CN104688700B - 一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法。该易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片是以富马酸替诺福韦二吡呋酯为原料，以药学可接受的辅助成分为辅料，并采用流化床制粒压片工艺和湿活性干法制粒压片工艺制备而成的；所述辅料包括微晶纤维素，预胶化淀粉，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，Cellactose 80，硬脂酸镁。本发明具有中间体流动性较好，颗粒圆润，大小均匀，溶出速率高等有点，而且能明显的提高药物在水中的溶出速率，通过药物溶出速率的显著提高，提高口服给药药物的生物利用度。

Description

一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法

（一）技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法。

（二）背景技术

替诺福韦酯(tenofovir disoproxilfumarateTDF，Viread)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，由吉利德公司开发，分别于2001年10月和2008年被美国FDA批准用于治疗艾滋病的和成人慢性乙型肝炎(CHB)。目前，包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗，而美国等30多个国家和地区已获得了TDF治疗CHB的适应症。

富马酸替诺福韦二吡呋酯（英文名：Tenofovir disoproxil fumarate，简称：TDF或TFV DF）是替诺福韦(tenofovir)的酯类前体，口服后很快水解为替诺福韦，并被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的产物——替诺福韦二磷酸，后者可与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争参入到病毒DNA链中，由于其缺乏3'-0H基团导致DNA延长受阻而阻断病毒的复制。TDF是迄今抗HBV活性最强，耐药屏障最高的核苷(酸)类药物，临床研究显示其对HBV、HBV合并HIV感染及拉米夫定(LMV)耐药患者具有良好的抗病毒作用。而最新的研究也表明，TDF单药治疗单纯的HBV感染也有着良好的疗效和安全性。基于TDF良好的抗HBV活性、安全性和高基因屏障，2009年更新的AASLD指南推荐将TDF作为CHB抗病毒治疗的一线用药。

目前上市的剂型主要为口服片剂，片剂具有剂量准确，化学稳定性较好，携带、运输、服用均较方便，生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低等优点。口服片剂通过溶出度控制产品质量，富马酸替诺福韦二吡呋酯片的规格较大，每片含有300mg主药，主药的粘性较大，造成最终产品的溶出度不高，降低了新药化合物生物活性的选择，不利于提高生物利用度，临床疗效不佳。同一药物制剂制备方法不同，其药物的溶出度可能差异显著，影响到药物的体内吸收代谢过程，从而使其生物利用度也可能有显著差异。

（三）发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法。

在药物制剂技术领域，片剂常用的工艺为湿法混合制粒压片、粉末直接压片、干法制粒压片、流化床一步制粒压片、喷雾干燥制粒压片。其中采用粉末直接压片和干法制粒压片工艺制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片，中间体的粉体学性质较差，溶出速率较低，并且不同批次产品各时间点的溶出度差异较大。采用湿法混合制粒压片工艺制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片，中间体流动性较好，但是溶出速率较低。本发明经过一系列的处方和工艺筛选，最终确定了工艺采用流化床制粒压片和湿活性干法制粒压片工艺。采用流化床制粒压片法制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片，中间体流动性较好，溶出速率高，最终产品5分钟溶出度达到95%以上，10分钟主要成分完全溶出，溶出度的批间差异较小。采用湿活性干法制粒压片法制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片中间体的流动性较好，溶出速率高，最终产品5分钟即能完全溶出，并且溶出度的批间差异较小，另外湿活性干法制粒因为没有高温干燥过程，更利于保证活性成分的稳定。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片，包括原料和辅料，其特征是：以富马酸替诺福韦二吡呋酯为原料，以药学可接受的辅助成分为辅料；所述辅料包括微晶纤维素，预胶化淀粉，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，Cellactose 80，硬脂酸镁。

所述的易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片，由以下重量百分比的组份制备而成：

富马酸替诺福韦二吡呋酯 21%～50%

微晶纤维素 10%～30%

预胶化淀粉 5%～25%

乳糖 20%～40%

交联羧甲基纤维素钠 4%～15%

Cellactose 80 5%～25%

硬脂酸镁 0.6%～3%。

上述易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备方法，即流化床制粒压片法，包括以下步骤：1）称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖，并过100目筛，称取交联羧甲基纤维素钠并过80目筛，称取硬脂酸镁，并过60目筛；2）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和50%～75%总量的交联羧甲基纤维素钠，并加入粘合剂，使用流化床制粒，进风口温度控制在45℃～55℃；3）流化床制粒完毕后，将上述制备的颗粒与Cellactose80、用于外加的25%～50%总量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，混合均匀后检测中间体含量，根据中间体的含量调节片重和压力，进行压片操作，压制成片。

本工艺崩解剂交联羧甲基纤维素钠采用的是内外加法，在制粒的过程中内加，促进颗粒的内崩解，在颗粒外加入混合均匀后压片，促进片剂先崩解成颗粒。

用流化床制粒压片法制得的颗粒比较圆润均匀，流动性比较好。乳糖是水溶性的辅料，与富马酸替诺福韦二吡呋酯一起制粒压片后，使得富马酸替诺福韦二吡呋酯片崩解的同时溶解，加快了释放的过程。Cellactose 80是美剂乐公司生产的乳糖和微晶纤维素的复合物，具有良好的流动性。

