CN109568284A - 一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片及其制备方法。该肠溶片包括片芯和外周层，片芯含有肠溶颗粒和第二填充剂、第二崩解剂及助流剂；肠溶颗粒含有内芯和肠溶包衣；内芯含有替诺福韦艾拉酚胺、第一填充剂和第一崩解剂。本发明成功制备了替诺福韦艾拉酚胺肠溶片，打破了必须与食物同服的限制；同时也避免了食物种类、食物量对生物利用度及药效的影响，提高了用药的安全性和有效性。本发明采用肠溶多单元颗粒压片的工艺制备得到肠溶片，使得其口服后在肠道分布均匀，避免了因药物局部浓度过高而对胃肠道造成刺激。同时，本发明克服了替诺福韦艾拉酚胺可压性差、干法制粒的细粉较多，后续的肠溶包衣不均匀等问题。本发明的制备工艺简单、条件可控。

Description

一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片及其制备方法。
背景技术
《2017年全球肝炎报告》显示，我国慢性乙肝患者有3000万人，得到治疗的仅有200万人，不足总数的1/10。目前乙肝仍旧位居我国重点防治四大传染病之首，而乙肝患者主要采取核苷类药物的治疗方案，首选替诺福韦或恩替卡韦。
替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的酯类前体药物，其普通片剂在欧美日均已获批上市，我国尚未上市。和已上市的替诺福韦相比，替诺福韦艾拉酚胺的临床给药剂量更小，只需替诺福韦的1/10便具有相当的抗病毒疗效，具有更好的安全性，蛋白尿明显减少，肾脏监测需求减少，对骨矿化影响较小。
Golla V M等[1]研究了替诺福韦艾拉酚胺在不同pH环境和胃肠液环境下的稳定性，由实验结果可知：替诺福韦艾拉酚胺在pH＝5时最稳定，在pH＝1.2和pH＝10时不稳定，pH＝1.2时最不稳定。根据该文献报道，餐后平均pH可达6.8，所以相对于空腹胃液，替诺福韦艾拉酚胺在餐后胃液更稳定，药物降解更少，因此替诺福韦艾拉酚胺的说明书也要求与食物同服。
事实上药物在胃肠道吸收时要遭遇一系列pH值变化，正常人体口腔的pH为7，胃肠道的pH为1～7，胃液的pH为0.9～1.5，十二指肠的pH为7.6～8.2，小肠的pH为7.6，大肠的pH为8.3～8.4，且胃肠道环境的pH会因很多因素而改变，如食物(空腹时胃液的pH为0.9～1.5，饮水或进食后，pH可上升到3.0～5.0左右)、年龄、疾病、合用药物等。
总之，替诺福韦艾拉酚胺在空腹胃液环境下不稳定，易降解，限制了其必须与食物同服。因此，将其制备成肠溶制剂可以避免其在胃酸环境下的降解和服用方式的限制。然而，截至目前，国内外均未有替诺福韦艾拉酚胺肠溶制剂的相关研究。
参考文献：[1]Golla V M,Kurmi M,Shaik K,et al.Stability behaviour ofantiretroviral drugs and their combinations.4:characterization of degradationproducts of tenofovir alafenamide fumarate and comparison of its degradationand stability behaviour with tenofovir disoproxil fumarate[J].Journal ofpharmaceutical and biomedical analysis,2016,131:146-155.
