CN108992414A - 一种结直肠定位释药药物组合物及其制剂的制备方法和用途 - Google Patents

一种结直肠定位释药药物组合物及其制剂的制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种结直肠定位释药药物组合物及其制剂的制备方法和用途。所述的结直肠定位释药药物组合物包括含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体和药学上可接受的辅料。所述的含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体包括青蒿素及其衍生物和载体，其中青蒿素及其衍生物与载体的质量比为1：0.5～9，优选1：1～6，更优选1：1～3。本发明的药物组合物能够达到结直肠定位释药作用，而且由于使用了固体分散技术，改善了该组合物中的药物溶出和释放，提高了生物利用度。该组合物适用于结直肠癌、结直肠炎和疟疾的治疗。

Description

一种结直肠定位释药药物组合物及其制剂的制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种结直肠定位释药药物组合物及其制剂的制备方法和用途。
背景技术
青蒿素及其衍生物是通过提取青蒿素及将其结构进一步改造半合成得到的。
青蒿素及其衍生物已被用于临床，用于治疗恶性疟和脑型疟有显著疗效。但由于疟疾主要存在非洲和东南亚，加上世界卫生组织的强力推进，疟疾发病率越来越少，给世界知名的青蒿素及其衍生物带来极大的危机，另外，青蒿素及其衍生物还具有明确的治疗无名高热、自身免疫系统疾病、血吸虫、肺炎、皮炎等作用。近年的研究发现，青蒿素及其衍生物还具有明确的抗肿瘤作用，如结直肠瘤和脑胶质瘤。王燕等考察青蒿素类药物对结肠腺癌细胞LS174T的细胞毒作用，采用噻唑蓝(MTT)法通过检测不同浓度药物、分别作用不同时间后对细胞增殖的抑制情况，并计算抑制率并求得半数抑制浓度(IC50)，其中青蒿素及其衍生物对结肠癌细胞LS174T增殖的抑制程度较好，且呈浓度依赖性和时间依赖性。
据文献报道，已开发和正在研发的青蒿素及其衍生物制剂有固体分散体、滴丸、片剂、胶丸、微丸、自乳化微乳、干混悬剂等。普通的青蒿素类口服制剂，在生物体内的溶出较差，生物利用度很低。原因是青蒿素类化合物是含有过氧基团的非生物碱倍半萜内酯，绝大多数化合物在水中的溶解度都较差，造成药物的普通口服制剂在生物体内的溶出速率很低，影响药物的吸收，导致药物不能吸收完全。药物口服肝脏代谢首过效应是造成生物利用度低的另一个重要原因，青蒿素类药物的口服给药的生物利用度一般仅为30％左右。绝大多数的青蒿素类药物进入生物体后在1～2h内血中药物浓度达到最大，而且药物的消除半衰期都很短。虽然青蒿素及其衍生物制剂品种众多，但是临床应用制剂少，主要是低生物利用度影响了疗效。
因此，开发一种解决上述问题的技术是很有必要的。相比一些增溶方式，如潜溶、微乳化、络合等，固体分散技术对改善难溶性药物溶出、控制药物释放、提高药物生物利用度、降低药物毒副作用、提高药物稳定性有较好的效果；并且通过使用pH依赖型、时滞型、菌群触发型载体，使得结肠靶向释药型固体分散体可稳定经过胃和小肠，到达结肠释药，使药物直接运送到病灶部位吸收，降低首过效应的影响。
青蒿素及其衍生物对于抗肿瘤及癌细胞的文献报道很多，但多停留于药理实验阶段，并未有此方面的制剂问世。在公开发表的论文中，1997年尹崇道发表《蒿甲醚固体分散体缓释制剂的研制及其体外溶出度的观察》，其中以肠溶材料丙烯酸树脂Ⅱ号为载体制成蒿甲醚的固体分散体，体外溶出实验表明，该固体分散体在pH6.8人工肠液中溶出量较蒿甲醚原料明显增加，20分钟溶出已达到100％。李国栋等在发表的《青蒿素固体分散物的制备及体外溶出研究》中提到采用聚乙二醇-6000与卵磷脂(9：1)作为载体制备青蒿素固体分散体，青蒿素在水中的60分钟溶出完全。李国栋等在《青蒿素缓释固体分散物的制备及体外溶出研究》提到用丙烯酸树脂Ⅲ作为载体，将青蒿素制备成缓释的固体分散体，体外溶出速率随着溶出介质pH值的增大而明显加快，体外溶出时间明显延长，体外溶出度显著增加，达到原药的5倍以上。以上研究虽然都是将青蒿素类药物制备成了固体分散体，但是都仅限于提高青蒿素及其衍生物的溶解度和溶出速度，以及达到缓释的效果，并未考虑结直肠定位释放的特点，也未考察样品在先酸后碱(到pH7.6)过程中溶出的变化，也没有进一步研制成可供使用的剂型。