之间。在一个实施方案中，颗粒的平均尺寸介于约300与约500微米之间。
术语“Cmax”是指施用后药物的最大血浆浓度。
在一个实施方案中，过量共形成物和API被配制成双相释放制剂，其中所述过量共形成物被配制成作为第一相来释放，并且所述API被配制成作为第二相来释放，并且其中所述过量共形成物的Cmax在所述API的Cmax之前少于60分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Cmax在所述API的Cmax之前少于45分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Cmax在所述API的Cmax之前少于30分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Cmax在所述API的Cmax之前发生。在另一个实施方案中，所述API的Cmax在所述过量共形成物的Cmax之前发生。在其中药物组合物包含双膦酸(例如，唑来膦酸)和氨基酸(例如，赖氨酸)的具体实施方案中，所述氨基酸的Cmax在所述双膦酸的Cmax之前少于60分钟发生。在另一个实施方案中，氨基酸的Cmax在双膦酸的Cmax之前少于45分钟发生。在另一个实施方案中，氨基酸的Cmax在双膦酸的Cmax之前少于30分钟发生。在另一个实施方案中，双膦酸的Cmax在氨基酸的Cmax之前发生。在一个实施方案中，过量共形成物和API被配制成双相释放制剂，其中所述过量共形成物被配制成作为第一相来释放，并且所述API被配制成作为第二相来释放，并且其中所述过量共形成物的Tmax在所述API的Tmax之前少于60分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Tmax在所述API的Tmax之前少于45分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Tmax在所述API的Tmax之前少于30分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Tmax在所述API的Tmax之前发生。在另一个实施方案中，所述API的Tmax在所述过量共形成物的Tmax之前发生。在其中药物组合物包含双膦酸(例如，唑来膦酸)和氨基酸(例如，赖氨酸)的具体实施方案中，所述氨基酸的Tmax在所述双膦酸的Tmax之前少于60分钟发生。在另一个实施方案中，氨基酸的Tmax在双膦酸的Tmax之前少于45分钟发生。在另一个实施方案中，氨基酸的Tmax在双膦酸的Tmax之前少于30分钟发生。在另一个实施方案中，双膦酸的Tmax在氨基酸的Tmax之前发生。
在一个实施方案中，过量共形成物和API被配制成双相释放制剂，其中所述过量共形成物被配制成作为第一相来释放，并且所述API被配制成作为第二相来释放，并且其中所述过量共形成物的Cmax和Tmax在所述API的Cmax和Tmax之前少于60分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Cmax和Tmax在所述API的Cmax和Tmax之前少于45分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Cmax和Tmax在所述API的Cmax和Tmax之前少于30分钟发生。在另一个实施方案中，所述过量共形成物的Cmax和Tmax在所述API的Cmax和Tmax之前发生。在另一个实施方案中，所述API的Cmax和Tmax在所述过量共形成物的Cmax和Tmax之前发生。在其中药物组合物包含双膦酸(例如，唑来膦酸)和氨基酸(例如，赖氨酸)的具体实施方案中，所述氨基酸的Cmax和Tmax在所述双膦酸的Cmax和Tmax之前少于60分钟发生。在另一个实施方案中，氨基酸的Cmax和Tmax在双膦酸的Cmax和Tmax之前少于45分钟发生。在另一个实施方案中，氨基酸的Cmax和Tmax在双膦酸的Cmax和Tmax之前少于30分钟发生。在另一个实施方案中，双膦酸的Cmax和Tmax在氨基酸的Cmax和Tmax之前发生。
在一个实施方案中，过量共形成物和API被配制成固定剂量组合产品中的(例如，单一片剂中的)双相释放制剂。在一个实施方案中，将过量共形成物和API各自被配制成多微粒制剂并组合以形成固定剂量组合产品。在一个实施方案中，剂型是作为固定剂量组合产品的包含所述过量共形成物的第一多微粒制剂和所述API的第二多微粒制剂的胶囊。在另一个实施方案中，固定剂量组合产品是包含第一层和第二层的双层片剂，其中所述第一层包含过量共形成物，并且所述第二层包含API。
在另一个实施方案中，将API和过量共形成物配制成双层，由此将API和基质形成材料组合并压缩以形成持续释放层，并且将过量共形成物与一种或多种药剂掺混并形成第二层。在一个实施方案中，过量共形成物层为立即释放制剂。在另一个实施方案中，双层剂型为肠溶包衣的。在另一个实施方案中，过量共形成物层和/或API层是肠溶释放制剂。
术语“一级释放”是指药物从血浆中消除的速率与药物的血浆浓度成比例的情况。在一个实施方案中，过量共形成物作为一级释放来从药物组合物中释放。在一个实施方案中，API作为一级释放来从药物组合物中释放。在一个实施方案中，过量共形成物和API两者均作为一级释放来从药物组合物中释放。
术语“零级释放”是指以与时间和药物剂型内药物的浓度无关的速率递送药物的能力。零级机制确保稳定量的药物随着时间推移来释放，从而使潜在峰/波谷波动和副作用最小化，同时使药物浓度保留在治疗窗内的时间量(功效)最大化。例如，渗透性片剂、包衣片剂基质和聚合物组合物在亲水性基质中的用途可用于提供零级药物释放曲线。在一个实施方案中，过量共形成物作为零级释放来从药物组合物中释放。在一个实施方案中，API作为零级释放来从药物组合物中释放。在一个实施方案中，过量共形成物和API两者均作为零级释放来从药物组合物中释放。
在一个实施方案中，过量共形成物作为组合的第一立即释放剂量和第二持续释放剂量来提供。持续释放剂量可为例如零级或一级。在某些实施方案中，第二剂量具有滞后时间，其中药物在施用后约30分钟时、在另一个实施方案中为1小时时、在另一个实施方案中为1.5小时时、在另一个实施方案中为2小时时，在另一个实施方案中为2.5小时时、在另一个实施方案中为3小时时、在另一个实施方案中为3.5小时时，并且在另一个实施方案中为4小时时从第二剂量中释放。初始剂量可为与第二剂量相同或不同的量。
在一个方面，API作为组合的第一立即释放剂量和第二持续释放剂量来提供。持续释放剂量可为例如零级或一级。在某些实施方案中，第二剂量具有滞后时间，其中药物在施用后约30分钟时、在另一个实施方案中为1小时时、在另一个实施方案中为1.5小时时、在另一个实施方案中为2小时时，在另一个实施方案中为2.5小时时、在另一个实施方案中为3小时时、在另一个实施方案中为3.5小时时，并且在另一个实施方案中为4小时时从第二剂量中释放。初始剂量可与第二剂量相同或不同。
在一个方面，过量共形成物和API以组合的单一单位剂量来提供，由此过量共形成物作为立即释放剂量来提供并且API作为持续释放剂量来提供。API持续释放剂量可为例如零级或一级。在一个实施方案中，API第二剂量具有滞后时间，其中药物在施用后约30分钟时、在另一个实施方案中为1小时时、在另一个实施方案中为1.5小时时、在另一个实施方案中为2小时时，在另一个实施方案中为2.5小时时、在另一个实施方案中为3小时时、在另一个实施方案中为3.5小时时，并且在另一个实施方案中为4小时时释放。
在另一方面，肠溶包衣固体口服剂型具有优于没有肠溶包衣的相应固体口服剂型、优于游离酸或优于市售制剂的改善的安全性特征。在一个实施方案中，双膦酸和市售形式分别选自由以下组成的组：阿仑膦酸钠，其作为FOSAMAX销售；依替膦酸二钠，其作为DIDRONEL销售；伊班膦酸钠，其作为BONIVA销售；帕米膦酸二钠，其作为AREDIA销售；利塞膦酸钠，其作为ACTONEL销售；替鲁膦酸二钠，其作为SKELID销售；作为ZOMETA销售的唑来膦酸；以及作为RECLAST销售的唑来膦酸。在一个实施方案中，本发明的口服剂型具有优于相应双膦酸游离酸或市售制剂的减少的食道和GI刺激或溃疡。
本发明的肠溶包衣口服剂型的安全性特征改善是出人意料的。例如，当以高剂量施用时，将预期由于来自高剂量治疗的未吸收药物的残留而对GI道的损害。本发明的药物组合物具有显著低于预期的一种或多种不良事件(AE)的比率或严重性。在一个实施方案中，唑来膦酸分子复合物的肠溶包衣口服剂型相对于预期具有显著较低的AE的比率或严重性。在一个实施方案中，肠溶包衣口服剂型具有显著较低的AE的速率或严重性，所述AE选自由以下组成的病症的组：腹痛、腹泻、稀便和恶心。
在一个实施方案中，将本发明的唑来膦酸的肠溶包衣口服剂型的AE速率与没有肠溶包衣的等效口服剂型进行比较。
在一个实施方案中，双膦酸(例如，唑来膦酸)的口服单位剂量比相应的静脉内剂量多约25至约85倍、约50至约85倍、约60至约70倍或约63至约66倍。
本公开中阐明的技术和方法还可由本领域普通技术人员使用以制备其变形，所述变形被认为是本发明公开的一部分。
实施例
以下实施例说明了本发明，而非旨在限制本发明的范围。
已经制备了唑来膦酸与钠、二钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸的分子复合物，并且其特征在于其在本文中公开的PXRD图和FTIR光谱。此外，已经产生了关于口服、静脉内和十二指肠内递送的唑来膦酸的口服生物利用度的大鼠中体内数据，以及母体化合物的PK曲线。
作为本发明中的所有实验中使用的起始材料的唑来膦酸由中国的Farmkemi有限公司(武汉制药化工有限公司)(Wuhan Pharma Chemical Co.)供应，其纯度约为98％，并且通过从水中重结晶来进一步纯化。所有其他纯化学品(分析级)均由Sigma-Aldrich供应，并且不经进一步纯化即可使用。
明胶胶囊的肠溶包衣由Azo制药公司(AzoPharma)(FL,USA)来进行，而对于片剂则在艾默生资源(Emerson Resources)(PA,USA)进行。此程序通常用于制药工业中以生产被设计成绕过胃的口服剂型，并且是本领域技术人员已知的。简而言之，在Vector LDCS包衣锅中使用分别在纯化水和丙酮中的Eudragit L100-55和柠檬酸三乙酯(9.09和0.91w/w％)的10％w/w包衣溶液以在胶囊上实现均匀的包衣层。首先用底衣(例如，欧巴代)来包衣片剂并进行干燥。然后将干燥的片剂用肠溶包衣层(例如，Acryl EZE；Eudragit L100-55、滑石、TiO2、NaHCO3二氧化硅和SLS的混合物)来包衣。通过在75rpm和37℃下搅拌的模拟胃液中进行2h溶出来测试胶囊剂和片剂的十二指肠递送的包衣均匀性和功能性。所有的胶囊剂和片剂在此测试之后保持完整。
在Jet粉碎机公司(Jet Pulverizer Company)(NJ,USA)使用三英寸直径磨机进行微粉化。
固相表征
用于观察结晶形式的分析技术包括粉末X射线衍射(PXRD)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)。此类分析技术中使用的具体方法应被视为说明性的，而非限制在数据收集的情况中。例如，用于收集数据的具体仪器可能有所不同；常规操作员错误或校准标准可能有所不同；样品制备方法可能有所不同(例如，使用KBr盘或Nujol研磨技术以进行FTIR分析)。
傅里叶变换FTIR光谱(FTIR)：在配备有固态ATR配件的Perkin Elmer Spectrum100FTIR光谱仪上进行FTIR分析。粉末X射线衍射(PXRD)：通过D-8Bruker X射线粉末衍射仪使用Cu Kα40kV，40mA来观测所有唑来膦酸分子复合物产品。使用0.05°2θ的步长和6.17°/min的扫描速度，在室温下以连续扫描模式在3°至40°2θ的角度范围内收集数据。
激光散射粒度分析：使用Horiba LA950激光散射粒度分析仪、干燥方法，使用0.3MPA压力下的空气来测试所有微粉化样品，以使微粉化样品流体化，之后在激光束路径中流动。使用光学显微镜来进一步测试微粉化样品以验证Horiba结果。
实施例1：制备唑来膦酸、唑来膦酸钠盐和水复合物。
将200mg唑来膦酸与180mg氯化钠在1mL的1:1乙醇:水中浆化过夜。将材料过滤并冲洗。将微粒材料收集并储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图1和图2的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例2：制备唑来膦酸铵盐和水复合物。
