CN105213332A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法，本发明所公开的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，用常温(10～30℃)溶液，制备预胶化淀粉混悬液，用作粘合剂，混悬液状态下的预胶化淀粉可以对原料进行一定程度的包裹，阻碍原料聚集，常温制备的预胶化淀粉混悬液不“糊化”，保留了淀粉的崩解作用，并且粘合作用有限，不会导致颗粒硬度过大，影响溶出，在保持与现有片剂相似溶出的基础上，减少了辅料的用量，总片重可减轻约20～40%，片剂体积大大缩小，降低吞咽难度，患者更易接受。

Description

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovirdisoproxilfumarate)是替诺福韦的酯类前体药物，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，经口服后水解为替诺福韦，然后被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺甘酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，因而导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。因其具有显著的抗乙肝病毒和抗艾滋病毒类疗效，无/低耐药性，且对人体的低毒性，临床上有明显优势，应用于治疗HIV、HBV感染的用法用量为口服，每日一次，每次300mg。

因富马酸替诺福韦二吡呋酯遇水容易聚集，快速搅拌时亦不分散。这一性质导致制剂中出现“崩而不散”的情况，使溶出度降低，生物利用度降低,针对这种情况，通常的解决方法是加大辅料用量，以减少原料间相互接触，目前应用的富马酸替诺福韦二吡呋酯片（吉里德科学公司）即采取了这种方法，尽管使其制剂的溶出达到了合理的水平，快速溶出，空腹口服生物利用度达到了25%，但片重增加，活性成分占片重的比例仅为45%左右。为防止不合理的药品规格给临床用药带来混乱，国家食品药品监督管理局要求应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，富马酸替诺福韦二吡呋酯单次用量为300mg，含富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg的口服片剂的总重量达到700mg，片剂的过大过重，会产生一定的吞咽问题，尤其对一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者依从性差。

CN201110141124通过将富马酸替诺福韦二吡呋酯制备成分散片药物制剂解决其吞咽困难的问题，但分散片在生产过程中，一般要求将原料药进行微粉化处理，增加了生产工序。同时质量要求相对较高，质量标准控制难度较大，而且其在制剂处方工艺中使用了十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠对眼、皮肤、呼吸系统、粘膜存在刺激作用，并且富马酸替诺福韦二吡呋酯味极苦，制备成分散片较难掩味，服用时口感不佳。

CN200810015780涉及含有替诺福韦酯盐或其药理活性衍生物的药物制剂的制备工艺，尽管其在说明书中提及了可以制备富马酸替诺福韦药用盐占总组成5%-95%（w/w）的制剂，但实施例中含富马酸替诺福韦药用盐的片剂富马酸替诺福韦药用盐的含量最高仅为52.63%，且制剂方法上并无创新，仅采用常规方法，也没有公开制剂的溶出情况，经实践，采用常规方法制备制剂，当富马酸替诺福韦药用盐的含量超过50%（w/w）时，药物的溶出将变得缓慢，“崩而不散”。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法，该口服片剂与现有技术相比，在保持相似溶出的基础上，减少了辅料的用量，总片重可减轻约20～40%，片剂体积大大缩小，降低吞咽难度，患者更易接受。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其由下述组分组成：

物料	重量比
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	55～75%(w/w)
填充剂	15～35%(w/w)
		第一崩解剂	2～10%(w/w)
第二崩解剂	1～10%(w/w)
		润滑剂	0.2～5%(w/w)
预胶化淀粉	3～10%(w/w)

通过下列步骤制备：

1)分别称取各物料；

2)取10～30℃溶液，加入预胶化淀粉，配置成浓度为5～25%（w/v）的预胶化淀粉混悬液，所述溶液由水和乙醇组成，其中乙醇所占体积比为0～70%（v/v）；

3)将富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、第一崩解剂充分混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制粒；

4)湿颗粒干燥至颗粒水分，得干颗粒；

5)干颗粒整粒；

6)步骤5）所得颗粒加入第二崩解剂和润滑剂总混；

7)按理论片重压片。

进一步，所述填充剂优选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，淀粉，糖粉，糊精。

进一步，所述第一崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。

进一步，所述第二崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中。

进一步，所述润滑剂选自：硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉。

进一步：优选的处方组分和配比如下：5%(w/w)富马酸替诺福韦二吡呋酯，填充剂为5%(w/w)乳糖和16%(w/w)微晶纤维素，第一崩解剂为5%(w/w)交联羟甲基纤维素钠，第二崩解剂为2%(w/w)交联羟甲基纤维素钠，润滑剂为1.5%(w/w)硬脂酸镁，及5.5%(w/w)预胶化淀粉