而马寅等人在2016年发表的《蒿甲醚结肠定位微丸的制备及体外释放度评价》中制备蒿甲醚pH依赖型结肠定位微丸，并对其体外释放度进行考察，该制剂是将药物制备成微丸，然后用甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)进行包衣，靠包衣手段达到微丸在结肠定位崩解的结果，但药物的吸收与微丸中药物的粒径有直接的关系，而本文中并未提及该关键参数。因蒿甲醚的性质是稳定性差，粒径越小比表面积越大稳定性越差，在湿热条件下尤其不稳定，而制备微丸必经湿热过程，所以其蒿甲醚的粒径不可能达到改善溶出的程度。因此，虽然依靠肠溶包衣可使蒿甲醚微丸在结肠部位崩解，但释放度与普通蒿甲醚片剂或胶囊相当，不可能有明显提高。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药药物组合物及其制剂的制备方法和用途。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结直肠定位释药药物组合物，其中，所述的结直肠定位释药药物组合物包括含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体和药学上可接受的辅料。
本发明的药物组合物能够达到结直肠定位释药作用，而且由于所述的结直肠定位释药药物组合物包括结直肠定位释药固体分散体和药学上可接受的辅料，其使用了固体分散技术，改善了该组合物中的药物溶出和释放，提高了生物利用度。该组合物适用于结直肠癌、结直肠炎和疟疾的治疗。
进一步的，所述的含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体包括青蒿素及其衍生物和载体，其中青蒿素及其衍生物与载体的质量比为1：0.5～9，优选1：1～6，更优选1：1～3。
本发明所提供的结直肠定位释药药物组合物包括结直肠定位释药固体分散体和药学上可接受的辅料，其中所述的含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体是由青蒿素及其衍生物和载体制得的。该结直肠定位释药固体分散体在溶出度检查中，在pH1.2的盐酸液2个小时溶出度不超过10％，pH6.8模拟小肠液3个小时溶出度不超过80％，在pH7.6模拟结肠液2个小时溶出度达到90％～100％，优于一般的固体分散体。
所述的载体为人体结肠pH条件下溶解的材料。
优选，所述的人体结肠pH条件下溶解的材料选自邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、多孔硅载体、邻苯二甲酸醋酸纤维素或羧甲基乙基纤维素PEG600中的一种或几种；其中所述的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的质量比为1：2，所述的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的质量比为1：1；
更优选，所述的人体结肠pH条件下溶解的材料为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯以质量比1：2形成的共聚物。
本发明中所述的载体为人体结肠pH条件下溶解的材料，即采用第三代固体分散体载体，选择pH依赖型口服结直肠给药系统为模型，使青蒿素及其衍生物以微晶和分子状态分散于载体中，pH依赖型载体是达到结直肠定位释放的介质，药物的分散状态决定药物的释放与吸收。因此，本发明选择pH依赖型固体分散技术同时解决了结直肠定位释药以及提高药物释放度和生物利用度的目的。
所述的青蒿素及其衍生物为青蒿素、蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯或蒿乙醚。
所述的结直肠释药药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。
本发明还提供所述的结直肠定位释药药物组合物的制备方法，其中，所述的制备方法为：先将青蒿素及其衍生物和载体制备成含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体，再将制得的结直肠定位释药固体分散体与药学上可接受的辅料制成药学上可接受的剂型，优选片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。