将300mg唑来膦酸在甲醇中的7N氨中浆化过夜。将材料过滤并冲洗。将微粒材料溶于水中，并使其在环境条件下蒸发，以在1周后获得无色的片状物。通过分别对应于图3和图4的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例3：制备唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物。
将200mg唑来膦酸和54mg L-赖氨酸在2mL四氢呋喃和200μl水中浆化过夜。将过滤后收集的固体干燥并储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图5和图6的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例4：制备唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物。
将204mg唑来膦酸和59mg DL-赖氨酸在2mL四氢呋喃和200μl水中浆化过夜。将过滤后收集的固体干燥并储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图7和图8的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例5：唑来膦酸、唑来磷酸、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物的制备。
将103mg唑来膦酸和54mg DL-赖氨酸溶于400μl水中，封盖并搅拌过夜。第二天，滴加0.25mL乙醇。将小瓶用螺帽瓶封盖，并且晶体在1天后出现并将其滤出。将材料储存以进行随后的分析。通过分别对应于图9和图10的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例6：通过溶剂滴研磨制备唑来膦酸、烟酰胺和水复合物。
将99mg唑来膦酸与44mg烟酰胺一起研磨，并向固体混合物中添加40μl水。将研磨后收集的固体储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图11和图12的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例7：由溶液结晶来制备唑来膦酸、烟酰胺和水复合物。
将25mg唑来膦酸和138mg烟酰胺溶于2mL水:乙酸乙酯混合物(1:1v/v)中。然后使溶液静置数小时以实现溶剂的缓慢蒸发。将所收集固体表征并产生与实施例6产物非常类似的PXRD和FTIR图。
实施例8：通过溶剂滴研磨制备唑来膦酸、腺嘌呤和水复合物。
将96mg唑来膦酸与65mg腺嘌呤一起研磨，并向固体混合物中添加60μL水。将研磨后收集的固体储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图13和图14的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例9：由溶液浆液制备唑来膦酸、腺嘌呤和水复合物。
将99mg唑来膦酸和54mg腺嘌呤在2mL水:乙醇混合物(1:1v/v)中浆化过夜。将过滤后收集的固体干燥、表征并产生与实施例8产物非常类似的PXRD和FTIR图。
实施例10：制备唑来膦酸和甘氨酸复合物。
将178mg唑来膦酸和45mg甘氨酸在2mL水中浆化过夜。将过滤后收集的固体干燥并储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图15和图16的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例11：制备唑来膦酸二氨水复合物。
将1.5g唑来膦酸在甲醇中的7N氨中浆化过夜。将材料过滤并冲洗。在中度加热的情况下将微粒材料溶于水中，并使其在环境条件下蒸发，以在1天后获得无色块状物。通过分别对应于图17和图18的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例12：制备唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物。
将200mg唑来膦酸和102mg DL-赖氨酸在2mL四氢呋喃和400μl水中浆化过夜。将过滤后收集的固体干燥并储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图19和图20的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例13：制备唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物。
将1g唑来膦酸和283mg DL-赖氨酸在80mL四氢呋喃和8mL水中浆化过夜。将过滤后收集的固体干燥并储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图21和图22的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例14：通过抗溶剂法制备唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物。
还可通过抗溶剂方法，通过将1g唑来膦酸和283mg DL-赖氨酸溶于5mL热水中，并添加40mL乙醇作为抗溶剂，搅拌过夜来制备这种复合物。获得分别如图23和图24所示的类似的PXRD和FTIR曲线。
实施例15：制备唑来膦酸、L-赖氨酸和水复合物。
将1g唑来膦酸和255mg L-赖氨酸溶于60mL热水中。然后添加100mL乙醇作为抗溶剂。将过滤后收集的固体干燥并储存在螺帽瓶中以进行随后的分析。通过分别对应于图25和图26的PXRD和FTIR来表征材料。
实施例16：动物PK研究
对大鼠和犬进行这些研究，因为它们是唑来膦酸的合适动物模型。这可归因于以下事实，即两种动物均已在历史上用于安全性评估和PK筛选研究，并且由适当的管理机构推荐。此外，还将大鼠和犬建立为用于评估包括唑来膦酸的双膦酸盐药物的吸收的适当物种。
通过IV或口服途径向大鼠和犬递送通过本发明的方法制备的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物。另外的测试包括在大鼠中的ID施用以及犬中肠溶包衣胶囊的施用。递送的所有化合物均被动物良好耐受，而没有注意到不良事件或身体异常。
测试受试者：8周龄的雄性斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague-Dawley Rat)(217-259克)获自Hilltop实验室动物(Hilltop Lab Animals)(Scottdale,PA USA)。向一些动物中植入手术导管(颈静脉血管和十二指肠内)，之后进行研究。将来自马歇尔农场(MarshallFarms)(NY,USA)的重量为(9-12kg)的比格犬用于本文提出的研究中。植入手术导管(颈静脉血管)，之后进行研究。
圈养：将大鼠单独圈养在不锈钢笼中以防止导管外向化。适应(给药前阶段)1天。犬已经在测试设施(吸收系统有限公司，美国)(Absorption Systems Inc.,USA)中，并且不需要适应。
环境：将动物房间的环境控制设定成维持18至26℃、30至70％的相对湿度、10次换气/小时的最小值以及12小时光照/12小时黑暗循环。光照/黑暗循环可以因为研究相关活动而中断。
膳食：对于大鼠，提供水和经认证的啮齿动物饮食#8728C(Harlan Teklad)。对于犬，每天给予水和标准犬食膳食两次(每12小时)。
禁食：对所有测试动物禁食过夜，之后进行唑来膦酸或唑来膦酸复合物的IV、口服或ID施用。
大鼠给药途径：通过IV、口服和ID施用唑来膦酸及其复合物制剂。这些研究中向所有大鼠施用的剂量均按唑来膦酸计，而不是按混悬液中含有的复合物形式计：
i.IV施用：用于IV施用的唑来膦酸剂量为0.5mg/kg。基于每只大鼠(而不是基于批量中所有大鼠的平均体重)计算每只大鼠的剂量。
ii.口服灌胃施用：施用固体混悬液。基于每只大鼠(而不是基于批量中所有大鼠的平均体重)计算每只大鼠的剂量。对于固体混悬液，向动物施用5mg/kg唑来膦酸或PEG400混悬液中含有的唑来膦酸复合物中的5mg/kg唑来膦酸。
iii.十二指肠插管施用：施用固体混悬液。基于每只大鼠(而不是基于批量中所有大鼠的平均体重)计算每只大鼠的剂量。对于固体混悬液，向动物施用5mg/kg唑来膦酸或PEG 400混悬液中含有的唑来膦酸复合物中的5mg/kg唑来膦酸。
犬给药途径：以IV方式或以口服方式施用唑来膦酸及其复合物制剂。这些研究中向所有犬施用的剂量均按各复合物中的唑来膦酸计，而不是按明胶胶囊中的粉末或用于IV的溶液中含有的复合物形式计：
i.IV施用：基于犬的平均体重调整每只犬的剂量体积。
ii.口服施用：基于犬的平均体重，通过0或00号明胶胶囊来施用唑来膦酸复合物制剂中的唑来膦酸及其等效物。
iii.用肠溶包衣胶囊进行口服施用：基于犬的平均体重，通过0号肠溶包衣明胶胶囊来施用唑来膦酸复合物制剂中的唑来膦酸及其等效物。
iv.分子复合物与另外共形成物的口服施用：基于犬的平均体重，通过0或00或000或13号明胶胶囊来施用唑来膦酸复合物与另外共形成物的物理混合物。
组：选择两个主要的动物组以进行研究。
第1组由大鼠研究组成。将大鼠研究分成四个亚组(I-IV)，其中PK曲线上的每个数据点的结果为3只大鼠血浆中的平均药物浓度。
第2组由犬研究组成。将犬研究分成具有多个亚组(A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M)的五组，其中PK曲线上的每个数据点的结果为主要5只犬血清中的平均药物浓度。第N亚组的PK曲线为4只犬的平均曲线。
第1组大鼠给药的细节
第I组(IV施用)。组成员，指定IV剂量在以下列出
组号I 名称 大鼠数目 剂量* 剂量体积
G1 唑来膦酸 3 0.5mg/kg 1mL
进行IV比较组以计算口服组的MAT(平均吸收时间)和ka(吸收速率常数)。
第II组(口服灌胃)：组名称和口服剂量在以下列出：
第III组(ID施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
第IV组(口服灌胃)：组名称和口服剂量在以下列出：
大鼠血样收集、处理和分析：在将唑来膦酸或其复合物初次施用至EDTA血浆管中之后，在以下八(8)个时间点时从第I组(IV施用)中的3只动物中的每一只抽取血液(每样品约300μL)样品：5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h。将血浆在4℃下以13,000rpm离心5分钟后收集，并且立即冷冻并在-60至-80℃下储存直到分析。将样品在分析当天解冻，并且通过由LC/MS/MS方法分析来定量样品中唑来膦酸的量。
第2组犬给药的细节：在给药之前，所有犬接受20mL剂量的柠檬酸(24mg/mL于水中)以降低其胃的pH。在给药胶囊或IV之后，所有犬接受另外的6.25mL柠檬酸溶液(24mg/mL于水中)作为冲洗。
A组(IV施用)。组成员，指定IV剂量在以下列出：
组号A 名称 禁食的犬数目 剂量* 剂量体积
腿1 唑来膦酸 5 0.05mg/kg 1mL/kg
进行IV比较组以计算口服组的MAT(平均吸收时间)和ka(吸收速率常数)。
B组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
C组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
D组(15min IV输注)：组成员，指定IV剂量在以下列出：
E组(口服施用)：组成员，指定IV剂量在以下列出：
F组(15min IV输注)：组成员，指定IV剂量在以下列出：
G组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
H组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
J组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
K组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
L组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
M组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
N组(口服施用)：组名称和口服剂量在以下列出：