更进一步，制备过程中所用的预胶化淀粉混悬液浓度配置为10%（w/v）。

还可对所公开的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂进行包衣，制备成包衣片剂，特别是胃溶型薄膜包衣片剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1.片重减轻，片剂体积缩小，但溶出与现有片剂相似，易于吞咽，患者更易接受，提高患者特别是一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者的依从性。

2.片重的减轻即意味着辅料用量的减少，可降低产品成本。

预胶化淀粉为改性淀粉，系白色或类白色适当粗到细的粉末，无臭、微有特殊口感，在制药领域常用作口服片剂和胶囊剂的粘合剂、稀释剂和崩解剂。常用于干法压片的粘和剂。用于湿法制粒时常用60℃左右纯化水制备一定浓度的混悬液用作粘合剂，本发明所公开的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，用常温(10～30℃)溶液，制备预胶化淀粉混悬液，用作粘合剂，混悬液状态下的预胶化淀粉可以对原料进行一定程度的包裹，阻碍原料聚集，常温制备的预胶化淀粉混悬液不“糊化”，保留了淀粉的崩解作用，并且粘合作用有限，不会导致颗粒硬度过大，影响溶出，从而使本发明所公开的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂具有上述有益效果。

具体实施方式

以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	300.0
微晶纤维素	136.4
		甘露醇	50.5
羧甲淀粉钠	27.3
		交联聚维酮	5.5
微粉硅胶	5.6
		预胶化淀粉	20.2
制成量	1000片

制备方法：1）分别称取各物料；2）取400ml纯化水（10℃），在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌10分钟，配置成约5%（w/v）的预胶化淀粉混悬液；3）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠充分混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制成软材，挤压制粒；4）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于1.5%，干燥温度55℃；5）干颗粒过20目筛整粒；6）整粒后颗粒加入交联聚维酮和微粉硅胶总混；7）按理论片重（545.5mg）压片。

实施例2：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	300.0
乳糖	46.0
		低取代羟丙纤维素	12.0
低取代羟丙纤维素	6.0
		滑石粉	15.0
预胶化淀粉	21.0
		制成量	1000片

制备方法：1）分别称取各物料；2）取100ml纯化水（20℃），加入预胶化淀粉，充分搅拌45分钟，配置成约20%（w/v）的预胶化淀粉混悬液；3）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、低取代羟丙纤维素12.0g置于高速搅拌制粒机内混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制粒；4）湿颗粒置流化床制粒机中干燥至颗粒水分不大于1.5%，干燥温度60℃；5）干颗粒过18目筛整粒；6）整粒后颗粒加入低取代羟丙纤维素6.0g和滑石粉总混；7）按理论片重（400mg）压片。

实施例3：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	300.0
乳糖	42.8
		糖粉	25.8
低取代羟丙纤维素	10.8
		羧甲淀粉钠	5.2
微粉硅胶	1.2
		预胶化淀粉	42.8
制成量	1000片

制备方法：1）分别称取各物料；2）取85ml乙醇水溶液【乙醇30%（v/v），25℃】，在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌20分钟，配置成约25%（w/v）的预胶化淀粉混悬液；3）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、糖粉、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉混悬液通过流化床制粒机制粒；并干燥至颗粒水分不大于1.5%，干燥温度50℃；4）干颗粒过18目筛整粒；5）整粒后颗粒加入羧甲淀粉钠和微粉硅胶总混；6）按理论片重（428.6mg）压片。

实施例4：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	300.0
糊精	42.9
		淀粉	40.7
交联聚维酮	8.6
		交联羧甲基纤维素钠	17.1
硬脂酸镁	6.4
		预胶化淀粉	12.9
制成量	1000片

制备方法：1）分别称取各物料；2）取130ml乙醇水溶液【乙醇70%（v/v），25℃】，在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌50分钟，配置成约15%（w/v）的预胶化淀粉混悬液；3）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、糊精、淀粉、交联聚维酮充分混合置湿法混合制粒机中，启动设备进行混合，混合结束后往湿法制粒机中加入预胶化淀粉混悬液制粒；4）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于1.5%，干燥温度50℃；5）干颗粒过20目筛整粒；6）整粒后颗粒加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混；7）按理论片重（428.6mg）压片。