所述的易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片还可以由以下重量百分比的组份制备而成：

富马酸替诺福韦二吡呋酯 20%～42%

乳糖 15%～25%

预胶化淀粉 10%～20%

微晶纤维素 20%～50%

硬脂酸镁 0.5%～3.0%。

上述易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备方法，即湿活性干法制粒压片法，包括以下步骤：1）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉过100目筛，交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛；2）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉混合均匀，加入粘合剂，其中水分占物料总量重量1%～4%，混合制粒；3）加入微晶纤维素进行水分重新分配；4）加入交联聚维酮混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合5分钟，混合均匀后检测中间体含量，根据中间体的含量调节片重和压力，进行压片操作，压制成片。

本湿活性干法制粒工艺中采用的微晶纤维素是美国FMC的产品Avicel PH-200LM，是一种低水分的流动性较好的辅料。

本湿活性干法制粒工艺与湿法混合制粒相比，加入水的量比较少，不经过高温干燥过程，比较适合对湿热敏感的药物，并且制得的颗粒细小均匀，团块间的粘合力较小，利于片剂的崩解，有助于药物活性成分的快速溶出，并且工艺过程高效快捷，有助于减少工艺参数变化对产品质量的影响。传统湿法制粒工艺有干燥和整粒过程，工艺参数中制粒时间和剪切对产品影响较大，经过高温干燥后的颗粒经过整粒过程，整粒后的颗粒往往有较多的细粉，压片过程中容易出现裂片问题，并且容易出现含量不均匀的情况。湿活性干法制粒工艺能有效的避免这些工艺参数带来的不利影响。

上述两种工艺中的粘合剂选自下列的一种或几种的组合：聚维酮水溶液、聚维酮乙醇溶液、水、乙醇、乙醇水溶液、羟丙甲纤维素水溶液、羟丙甲纤维素乙醇溶液、羟丙甲纤维素乙醇水溶液、羟丙基纤维素水溶液、羟丙基纤维素乙醇溶液、羟丙基纤维素乙醇水溶液。

上述的粘合剂优选下列的一种或几种的组合：水,2%～10%（w/w）的聚维酮水溶液和1%～5%（w/w）的羟丙甲纤维素水溶液。

口服药物经过胃肠道的吸收后进入血液发挥药效作用，血药浓度是起效的关键。口服吸收的好坏，直接影响到药物的治疗效果。按照药剂学的概念，生物利用度（Bioavalilability）是药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。药剂进入胃肠后的吸收过程，主要有两个阶段，药物的崩解溶出和消化道对药物活性成分的吸收，因此药物的崩解溶出速度对药物的吸收利用有比较大的影响，本发明采用的处方工艺制备的样品能明显的提高药物在水中的溶出速率，通过药物溶出速率的显著提高，提高口服给药药物的生物利用度。

本发明的有益效果是：本发明采用流化床制粒压片和湿活性干法制粒压片工艺制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片，具有中间体流动性较好，颗粒圆润，大小均匀，溶出速率高等有点，而且能明显的提高药物在水中的溶出速率，通过药物溶出速率的显著提高，提高口服给药药物的生物利用度。

（四）具体实施方式

实施例1

采用流化床制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、Cellactose80，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素过100目筛，交联羧甲基纤维素钠过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和内加部分的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用水作为润湿剂在流化床中制粒，进风口温度控制在45℃～55℃。制粒后的颗粒加入外加的交联羧甲基纤维素钠Cellactose80、硬脂酸镁混合均匀，检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例2

采用流化床制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、Cellactose80，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素过100目筛，交联羧甲基纤维素钠过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和内加部分的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用水作为润湿剂在流化床中制粒，进风口温度控制在45℃～55℃。制粒后的颗粒加入外加的交联羧甲基纤维素钠Cellactose80、硬脂酸镁混合均匀，检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例3

采用流化床制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、Cellactose80，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素过100目筛，交联羧甲基纤维素钠过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和内加部分的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用水作为润湿剂在流化床中制粒，进风口温度控制在45℃～55℃。制粒后的颗粒加入外加的交联羧甲基纤维素钠Cellactose80、硬脂酸镁混合均匀，检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例4

采用流化床制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、Cellactose80，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素过100目筛，交联羧甲基纤维素钠过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和内加部分的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用水作为润湿剂在流化床中制粒，进风口温度控制在45℃～55℃。制粒后的颗粒加入外加的交联羧甲基纤维素钠Cellactose80、硬脂酸镁混合均匀，检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例5

采用流化床制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、Cellactose80，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素过100目筛，交联羧甲基纤维素钠过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和内加部分的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用水作为润湿剂在流化床中制粒，进风口温度控制在45℃～55℃。制粒后的颗粒加入外加的交联羧甲基纤维素钠Cellactose80、硬脂酸镁混合均匀，检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例6