在初次施用唑来膦酸或其复合物之后，在以下15个时间点时从A组(IV施用)中的5只动物的每一只抽取血液(每样品约2.5mL)：给药前(0)、2、5、10、15、30、45min、1、1.5、2、4、6、8、24和48h，并且对于B组(口服施用)是在以下13个时间点时进行：给药前(0)、5、10、15、30、45min、1、1.5、2、4、6、8和24h。在不使用抗凝剂的情况下放置血样，并允许在室温下静置约30分钟。然后将样品在4℃的温度下以13,000rpm的速度离心5分钟。将血清收集并分离成两个等分试样并冷冻(-80℃)储存直到分析。将样品在分析当天解冻并使用含有LC/MS/MS分析方法的唑来膦酸分析程序来处理。
动物PK研究结果
大鼠研究：第一项大鼠研究的结果总结于表1中；血浆样品中唑来膦酸的浓度(ng/mL)为3只大鼠的分析结果的平均值。此外，IV、口服和ID组的PK曲线示于图27中。口服和ID组的曲线示于图28和图29中。这表明一些唑来膦酸复合物与母体唑来膦酸的口服生物利用度相比具有改善的口服生物利用度。在第二项大鼠PK研究中进一步测试具有改善的生物利用度的复合物，其中将过量共形成物添加到唑来膦酸复合物中，然后通过口服灌胃向大鼠施用。此第二项研究的结果总结于表2中，并且其PK曲线示于图30、图31和图32中。这些图示出具有过量共形成物的几种唑来膦酸复合物的生物利用度改善。过量共形成物与唑来膦酸复合物在改善生物利用度方面的作用尚未充分了解。
犬研究：第一项犬研究(腿1-6)的结果总结于表3中。唑来膦酸的浓度(ng/mL)为5只犬的分析结果的平均值。IV和口服组的PK曲线示于图33和图34中，所述图33和图34代表48h PK曲线的前四小时。这些结果和图34表明，与口服递送的母体唑来膦酸的口服生物利用度相比，大部分(如果不是全部)唑来膦酸复合物已实现改善的口服生物利用度。
另一项犬研究(腿7-13)的结果总结于表4中；所示的唑来膦酸的浓度(ng/mL)为5只犬的分析结果的平均值。IV和口服组的PK曲线示于图35和图36中。图36代表24小时PK曲线的前6小时。这些结果和图35表明，与口服递送的母体唑来膦酸的口服生物利用度相比，大部分(如果不是全部)唑来膦酸复合物已实现改善的口服生物利用度。明确地，与母体药物的生物利用度相比，具有过量氨基酸共形成物的新型唑来膦酸复合物的唑来膦酸生物利用度显著改善(腿11，图37)。结果还显示，与非肠溶包衣胶囊相比，肠溶包衣胶囊的生物利用度有所改善(图37，腿7和2、腿8和3、腿12和4)，但令人惊讶的是，生物利用度在添加过量氨基酸共形成物以在肠溶包衣胶囊内部形成物理混合物时显著改变(图37，腿9和10)。背后的原因尚未完全得以了解。
结果显示，来自填充有纯净(即没有过量共形成物)唑来膦酸氨基酸复合物的肠溶包衣胶囊的唑来膦酸的口服生物利用度略有增加。因此，预期当在肠溶包衣胶囊中递送时，过量共形成物与新型唑来膦酸复合物还将导致生物利用度增加。令人惊讶的是，当将过量共形成物添加到唑来膦酸中时，肠溶包衣胶囊的生物利用度低于非肠溶包衣胶囊的生物利用度。这表明，当向十二指肠递送时，分子复合物和过量共形成物的物理粉末混合物可能降低生物利用度。此令人惊讶的发现背后的机制尚未得以了解。
又一项犬研究(腿14-18)的分析结果示于表5中，其中包括五只犬的平均数据。IV和口服组的PK曲线示于图38和图39中。图39代表24小时PK曲线的前4小时。
另一项犬研究(腿19-26)的分析结果示于表6中，其中包括五只犬的平均数据。IV和口服组的PK曲线示于图40和图41中。图40代表24小时PK曲线的前4小时。
另一项犬研究(腿27-32)的分析结果示于表7中，其中包括5只犬的平均数据(腿31除外，为4只犬的平均值)。在此研究中，在一些腿中使用尺寸平均直径以体积计为5微米的微粉化材料(唑来膦酸:DL-赖氨酸:水复合物和纯DL-赖氨酸)。在我们的研究中采用微粉化材料来检查通过增加表面积并且随后改善药物溶出速率来增加药物的Cmax的可能性，这将导致可用于通过GI道吸收的药物浓度更高。结果总结于表7中的腿30和腿32中。两条腿中微粉化材料的结果显示药物的生物利用度略有增加。口服组的PK曲线示于图42和图43中。图42代表24小时PK曲线的前4小时。
又一项犬研究(腿33-38)的分析结果示于表8和表9中，其中包括4只犬的平均数据。在此研究中，微粒材料胶囊(唑来膦酸:DL-赖氨酸：水复合物和过量纯DL-赖氨酸)。在给药之前，所有犬接受20ml剂量的柠檬酸(24mg/mL于水中)以降低胃的pH。在给药胶囊或IV之后，所有犬接受另外的6.25mL柠檬酸溶液(24mg/mL于水中)作为冲洗。
在研究期间，从动物收集血清和尿液样品。在五个间隔(0-4小时、4-8小时、8-12小时、12-24小时和24-96小时)内收集尿液样品(N＝4)。进行给药后的尿液排泄物样品的生物分析。使用经验证的LC/MS/MS方法来测定样品的唑来膦酸。
腿33-38的结果总结于表8(血清)和图9(尿液)中。结果显示双膦酸(特别是具有高水平的赖氨酸)的生物利用度显著增加。PK曲线示于图44和图45中。图44代表24小时PK曲线的前4小时。
犬毒性研究和结果
对于每个剂量，招募2只雄性和2只雌性。在给药后，每只犬接受5ml去离子水作为冲洗。
犬毒性研究的结果示于表T中。令人惊讶的是，与立即释放制剂的安全性界限相比，肠溶包衣制剂的唑来膦酸复合物和过量共形成物的安全性界限增加了8倍。
Zannu在美国申请20070134319中公开，在直接向胃施用10mg/kg剂量的唑来膦酸时，在1/3犬中发生死亡(表5)，AUC 0-24h为1254ng.h/ml，并且对于相同制剂，在25mg/kg下，在3/3中发生死亡，AUC 0-24为7319ng.h/ml(表11)。而US 8,802658分别公开了唑来膦酸二钠盐和唑来膦酸(实施例7)的4073和2217ng.h/ml的AUC(对于72h犬研究)。虽然在此专利中没有提及犬死亡，但是在将AUC结果与Zannu研究的结果比较时，可预期到死亡。本发明中增强的安全性界限将有益于纯唑来膦酸及其盐(例如，唑来膦酸二钠)以在口服施用时改善其安全性特征。换句话说，如果唑来膦酸复合物或其盐(诸如，唑来膦酸二钠)的立即释放片剂或胶囊制剂引起一些胃肠毒性问题，则预期此类制剂的肠溶包衣消除向温血哺乳动物施用剂量时的这些问题。
制剂 唑来膦酸剂量(mg/kg) 犬性别和数目 死亡率
IR胶囊 5 2只雄性/2只雌性 是
EC胶囊 10 2只雄性/2只雌性 否
EC胶囊 30 2只雄性/2只雌性 否
EC片剂 30 2只雄性/2只雌性 否
EC片剂 40 2只雄性/2只雌性 否
EC胶囊 45 2只雄性/2只雌性 是
表T.犬毒性研究的概述。IR＝立即释放，EC＝肠溶包衣。
表1.来自通过不同途径递送的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物的唑来膦酸的大鼠血浆浓度。
表1.续
表2.来自通过口服灌胃递送的过量共形成物与唑来膦酸的复合物的唑来膦酸的大鼠血浆浓度
表3.来自通过不同途径递送的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物的唑来膦酸的犬血清浓度。
表4.来自通过不同途径使用肠溶或非肠溶包衣明胶胶囊递送的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物的唑来膦酸的犬血清浓度。
表5.来自通过不同途径递送的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物的唑来膦酸的犬血清浓度。
表6.来自口服递送的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物的唑来膦酸的犬血清浓度。
表7.来自口服递送的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物的唑来膦酸的犬血清浓度。
表8.来自通过不同途径递送的纯唑来膦酸和唑来膦酸复合物的唑来膦酸的犬血清浓度。
表9.犬尿液中来自通过不同途径以不同剂量递送的唑来膦酸、DL-赖氨酸和水复合物和过量共形成物的唑来膦酸的量。在研究期间，在五个间隔(0-4小时、4-8小时、8-12小时、12-24小时和24-96小时)内从动物中收集尿液样品(N＝4)。已经进行给药后的尿液排泄物样品的生物分析。使用经验证的LC/MS/MS方法来测定样品的唑来膦酸。
表10.唑来膦酸(ZA)和新型唑来膦酸复合物在室温下的水溶性。
表11.本发明的单位剂量药物组合物的具体实施方案。如以上第1-3栏和第4-6栏中所指示，组合物包含API和共形成物，其中共形成物作为分子复合物共形成物、另外的共形成物或分子复合物共形成物和另外的共形成物两者存在，共形成物的总量以指示的单位剂量存在。API、共形成物和共形成物量中的各三种单元组合代表本发明的单独实施方案。
表12.本发明组合物的具体实施方案包括：双膦酸(左栏)，其呈与形成物的结晶分子复合物(例如，盐或共晶)的形式或呈游离酸的形式(中间栏)；以及另外的共形成物(右栏)。上表的每一行代表本发明的单独实施方案。
表13.本发明组合物的具体实施方案包括：(从左到右)双膦酸(呈与共形成物的结晶分子复合物(例如，盐或共晶)的形式或呈游离酸的形式)；另外的共形成物；以及另外共形成物与双膦酸的比率(按质量计)。上表的每一行代表本发明的单独实施方案。
表14.本发明组合物的具体实施方案包括：结晶分子复合物(左栏)；另外的共形成物(中间栏)；以及另外共聚物与分子复合物共形成物的比率(按质量计)，其在最右栏中指示。上表的每一行代表本发明的单独实施方案。
表15.本发明药物组合物的单位剂量的具体实施方案包括：双膦酸(左栏)；氨基酸，其作为分子复合物共形成物、另外的共形成物或分子复合物共形成物和另外的共形成物两者存在(中间栏)；以及双膦酸的单位剂量中的氨基酸含量(右栏)。上表的每一行代表本发明的单独实施方案。

Claims (400)

1.一种组合物，其包含至少一种API和至少一种共形成物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种共形成物中的至少一种是分子复合物共形成物，并且其中所述API和所述分子复合物共形成物形成分子复合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述分子复合物是盐。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述盐是结晶的。
5.如权利要求3所述的组合物，其中盐是无定形的。
6.如权利要求2所述的组合物，其中所述分子复合物是共晶。
7.如权利要求2-4和6中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是所述API与单个分子复合物共形成物之间的结晶二组分分子复合物。
8.如权利要求2-4和6中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是包含所述API和至少一个单分子复合物共形成物的结晶三组分分子复合物。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述结晶三组分分子复合物由所述API、第一分子复合物共形成物和第二分子复合物共形成物组成，其中所述第一分子复合物共形成物和所述第二分子复合物共形成物不同。
10.如权利要求8所述的组合物，其中所述结晶三组分分子复合物由所述API、分子复合物共形成物和溶剂组成。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述溶剂是水或醇。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述溶剂是水。
13.如权利要求11所述的组合物，其中所述溶剂是乙醇。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共形成物中的一种或多种是另外的共形成物。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述另外的共形成物是结晶的。
16.如权利要求14所述的组合物，其中所述另外的共形成物是无定形的。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其包含分子复合物共形成物和另外的共形成物。
18.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共形成物仅是一种或多种分子复合物共形成物。
19.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共形成物仅是一种或多种另外的共形成物。
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其包含多于一种共形成物。
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其包含至少两种不同的共形成物。