发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片及其制备方法。本发明成功制备了替诺福韦艾拉酚胺肠溶片，打破了现有的替诺福韦艾拉酚胺必须与食物同服的限制，使得替诺福韦艾拉酚胺的服用方式更为灵活；同时也避免了食物种类、食物量对生物利用度及药效的影响，提高了用药的安全性和有效性。
具体如下：
本发明的目的之一在于提供一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片，该肠溶片包括片芯和外周层；
上述片芯含有肠溶颗粒和第二填充剂、第二崩解剂及助流剂；
上述肠溶颗粒含有内芯和肠溶包衣；
上述内芯含有替诺福韦艾拉酚胺、第一填充剂和第一崩解剂。
优选地，上述肠溶包衣包括肠溶材料、增塑剂和抗黏剂。
优选地，上述肠溶包衣由以下质量份数的原料组成：65～90份肠溶材料、9～25份增塑剂和1～15份抗黏剂。
更优选地，上述肠溶包衣由以下质量份数的原料组成：70～90份肠溶材料、9～18份增塑剂和1～10份抗黏剂。
优选地，上述片芯由以下质量份数的原料组成：65～95份肠溶颗粒、3.5～25份第二填充剂、0.5～5份第二崩解剂和1～12份助流剂。
更优选地，上述片芯由以下质量份数的原料组成：70～95份肠溶颗粒、20～25份第二填充剂、0.5～3份第二崩解剂和1～5份助流剂。
优选地，上述内芯由以下质量份数的原料组成：1～25份替诺福韦艾拉酚胺、50～74份第一填充剂和1～25份第一崩解剂。
更优选地，上述内芯由以下质量份数的原料组成：1～25份替诺福韦艾拉酚胺、65～74份第一填充剂和1～10份第一崩解剂。
优选地，上述肠溶包衣与内芯的质量之比为(0.01～0.15)：1。
更优选地，上述肠溶包衣与内芯的质量之比为(0.05～0.08)：1。
优选地，上述外周层与片芯的质量之比为(0.01～0.10)：1。
更优选地，上述外周层与片芯的质量之比为(0.02～0.05)：1。
优选地，上述第一填充剂和第二填充剂独立选自糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮中的至少一种。
优选地，上述第一填充剂为糊精、淀粉和乳糖；或糊精、淀粉和甘露醇；或预胶化淀粉、乳糖和甘露醇。
优选地，上述糊精、淀粉和乳糖的质量份数之比为：(1～5)：(1～5)：(1～2)。
优选地，上述糊精、淀粉和乳糖的质量份数之比为：(1～3)：(1～3)：1。
更优选地，上述糊精、淀粉和乳糖的质量份数之比为：2：2：1。
优选地，上述糊精、淀粉和甘露醇的质量份数之比为：(1～5)：(1～5)：(1～2)。
优选地，上述糊精、淀粉和甘露醇的质量份数之比为：(1～3)：(1～3)：1。
更优选地，上述糊精、淀粉和甘露醇的质量份数之比为：2：2：1。
优选地，上述预胶化淀粉、乳糖和甘露醇的质量份数之比为：(1～2)：(1～2)：(1～5)。
更优选地，上述预胶化淀粉、乳糖和甘露醇的质量份数之比为：1：1：2。
发明人在制备肠溶片的过程中发现用普通常规的第一填充剂，制成的颗粒内芯较散，细粉非常多，不易进行下一步的包肠溶包衣的操作，而当第一填充剂选用糊精、淀粉和乳糖；或糊精、淀粉和甘露醇；或预胶化淀粉、乳糖和甘露醇时，效果具有显著的提升，细粉明显减少，并且在后续的颗粒压片过程中，颗粒不容易散，发明人进一步发现，当选择糊精、淀粉和乳糖时，且其比例为(1～3)：(1～3)：1时，细粉极少，基本可以忽略，且在后续的颗粒压片中，颗粒软硬度最佳，可以保持肠溶颗粒不散。
更优选地，上述第二填充剂选自微晶纤维素。
优选地，上述第一崩解剂和第二崩解剂独立选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基纤维素中的至少一种。
更优选地，上述第一崩解剂选自交联聚维酮；上述第二崩解剂选自羟丙基纤维素；更优选地，上述第二崩解剂选自低取代羟丙基纤维素。
优选地，所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。
更优选地，上述助流剂选自硬脂酸镁。
优选地，上述外周层为胃溶薄膜衣材料。
优选地，上述外周层为预混胃溶型胃溶薄膜衣材料。
更优选地，上述预混胃溶型胃溶薄膜衣材料选自以商品名欧巴代(85F120028)出售的材料。
优选地，上述肠溶材料选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或其组合。
优选地，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物选自以商品名L100、L100-55、L30D-55出售的材料；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物为以商品名S100出售的材料。
更优选地，上述肠溶材料选自以商品名L100出售的材料。
优选地；上述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯中的至少一种。
更优选地，上述增塑剂选自柠檬酸三乙酯。
优选地，上述抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁或其组合。
本发明的另一目的在于提供上述替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法，本发明采用肠溶颗粒多单元颗粒压片的工艺，包括如下步骤：
1)将替诺福韦艾拉酚胺、第一填充剂和第一崩解剂制成颗粒，得内芯；
2)将内芯包肠溶包衣，得到肠溶颗粒；
3)将肠溶颗粒与第二填充剂、第二崩解剂和助流剂混合、压片，得片芯；
4)将片芯包外周层，得替诺福韦艾拉酚胺肠溶片。
优选地，上述片芯的硬度为50～70N。
本发明的有益效果是：
1、本发明成功制备了替诺福韦艾拉酚胺肠溶片，打破了现有的替诺福韦艾拉酚胺必须与食物同服的限制，使得替诺福韦艾拉酚胺的服用方式更为灵活；同时也避免了食物种类、食物量对生物利用度及药效的影响，提高了用药的安全性和有效性。