实施例5：

处方：

处方组成	处方配比（g）
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	300.0
微晶纤维素	100.0
		低取代羟丙纤维素	38.5
交联羧甲基纤维素钠	10.0
		硬脂酸镁	1.5
预胶化淀粉	50.0
		制成量	1000片

制备方法：1）分别称取各物料；2）取130ml纯化水（30℃），在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌60分钟，配置成约15%（w/v）的预胶化淀粉混悬液；3）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素充分混合置湿法混合制粒机中，启动设备进行混合，混合结束后往湿法制粒机中加入预胶化淀粉混悬液制粒；4）湿颗粒置流化床制粒机中干燥至颗粒水分不大于1.5%，干燥温度55℃；5）干颗粒过18目筛整粒；6）整粒后颗粒加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混；7）按理论片重（500mg）压片。

实施例6：

处方：

处方组成	处方配比（g）
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	300.0
乳糖	23.1
		微晶纤维素	73.8
交联羧甲基纤维素钠	23.1
		交联羧甲基纤维素钠	9.2
硬脂酸镁	6.9
		预胶化淀粉	25.4
制成量	1000片

制备方法：1）分别称取各物料；2）取250ml纯化水（30℃），在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌50分钟，配置成约10%（w/v）的预胶化淀粉混悬液；3）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠23.1g充分混合置湿法混合制粒机中，启动设备进行混合，混合结束后往湿法制粒机中加入预胶化淀粉混悬液制粒；4）湿颗粒置流化床制粒机中干燥至颗粒水分不大于1.5%，干燥温度60℃；5）干颗粒过20目筛整粒；6）整粒后颗粒加入交联羧甲基纤维素钠9.2g和硬脂酸镁总混；7）按理论片重（461.5mg）压片。

实施例7：

实施例2的成品片包胃溶型薄膜包衣（OpadryII32K580000薄膜预混剂，卡乐康）

实施例8：

实施例6的成品片包糖衣制成糖衣片。

实施例9：

实施例6的成品片包胃溶型薄膜包衣（OpadryII32K580000薄膜预混剂，卡乐康）

实施例10：

实施例6的成品片包肠溶型薄膜包衣（华美EHES-C薄膜预混剂，山东聊城阿华制药有限公司）

本发明以上实施例所制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯口服片剂的分析测试结果：

(1)以上实施例所制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯口服片剂的重量差异小、片面光洁、外观良好。

（2）溶出度试验结果显示：照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，分别以0.01mol/L盐酸溶液、水、pH6.8溶液、pH4.5溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，按照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA）测定每片溶出量，实施例1～9在各溶出介质的各时间点，实施例10在水和pH6.8介质各时间点的溶出水平，皆与参比制剂【富马酸替诺福韦二吡呋酯片（韦瑞德，PharmacareLimitedtradingasAspenPharmacare，进口药品注册证号：H20080319，规格:300mg），所用批次:A818215，平均片重：700mg】接近。具体结果见下表1。

表1.参比制剂及各实施例各溶出介质和各时间点的累积溶出百分率

Claims (9)

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其由下述组分组成：

物料 重量比 富马酸替诺福韦二吡呋酯 55～75%(w/w) 填充剂 15～35%(w/w) 第一崩解剂 2～10%(w/w) 第二崩解剂 1～10%(w/w) 润滑剂 0.2～5%(w/w) 预胶化淀粉 3～10%(w/w)

通过下列步骤制备：

1)分别称取各物料；

2)取10～30℃溶液，加入预胶化淀粉，配置成浓度为5～25%（w/v）的预胶化淀粉混悬液，所述溶液由水和乙醇组成，其中乙醇所占体积比为0～70%（v/v），；

3)将富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、第一崩解剂充分混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制粒；

4)湿颗粒干燥至颗粒水分，得干颗粒；

5)干颗粒整粒；

6)步骤5）所得颗粒加入第二崩解剂和润滑剂总混；

7)按理论片重压片。

2.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糖粉、糊精。

3.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于所述第一崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。

4.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于：所述第二崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。

5.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

6.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于所述组分和重量比如下：65%(w/w)富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂为5%(w/w)乳糖和16%(w/w)微晶纤维素、第一崩解剂为5%(w/w)交联羟甲基纤维素钠、第二崩解剂为2%(w/w)交联羟甲基纤维素钠、润滑剂为1.5%(w/w)硬脂酸镁，及5.5%(w/w)预胶化淀粉。

7.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于：制备步骤2）中配置的预胶化淀粉混悬液浓度为10%（w/v）。

8.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于可进一步用包衣材料进行包衣。

9.如权利要求8所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，其特征在于：所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣材料。