22.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其仅包含一种共形成物。
23.如权利要求17所述的组合物，其中所述分子复合物共形成物和所述另外的共形成物相同。
24.如权利要求17所述的组合物，其中所述分子复合物共形成物和所述另外的共形成物不同。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中所述API是BCS III或IV类药物。
26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述共形成物是氨基酸。
27.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述共形成物选自由以下组成的组：钠、二钠、铵、氨、L-赖氨酸、DL-赖氨酸、D-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤和甘氨酸。
28.如权利要求26所述的组合物，其中所述共形成物是赖氨酸或甘氨酸。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述共形成物是赖氨酸。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述共形成物是L-赖氨酸。
31.如权利要求29所述的组合物，其中所述共形成物是DL-赖氨酸。
32.如权利要求29所述的组合物，其中所述共形成物是D-赖氨酸。
33.如权利要求28所述的组合物，其中所述共形成物是甘氨酸。
34.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是双膦酸。
35.如权利要求34所述的组合物，其中所述双膦酸选自由以下组成的组：唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸和伊班膦酸。
36.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是唑来膦酸。
37.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是氯膦酸。
38.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是替鲁膦酸。
39.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是帕米膦酸。
40.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是阿仑膦酸。
41.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是利塞膦酸。
42.如权利要求35所述的组合物，其中所述双膦酸是伊班膦酸。
43.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿巴卡韦。
44.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿卡波糖。
45.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙酰唑胺。
46.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿昔洛韦。
47.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿布叔醇(沙丁胺醇)。
48.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是别嘌醇。
49.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿米洛利。
50.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氨磺必利。
51.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氨氯地平。
52.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿莫西林。
53.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是安非他明。
54.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿替洛尔。
55.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是阿托品。
56.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硫唑嘌呤。
57.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苄丝肼。
58.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苄硝唑。
59.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是卡莫司他。
60.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是卡托普利。
61.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢地尼。
62.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是盐酸头孢替安酯。
63.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢丙烯。
64.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢呋辛酯。
65.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氯霉素。
66.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是西咪替丁。
67.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是环丙沙星。
68.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是可待因。
69.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是秋水仙碱。
70.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是环磷酰胺。
71.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氨苯砜。
72.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是地塞米松。
73.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是去羟肌苷。
74.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙胺嗪。
75.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲硫氨酸。
76.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是多拉司琼。
77.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是去氧氟尿苷。
78.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是多西环素。
79.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是麦角新碱。
80.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是琥乙红霉素。
81.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙胺丁醇。
82.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙琥胺。
83.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是法莫替丁。
84.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氟康唑。
85.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是叶酸。
86.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是呋塞米。
87.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是呋喃硫胺。
88.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是加巴喷丁。
89.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是格列吡嗪。
90.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是格拉司琼。
91.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是灰黄霉素。
92.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是肼屈嗪。
93.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氢氯噻嗪。
94.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是咪达普利。
95.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是异烟肼。
96.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是拉米夫定。
97.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是1-羧甲半胱氨酸。
98.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是左乙拉西坦。
99.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是左氧氟沙星。
100.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是利奈唑胺。
101.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是赖诺普利。
102.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是氯沙坦。
103.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲氨蝶呤。
104.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲基多巴。
105.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是s-甲基甲硫氨酸。
106.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲氧氯普胺。
107.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲硝唑。
108.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是莫西沙星。
109.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是萘啶酸。
110.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是尼可地尔。