2、本发明采用肠溶多单元颗粒压片的工艺制备得到的肠溶片兼具片剂和微丸的优点，使得其口服后在肠道分布均匀，避免了因药物局部浓度过高而对胃肠道造成刺激。
3、本发明的肠溶片制粒均匀、细粉极少、微丸包衣完整、厚度均匀、微丸在压片过程中不破碎，克服了替诺福韦艾拉酚胺可压性差、干法制粒的细粉较多，后续的肠溶包衣不均匀等问题。
4、本发明的制备工艺简单、条件可控、制备得到的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的质量稳定。
附图说明
图1为不同肠溶片在pH＝1.0的盐酸溶液中的药物溶出率曲线图；
图2为不同肠溶片在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的药物溶出率曲线图。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
实施例1
制备方法，包括如下步骤：
1)制粒：称取替诺福韦艾拉酚胺25份，糊精28份，淀粉28份，乳糖14份，交联聚维酮5份，加入湿法混合制粒机中，经过预混、制软材、制粒、干燥、整粒等工艺步骤，得颗粒状内芯；
2)包肠溶包衣：将95％乙醇作为溶剂，加入L100 76.3份，搅拌至溶解，继续加入柠檬酸三乙酯15.8份、滑石粉7.9份，用搅拌机搅拌混合45min，然后将该混悬液过80目筛，制成肠溶包衣液，采用流化床包衣技术，将肠溶包衣液均匀喷洒至颗粒状内芯上，至肠溶包衣增重5.0～8.0％，40～50℃干燥3h，得肠溶颗粒；
3)压片：将肠溶颗粒73份，微晶纤维素25份，低取代羟丙基纤维素1份、硬脂酸镁1份放入高效混合机中混合，制成终混颗粒，使用高速压片机将终混颗粒压成片芯，片芯硬度控制50～70N；
4)包薄膜衣：取欧巴代(85F120028)加入纯化水，搅拌配制成质量分数为12％的胃溶包衣液，使用高效包衣机，将胃溶包衣液均匀喷洒至片芯上，至胃溶包衣增重2.0～5.0％，得诺福韦艾拉酚胺肠溶片。
实施例2
实施例2的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法同实施例1，不同之处，替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方为实施例2中的处方。
实施例3
实施例3的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法同实施例1，不同之处，替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方为实施例3中的处方。
实施例4
实施例4的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法同实施例1，不同之处，替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方为实施例4中的处方。
实施例5
实施例5的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法同实施例1，不同之处，替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方为实施例5中的处方。
实施例6
实施例6的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法同实施例1，不同之处，替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方为实施例6中的处方。
实施例7
实施例7的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法同实施例1，不同之处，替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方为实施例7中的处方。
实施例8
实施例8的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法同实施例1，不同之处，替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方为实施例8中的处方。
对比例1
替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方采用实施例1中的处方，但在制备过程中不经制粒，直接使用普通压片机进行压片，结果导致压片失败。
对比例2
替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方采用实施例1中的处方，但将其中的第一填充剂改为蔗糖，制备方法同实施例1，制备过程中发现：制粒过程中制得的内芯颗粒形态较为松散，成型颗粒比例不高，较难进行包肠溶衣的操作。
对比例3
替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的处方采用实施例1中的处方，但将其中的第一填充剂中的比例调整为：糊精：淀粉：乳糖＝15：1：1，制备方法同实施例1。
1、释放试验
分别以pH＝1.0的盐酸溶液和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，各750mL，将实施例1～3、对比例3中的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片进行溶出测试，并以市售的替诺福韦艾拉酚胺片(商品名：Vemlidy，厂家：Gilead)(简称普通片)作为对照组，将样品药片投入溶出仪进行测定，转速100转，分别在第5、10、15、20、30、45、60、90、120min时取样检测肠溶片的释放度，每种样品测试5次，取平均值，各样品的溶出率见图1～2：