采用湿活性干法制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉过100目筛，交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉混合均匀，加入少量的水（1%～4%）混合制粒，制粒后的颗粒加入微晶纤维素（PH-200LM）进行混合，使颗粒中的水分均匀分散到微晶纤维素中，完成水分的重新分配。再加入交联聚维酮，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合不超过5分钟。混合好的物料检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例7

采用湿活性干法制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉过100目筛，交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉混合均匀，加入少量的水（1%～4%）混合制粒，制粒后的颗粒加入微晶纤维素（PH-200LM）进行混合，使颗粒中的水分均匀分散到微晶纤维素中，完成水分的重新分配。再加入交联聚维酮，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合不超过5分钟。混合好的物料检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例8

采用湿活性干法制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉过100目筛，交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉混合均匀，加入少量的水（1%～4%）混合制粒，制粒后的颗粒加入微晶纤维素（PH-200LM）进行混合，使颗粒中的水分均匀分散到微晶纤维素中，完成水分的重新分配。再加入交联聚维酮，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合不超过5分钟。混合好的物料检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例9

采用湿活性干法制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉过100目筛，交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉混合均匀，加入少量的水（1%～4%）混合制粒，制粒后的颗粒加入微晶纤维素（PH-200LM）进行混合，使颗粒中的水分均匀分散到微晶纤维素中，完成水分的重新分配。再加入交联聚维酮，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合不超过5分钟。混合好的物料检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

实施例10

采用湿活性干法制粒压片工艺：

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉过100目筛，交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛。富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉混合均匀，加入少量的水（1%～4%）混合制粒，制粒后的颗粒加入微晶纤维素（PH-200LM）进行混合，使颗粒中的水分均匀分散到微晶纤维素中，完成水分的重新分配。再加入交联聚维酮，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合不超过5分钟。混合好的物料检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。

本发明的以上实施案例制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯片，片面光洁，硬度适中，片重差异小。按照中国药典2010版二部附录XC第二法，以0.01mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟取样检测溶出度，溶出度数据见下表1。

由表1的溶出度数据可以看出，本品可以在5分钟溶出度不低于95%，10分钟完全溶出，尤其湿活性干法制粒制粒的处方5分钟即能完全溶出。

实施例11

称取相同重量组份的原辅料，采用湿法混合制粒压片工艺制备得到的三批样品分别标记为SF-1、SF-2、SF-3，粉末直接压片工艺制备得到的三批样品分别标记为FZ-1、FZ-2、FZ-3，干法制粒压片工艺制备得到的三批样品分别标记为GL-1、GL-2、GL-3，采用流化床制粒压片工艺制备得到的三批样品分别标记为LH-1、LH-2、LH-3，采用湿活性干法制粒压片工艺制备得到的三批样品分别标记为SH-1、SH-2、SH-3。

对以上工艺制备的样品，我们检测了中间体颗粒的流动性和成品不同时间点的溶出度，中间体颗粒的流动性数据见表2，成品不同时间点的溶出度数据见表3，其中间体颗粒的流动性采用休止角和卡尔指数检测方法，成品的溶出度检测方法如下：按照中国药典2010版二部附录XC第二法，以0.01mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟取样检测溶出度。

表2 中间体的流动性（休止角、卡尔指数）

通过表2的数据可以看出，湿法混合制粒、流化床部分制粒以及湿活性干法制粒得到的中间体的流动性较好，在压片过程中成形性较好，没有出现裂片、粘冲、麻点等现象。粉末混合直接压片的中间体流动性较差，容易产生静电粘附冲模，压片过程中，容易填料不均匀导致片重差异大，并且裂片现象比较严重，成品率较低。干法制粒的中间体流动性较差，颗粒不均匀，颗粒的颜色较深，细粉的颜色较浅，产生的细粉较多，在压片过程中压片机速度较快时，容易出现裂片和片重不稳，并且压出的药片色泽不均匀，出现麻点。

表3 各工艺三批的各时间点溶出度数据

通过表3的数据可以看出，流化床制粒压片和湿活性干法制粒压片得到的产品溶出速率明显高于湿法混合制粒压片、粉末直压和干法制粒压片，并且溶出度批间差异较小。

因此对于本品种而言，不论是从中间体的粉体学性质、成形性还是溶出速率，流化床制粒压片和湿活性干法制粒压片都具有显著的优势。

Claims (1)

1.一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片，其特征是工艺采用湿活性干法制粒压片工艺，其每片处方组分为：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，乳糖125g，微晶纤维素PH-200LM 220g，预胶化淀粉80g，交联聚维酮50g，硬脂酸镁5g；

制备方法：称取富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁，富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉过100目筛，交联聚维酮过80目筛，硬脂酸镁过60目筛;富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、预胶化淀粉混合均匀，加入1%～4%的水，混合制粒，制粒后的颗粒加入微晶纤维素PH-200LM进行混合，使颗粒中的水分均匀分散到微晶纤维素中，完成水分的重新分配；再加入交联聚维酮，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合不超过5分钟；混合好的物料检测中间体含量，并根据含量确定片重，调整压片机压片压力和压片速度压片。