111.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硝呋替莫。
112.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是呋喃妥因。
113.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是尼扎替丁。
114.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是制霉菌素。
115.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是昂丹司琼。
116.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是奥塞米韦。
117.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是奥卡西平。
118.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是青霉胺。
119.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是培哚普利。
120.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苯巴比妥。
121.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苯氧甲基青霉素。
122.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是普伐他汀钠。
123.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是泼尼松龙。
124.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是伯氨喹。
125.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是丙卡特罗。
126.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是丙硫氧嘧啶。
127.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是伪麻黄碱。
128.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是吡嗪酰胺。
129.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是溴吡斯的明。
130.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是盐酸吡多辛。
131.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是雷尼替丁。
132.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是利巴韦林。
133.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是核黄素。
134.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是利扎曲坦。
135.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是司他夫定。
136.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是磺胺嘧啶。
137.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是磺胺甲噁唑。
138.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是舒他西林。
139.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是舒马普坦。
140.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是他替瑞林。
141.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是替加氟。
142.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是替诺福韦二吡呋酯。
143.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是茶碱。
144.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硫胺素。
145.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是曲美他嗪。
146.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甲氧苄啶。
147.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是伏格列波糖。
148.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是齐多夫定。
149.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是佐米曲普坦。
150.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是乙酰肉碱。
151.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是卡培他滨。
152.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢克洛。
153.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢克肟。
154.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢美唑。
155.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢泊肟酯。
156.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是头孢沙定。
157.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是甘磷酸。
158.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是西拉普利。
159.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是西托溴铵。
160.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是双醋瑞因。
161.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是厄多司坦。
162.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是泛昔洛韦。
163.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是吉米沙星。
164.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是左舒必利。
165.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是萘丁美酮。
166.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是奥拉西坦。
167.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是苯甲曲秦。
168.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是雷贝拉唑。
169.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是醋酸罗沙替丁。
170.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是坦洛新。
171.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是特拉唑嗪。
172.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是硫辛酸。
173.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是托氟沙星。
174.如权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述API是三氟柳。
175.如权利要求2-18和20-174中任一项所述的组合物，其中分子复合物共形成物与API的摩尔比为约1:1、约2:1或约1:2。
176.如权利要求1-175中任一项所述的组合物，其中所述共形成物的质量对于所述API是过量的。
177.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约2:1与50:1之间。
178.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约5:1与约35:1之间。
179.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约5:1与约30:1之间。
180.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约5:1与约25:1之间。
181.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约7.5:1与约20:1之间。
182.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约7.5:1与约15:1之间。
183.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比介于约10:1与约15:1之间。
184.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约5:1。
185.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约7.5:1。
186.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约10:1。
187.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约12.5:1。
188.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约15:1。
189.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约17.5:1。
190.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约20:1。
191.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约22.5:1。
192.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约25:1。
193.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约30:1。
194.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约35:1。
195.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约50:1。
196.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约75:1。