由图1可知：实施例1～3的肠溶片中的药物在pH＝1.0的模拟胃酸条件下均不溶出，而对比例3的肠溶片中的药物有缓慢溶出，在第90min时，基本已溶出，通过研究发现，是因为其在制粒过程中，因颗粒成型性不好，后续压片中导致了肠溶包衣破损，从而造成药物在胃酸中出现溶出现象，而对照组的普通片在模拟胃酸的条件下因为发生了降解，导致药物未能全部检测出；
由图2可知：在pH＝6.8的模拟肠道环境的条件下，实施例1、2的肠溶片中的药物均能快速溶出，而实施例3的肠溶片中的药物溶出较缓慢，这是由于实施例3中采用的肠溶材料为S100，在该pH条件下溶解较慢，但最终也可以完全溶出。
2、降解测试
选用市售的替诺福韦艾拉酚胺片(商品名：Vemlidy，厂家：Gilead)(简称普通片)，与实施例1所制备的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片(简称肠溶片)，分别于pH＝1.2(模拟空腹胃液环境)、pH＝10(碱性环境)和pH＝6.8(人体餐后平均pH环境)条件下静置2小时。然后，使用高效液相色谱仪测定未分解的替诺福韦艾拉酚胺含量，每个样品测试5次，取平均值，结果如下表1所示：
表1
由表1可知：本发明实施例1中的肠溶片中的药物在酸性与中性环境中均不会降解，而普通片在酸性环境中出现严重的降解情况，这是因为本发明实施例1中的肠溶片中的药物在模拟空腹胃液的环境中不会被溶出，从而使得本发明实施例1中的肠溶片能有效避免因空腹服用造成的药效减弱的问题，也就是说，本发明的肠溶片打破了普通片必须与食物同服限制，并且本发明实施例1中肠溶片在中性、碱性环境中的稳定性明显高于普通片，这说明本发明实施例1中的肠溶片更有利于保护药物的药效。
实施例4～8的肠溶片的释放试验效果与实施例1～2具有相似的效果，实施例2～8的肠溶片的降解试验的效果与实施例1的一致。
综上所述：本发明的肠溶片在模拟胃酸的条件下，其中的药物不会被溶出，即，在空腹服用本发明的肠溶片时不会导致替诺福韦艾拉酚胺的降解，从而影响药效，而在模拟肠道环境的条件下(pH＝6.8)，本发明的肠溶片中的药物能被快速溶出，并且在该pH环境下，替诺福韦艾拉酚胺能稳定存在，不会被降解；
同时，本发明采用肠溶多单元颗粒压片的工艺制备得到的肠溶片兼具片剂和微丸的优点，使得其口服后在肠道分布均匀，避免了因药物局部浓度过高而对胃肠道造成刺激；
另外，本发明的肠溶片制粒均匀、细粉极少、微丸包衣完整、厚度均匀、微丸在压片过程中不破碎，克服了替诺福韦艾拉酚胺可压性差、干法制粒的细粉较多，后续的肠溶包衣不均匀等问题，也保证了肠溶片的效果；
再者，本发明的制备工艺简单、条件可控、制备得到的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的质量稳定。

Claims (10)

1.一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片，包括片芯和外周层，其特征在于：
所述片芯含有肠溶颗粒和第二填充剂、第二崩解剂及助流剂；
所述肠溶颗粒含有内芯和肠溶包衣；
所述内芯含有替诺福韦艾拉酚胺、第一填充剂和第一崩解剂。
2.根据权利要求1所述的肠溶片，其特征在于：所述肠溶包衣包括肠溶材料、增塑剂和抗黏剂；优选地，所述肠溶衣由以下质量份数的原料组成：65～90份肠溶材料、9～25份增塑剂和1～15份抗黏剂。
3.根据权利要求1所述的肠溶片，其特征在于：所述片芯由以下质量份数的原料组成：65～95份肠溶颗粒、3.5～25份第二填充剂、0.5～5份第二崩解剂和1～12份助流剂；优选地，所述内芯由以下质量份数的原料组成：1～25份替诺福韦艾拉酚胺、50～74份第一填充剂和1～25份第一崩解剂。
4.根据权利要求1所述的肠溶片，其特征在于：所述肠溶包衣与内芯的质量之比为0.01～0.15：1；优选地，所述外周层与片芯的质量之比为0.01～0.10：1。
5.根据权利要求1所述的肠溶片，其特征在于：所述第一填充剂和第二填充剂独立选自糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮中的至少一种；优选地，所述第一崩解剂和第二崩解剂独立选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基纤维素中的至少一种；优选地，所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种；优选地，所述外周层为胃溶薄膜衣材料。
6.根据权利要求2所述的肠溶片，其特征在于：所述肠溶材料选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或其组合；优选地；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯中的至少一种；优选地，所述抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁或其组合。
7.根据权利要求5所述的肠溶片，其特征在于：所述第一填充剂为糊精、淀粉和乳糖；或糊精、淀粉和甘露醇；或预胶化淀粉、乳糖和甘露醇。
8.根据权利要求7所述的肠溶片，其特征在于：所述糊精、淀粉和乳糖的质量份数之比为：1～5：1～5：1～2；优选地，所述糊精、淀粉和乳糖的质量份数之比为：1～3：1～3：1。
9.权利要求1～8任意一项所述的替诺福韦艾拉酚胺肠溶片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将替诺福韦艾拉酚胺、第一填充剂和第一崩解剂制成颗粒，得内芯；
2)将内芯包肠溶包衣，得到肠溶颗粒；
3)将肠溶颗粒与第二填充剂、第二崩解剂和助流剂混合、压片，得片芯；
4)将片芯包外周层，得替诺福韦艾拉酚胺肠溶片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述片芯的硬度为50～70N。
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