197.如权利要求176所述的组合物，其中共形成物与API的质量比为至少约100:1。
198.如权利要求1、14-16、19-22、26-32和34-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和赖氨酸。
199.如权利要求198所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和赖氨酸盐。
200.如权利要求199所述的组合物，其中所述赖氨酸盐是赖氨酸HCl盐。
201.如权利要求1、14-16、19-22、26-30和34-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和L-赖氨酸。
202.如权利要求201所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和L-赖氨酸HCl。
203.如权利要求1、14-16、19-22、26-29、31和34-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和DL-赖氨酸。
204.如权利要求203所述的组合物，其中所述组合物包含唑来膦酸和DL-赖氨酸一水合物。
205.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物包含唑来膦酸、赖氨酸和水。
206.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、赖氨酸和水组成。
207.如权利要求1-18、20-30、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、L-赖氨酸和水组成。
208.如权利要求1-18、20-29、31、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、DL-赖氨酸和水组成。
209.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸和赖氨酸组成。
210.如权利要求1-18、20-30、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸和L-赖氨酸组成。
211.如权利要求1-18、20-29、31、34-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸和DL-赖氨酸组成。
212.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其包含唑来膦酸的晶型，所述晶型包含唑来膦酸、水和选自L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤或唑来膦酸盐的化合物。
213.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、唑来膦酸钠、唑来膦酸二钠和水分子复合物，其特征在于在约8.1、13.3、21.5、24.6和25.6±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
214.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸铵盐和水分子复合物，其特征在于在约11.0、14.6、15.4、19.9和29.4±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图。
215.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸二氨水分子复合物，其特征在于在约12.2、13.0、14.1、17.1和19.3±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图。
216.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.0、14.4、18.1、26.0和29.6±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
217.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.6、10.7、14.3、21.4、23.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
218.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约8.3、11.8、12.3、15.8和20.8±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
219.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.1、14.7、18.0、21.2和26.0±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
220.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.7、10.8、14.4、18.9、21.4±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
221.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、唑来磷酸、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物，其特征在于在约8.8、9.7、17.6、23.1和26.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
222.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、腺嘌呤和水分子复合物，其特征在于在约13.6、15.9、19.7、27.9和29.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
223.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物是结晶唑来膦酸、烟酰胺和水分子复合物，其特征在于在约13.1、15.2、21.0、23.9和26.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
224.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物包含唑来膦酸、甘氨酸和水。
225.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸和甘氨酸组成。
226.如权利要求225所述的组合物，其中所述唑来膦酸和甘氨酸分子复合物为结晶形式，其特征在于在约10.2、17.8、19.9、22.9和28.1±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
227.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由以下组成：唑来膦酸；水；选自L-赖氨酸、DL-赖氨酸、烟酰胺、腺嘌呤或甘氨酸的化合物；以及任选的乙醇和唑来膦酸盐中的任一种或两种。
228.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、唑来膦酸钠和水组成。
229.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、二氨和水组成。
230.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸铵盐和水组成。
231.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、L-赖氨酸和水组成。
232.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、DL-赖氨酸和水组成。
233.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、DL-赖氨酸、乙醇和水组成。
234.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、腺嘌呤和水组成。
235.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、烟酰胺和水组成。
236.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由唑来膦酸、二氨和水组成。
237.如权利要求1-18、20-36和175-197中任一项所述的组合物，其中所述分子复合物由铵、唑来膦酸盐和水组成。
238.如权利要求1-237中任一项所述的组合物，其中所述组合物由所述API和所述至少一种共形成物组成。
239.一种药物组合物，其由或基本上由如权利要求1-238中任一项所述的组合物组成。
240.一种药物组合物，其包含如权利要求1-238中任一项所述的组合物和药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂不是共形成物。
241.如权利要求239-240中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物增加所述API的肠渗透性。
242.如权利要求239-241中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透性是细胞旁渗透性。
243.如权利要求239-241中任一项所述的药物组合物，其中所述渗透性是跨细胞渗透性。
244.如权利要求239-243中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物增加所述API的Cmax。
245.如权利要求239-244中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物增加所述API的水溶性。
246.如权利要求239-245中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物增加所述API在环境条件下的稳定性。
247.如权利要求239-246中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物增加所述API的口服生物利用度。
248.如权利要求239-247中任一项所述的药物组合物，其包含双膦酸。
249.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约3％。
250.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约4％。
251.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约5％。
252.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约6％。
253.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约7％。
254.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约8％。
255.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约9％。
256.如权利要求248所述的药物组合物，其中所述双膦酸的口服生物利用度为至少约10％。
257.如权利要求239-256所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂型。
258.如权利要求257所述的药物组合物，其中所述口服剂型为固体。
259.如权利要求257所述的药物组合物，其中所述口服剂型为半固体。
260.如权利要求257所述的药物组合物，其中所述口服剂型为液体。
261.如权利要求257所述的药物组合物，其中所述口服剂型为溶液。
262.如权利要求257所述的药物组合物，其中所述口服剂型为混悬液。
263.如权利要求239-262中任一项所述的药物组合物的单位剂量。
264.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约250mg共形成物。
265.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约500mg共形成物。
266.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约750mg共形成物。
267.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约1000mg共形成物。
268.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约1100mg共形成物。
269.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约1200mg共形成物。
270.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约1250mg共形成物。
271.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约1500mg共形成物。
272.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约1750mg共形成物。
273.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约1900mg共形成物。
274.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约2000mg共形成物。
275.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约2500mg共形成物。
276.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约3000mg共形成物。
277.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约3500mg共形成物。
278.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约4000mg共形成物。
279.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约4500mg共形成物。
280.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约5000mg共形成物。
281.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约6000mg共形成物。
282.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约7000mg共形成物。
283.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约8000mg共形成物。
284.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约9000mg共形成物。
285.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约10g共形成物。
286.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约11g共形成物。
287.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约12g共形成物。
288.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约13g共形成物。
289.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约14g共形成物。
290.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约15g共形成物。
291.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约16g共形成物。
292.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约17g共形成物。
293.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约18g共形成物。
294.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约19g共形成物。
295.如权利要求263所述的单位剂量，其包含至少约20g共形成物。
296.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约50至约5000mg之间的共形成物。
297.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约5000mg之间的共形成物。
298.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约4000mg之间的共形成物。
299.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约3000mg之间的共形成物。
300.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约2500mg之间的共形成物。
301.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约2000mg之间的共形成物。
302.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约1750mg之间的共形成物。
303.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约1500mg之间的共形成物。
304.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约1250mg之间的共形成物。
305.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约500mg至约1000mg之间的共形成物。
306.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1000mg至约5000mg之间的共形成物。
307.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1000mg至约4000mg之间的共形成物。
308.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1000mg至约3000mg之间的共形成物。
309.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1000mg至约2500mg之间的共形成物。
310.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1000mg至约2000mg之间的共形成物。
311.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1000mg至约1750mg之间的共形成物。
312.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1000mg至约1500mg之间的共形成物。
313.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1500mg至约5000mg之间的共形成物。
314.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1500mg至约4000mg之间的共形成物。
315.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1500mg至约3000mg之间的共形成物。
316.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1500至约2500mg之间的共形成物。
317.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约1500mg至约2000mg之间的共形成物。
318.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约2000mg至约3000mg之间的共形成物。
319.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约2500mg至约3500mg之间的共形成物。
320.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约3000mg至约4000mg之间的共形成物。
321.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约3500mg至约4500mg之间的共形成物。
322.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约4000mg至约5000mg之间的共形成物。
323.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约5g至约7.5g之间的共形成物。
324.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约7.5g至约10g之间的共形成物。
325.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约10g至约12.5g之间的共形成物。
326.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约12.5g至约15g之间的共形成物。
327.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约15g至约17.5g之间的共形成物。
328.如权利要求263所述的单位剂量，其包含约17.5g至约20g之间的共形成物。
329.如权利要求263-328中任一项所述的单位剂量，其中所述单位剂量为口服剂型。
330.如权利要求329所述的单位剂量，其中所述药物组合物为肠溶包衣颗粒或粒子的形式。
331.如权利要求329或330所述的单位剂量，其中所述口服剂型为片剂或胶囊剂。
332.如权利要求329或330所述的单位剂量，其中所述口服剂型为囊片。
333.如权利要求331所述的单位剂量，其中所述片剂或胶囊为肠溶包衣的。
334.如权利要求330所述的单位剂量，其中所述肠溶包衣颗粒或粒子通过有机溶剂肠溶包衣来制备。
335.如权利要求332所述的单位剂量，其中所述肠溶包衣片剂或胶囊剂通过有机溶剂肠溶包衣来制备。
336.如权利要求263-334中任一项所述的单位剂量，其中所述API是唑来膦酸并且所述共形成物是赖氨酸或甘氨酸。
337.如权利要求335所述的单位剂量，其中所述共形成物是L-赖氨酸。
338.如权利要求335所述的单位剂量，其中所述共形成物是DL-赖氨酸。
339.如权利要求335所述的单位剂量，其中所述共形成物是D-赖氨酸。
340.如权利要求335所述的单位剂量，其中所述共形成物是甘氨酸。
341.一种用于增强API的口服生物利用度或渗透性的方法，其包括将所述API与共形成物组合以形成如权利要求239-339中任一项所述的药物组合物的步骤。
342.一种治疗如权利要求239-339中任一项所述的药物组合物所指示用于的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物的步骤。
343.一种治疗或预防双膦酸所指示用于的疾病的方法，所述方法包括向需要所述双膦酸的患者施用治疗有效量的如权利要求239-339中任一项所述的药物组合物的步骤。
344.如权利要求342所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病或辅助性癌症疗法和新辅助性癌症疗法。
345.如权利要求342所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：肿瘤诱导的高钙血症(TIH)、癌症诱导的骨转移和佩吉特氏病。
346.如权利要求1-339中任一项所述的组合物，其中所述组合物仅包含一种API。
347.如权利要求340-344中任一项所述的方法，其中所述组合物仅包含一种API。
348.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述API、共形成物或所述API和共形成物两者配制为持续释放。
349.如权利要求347所述的药物组合物，其中所述持续释放为延迟+持续释放制剂。
350.如权利要求347或348所述的药物组合物，其中所述持续释放为一级释放。
351.如权利要求347或348所述的药物组合物，其中所述持续释放为零级释放。
352.如权利要求347-350中任一项所述的药物组合物，其中所述API配制用于持续释放。
353.如权利要求347-350中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物配制用于持续释放。
354.如权利要求303-345和347-350中任一项所述的药物组合物，其中所述API和共形成物均被配制用于持续释放。
355.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述API和共形成物均被配制用于双相释放。
356.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物的Cmax在所述API的Cmax的60分钟内发生。
357.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物的Cmax在所述API的Cmax之前发生。
358.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物的Tmax在所述API的Tmax的60分钟内发生。
359.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述共形成物的Tmax在所述API的Tmax之前发生。
360.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述API、共形成物或API和共形成物两者以用于修饰释放的肠溶包衣来配制。
361.如权利要求239-339和345中任一项所述的药物组合物，其中所述API以用于修饰释放的肠溶包衣来配制。
362.如权利要求345、347-360中任一项所述的药物组合物，其中所述API是双膦酸并且所述共形成物是L-赖氨酸、DL-赖氨酸D-赖氨酸或甘氨酸。
363.如权利要求361所述的药物组合物，其中所述双膦酸选自由以下组成的组：唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸和伊班膦酸。
364.如权利要求362所述的药物组合物，其中所述共形成物是L-赖氨酸或DL-赖氨酸。
365.如权利要求363所述的药物组合物，其中所述双膦酸是唑来膦酸。
366.如权利要求329所述的单位剂量，其中所述单位剂量不多于2.5mg/kg(mg唑来膦酸/kg患者)，并且其中所述单位剂量的功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。
367.如权利要求365所述的单位剂量，其中所述单位剂量不多于2.0mg/kg，并且其中所述单位剂量的功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。
368.如权利要求366所述的单位剂量，其中所述单位剂量不多于1.5mg/kg，并且其中所述单位剂量的功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。
369.如权利要求366所述的单位剂量，其中所述单位剂量不多于1.0mg/kg，并且其中所述单位剂量的功效至少等效于以静脉内方式施用的市售形式ZOMETA(或其等效物)的4mg单位剂量。
370.一种药物组合物或其单位剂量，其包含表11的任何一种组合物。
371.一种药物组合物或其单位剂量，其包含表12的任何一种组合物。
372.一种药物组合物或其单位剂量，其包含表13的任何一种组合物。
373.一种药物组合物或其单位剂量，其包含表14的任何一种组合物。
374.一种药物组合物或其单位剂量，其包含表15的任何一种组合物。
375.一种药物肠溶包衣口服剂型，其包含：
a.唑来膦酸分子复合物，以及
b.药学上可接受的赋形剂，
其中所述组合物适于口服施用，并且具有优于没有肠溶包衣的相应口服剂型的改善的安全性特征。
376.如权利要求375所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述肠溶包衣口服剂型包含选自甘氨酸或赖氨酸的氨基酸。
377.如权利要求375所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述肠溶包衣口服剂型包含至少10mg所述唑来膦酸分子复合物。
378.如权利要求376所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述唑来膦酸分子复合物为选自由以下组成的组的结晶唑来膦酸分子复合物：
a.结晶唑来膦酸、唑来膦酸钠和水分子复合物，其特征在于在约8.1、13.3、21.5、24.6和25.6±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；
b.结晶唑来膦酸铵盐和水分子复合物，其特征在于在约11.0、14.6、15.4、19.9和29.4±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图；
c.结晶唑来膦酸二氨水分子复合物，其特征在于在约12.2、13.0、14.1、17.1和19.3±0.2度2θ处具有强峰的X射线粉末衍射图；
d.结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.0、14.4、18.1、26.0和29.6±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；
e.结晶唑来膦酸、L-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.6、10.7、14.3、21.4、23.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；
f.结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约8.3、11.8、12.3、15.8和20.8±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；
g.结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.1、14.7、18.0、21.2和26.0±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；
h.结晶唑来膦酸、DL-赖氨酸和水分子复合物，其特征在于在约9.7、10.8、14.4、18.9、21.4±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；
i.结晶唑来膦酸、唑来磷酸、DL-赖氨酸、乙醇和水复合物，其特征在于在约8.8、9.7、17.6、23.1和26.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；
j.结晶唑来膦酸、腺嘌呤和水分子复合物，其特征在于在约13.6、15.9、19.7、27.9和29.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；
k.结晶唑来膦酸、烟酰胺和水分子复合物，其特征在于在约13.1、15.2、21.0、23.9和26.5±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图；以及
l.结晶唑来膦酸和甘氨酸分子复合物，其特征在于在约10.2、17.8、19.9、22.9和28.1±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。
379.如权利要求375所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述唑来膦酸分子复合物是唑来膦酸的钠盐。
380.如权利要求379所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述唑来膦酸的钠盐是唑来膦酸二钠。
381.如权利要求379所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述唑来膦酸的钠盐是唑来膦酸二钠四水合物。
382.如权利要求376所述的肠溶包衣口服剂型，其包含约10mg至约150mg之间的所述唑来膦酸分子复合物和约400mg至约1400mg之间的所述氨基酸。
383.如权利要求375所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述口服剂型是片剂。
384.如权利要求375所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述口服剂型是胶囊剂。
385.如权利要求376所述的肠溶包衣口服剂型，其中所述口服剂型是片剂，其包含：
a.核心，其包含所述唑来膦酸分子复合物和所述氨基酸；
b.第一包衣，其包含药学上可接受的聚合物；以及
c.第二包衣，其中所述第二包衣是肠溶包衣。
386.如权利要求375所述的肠溶包衣固体口服剂型，其中所述显著改善的安全性特征包括选自由以下组成的组的不良事件的显著降低：腹痛、恶心、腹泻和稀便。
387.如权利要求375所述的肠溶包衣固体口服剂型，其中所述显著改善的安全性特征是选自由以下组成的组的改善的剂量安全性界限：至少4倍、至少6倍和至少8倍。
388.一种治疗或预防唑来膦酸所指示用于的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用如权利要求375所述的肠溶包衣固体口服剂型的步骤。
389.如权利要求388所述的方法，其中与不具有肠溶包衣的等效形式相比，所述肠溶包衣固体口服剂型的不良事件显著减少，其中所述不良事件选自由以下组成的组：腹痛、恶心、腹泻和稀便。
390.如权利要求389所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、肿瘤诱导的高钙血症(TIH)、佩吉特氏病、辅助性癌症疗法、新辅助性癌症疗法和放大肌肉骨骼疼痛综合征(AMPS)。
391.如权利要求390所述的方法，其中所述AMPS是复杂区域疼痛综合征(CRPS)。
392.一种用于生产包含唑来膦酸分子复合物的肠溶包衣片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a.压缩包含唑来膦酸分子复合物和药物赋形剂的组合物以形成片芯；
b.用包含药学上可接受的聚合物的第一包衣将所述片芯包衣；
c.用第二包衣将所述第一包衣外包衣，其中所述第二包衣是肠溶包衣。
393.如权利要求375所述的方法，其中所述步骤a)包括压缩组合物以形成片芯，所述组合物包含唑来膦酸分子复合物、选自赖氨酸和甘氨酸的氨基酸以及药物赋形剂。
394.一种口服剂型，其包含双膦酸的形式和药学上可接受的赋形剂和肠溶包衣。
395.如权利要求394所述的口服剂型，其中所述双膦酸的形式选自由以下组成的组：双膦酸、双膦酸的盐或双膦酸和共形成物的分子复合物。
396.如权利要求395所述的口服剂型，其还包含共形成物。
397.如权利要求396所述的口服剂型，其具有过量的存在的共形成物。
398.如权利要求394-397中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型是肠溶包衣片剂或肠溶包衣胶囊剂。
399.如权利要求294-398中任一项所述的口服剂型，其中所述双膦酸是唑来膦酸。
400.如权利要求399所述的口服剂型，其中所述唑来膦酸的形式选自由以下组成的组：唑来膦酸、唑来膦酸的盐以及唑来膦酸和共形成物的分子复合物。
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