本发明先将药物与载体优选人体结肠pH条件下溶解的材料制备成药物呈微晶和分子状态分散的固体分散体，再与其他合适的辅料制备成可供临床使用的口服固体剂型，严格控制药品在酸性条件pH4.5(餐后胃液酸度)以下2小时溶出低于10％，pH6.8条件下3小时溶出低于20％，pH7.6条件下2小时溶出完全(大于90％)。这是公开文献中未能达到的真正结直肠定位释药的效果。
各种剂型的制备方法可参照现有技术的方法进行。根据不同剂型的制备，选择不同的辅料，青蒿素及其衍生物结直肠定位释药固体分散体片剂使用的辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润湿剂、润滑剂、助流剂等。
具体地说，当制备成片剂或胶囊时，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或几种；
优选：
所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、淀粉、糊精、甘露醇及其复合物中的一种或几种；
所述的崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素、水或乙醇中的一种或几种；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅或滑石粉中的一种或几种。
更具体地说，当制备成片剂或胶囊时，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体加粘合剂单独制粒，得到含药颗粒；
2)将除润滑剂外的其余辅料制成空白颗粒；
3)分别将含药颗粒和空白颗粒干燥后与润滑剂混合均匀，得到混合颗粒；
4)再将混合颗粒压成片或填充于胶囊壳即得所述的片剂或胶囊。
本发明中对片剂、胶囊的处方及制备工艺技术方案进行设计及试验，使片剂较分散体具有更强的pH选择性，从而达到药物在结直肠部位的精确释放。可避免与胃、肠等消化道相互作用而使药物失活或药物刺激肠胃，结直肠定位释药使药物直接到达病灶部位。经直肠吸收后起作用，生物利用度高。与普通口服制剂相比，显著提高了药物稳定性以及溶解度和生物利用度，在相同给药剂量下可以提高疗效，制备工艺条件温和，适宜工业化生产。
具体地说，青蒿素及其衍生物结直肠定位释药固体分散体片每片含50mg蒿甲醚或其他衍生物，先将药物结直肠定位释药固体分散体加高粘度聚维酮水溶液用湿法混合制粒机制成颗粒，干燥，再将其他辅料加常规粘合剂制成颗粒，干燥，将两种干颗粒及硬脂酸镁混合均匀，经压片机压制而得。药物固体分散体颗粒的制备是决定药物释放的关键工艺。本发明所述的青蒿素及其衍生物结直肠定位释药固体分散体片剂，释放度检查中，在pH1.2的盐酸液2个小时不释放，pH6.8模拟小肠液3个小时释放度不超过15％，在pH7.6模拟结肠液2个小时释放度达到大于90％。
本发明中，将青蒿素及其衍生物和载体制备成结直肠定位释药固体分散体时采用喷雾干燥法、溶剂蒸发法或共沉淀法；
优选：
所述的喷雾干燥法为：将青蒿素及其衍生物和载体溶于有机溶剂中溶解至澄明，将混合液进行喷雾干燥，即得含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体；
所述的溶剂蒸发法为：将青蒿素及其衍生物和载体溶于有机溶剂中溶解至澄明，蒸去溶剂，干燥，研磨粉碎，过筛，即得含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体；
所述的共沉淀法为：将青蒿素及其衍生物和载体溶于有机溶剂中溶解至澄明，缓慢滴入纯水中，使其在纯水中缓慢析出，过滤，将得到的固体干燥，研磨粉碎，过筛，即得含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体。
其中，所述的有机溶剂为乙醇和/或丙酮，其中乙醇为体积比60％～100％的乙醇；
所述的喷雾干燥法中设置操作参数为：设置进口温度：30～60℃，最大抽气速度百分比：80～100％，氮气流量：30mm，进料速度：12％～15％，冷凝温度：0℃；
所述的溶剂蒸发法是在水浴条件下进行，其中水浴温度为30℃～50℃。
本发明制得的结直肠定位释药固体分散体优于一般固体分散体，溶出度检查中，在pH1.2的盐酸液2个小时溶出度不超过10％，pH6.8模拟小肠液3个小时溶出度不超过80％，在pH7.6模拟结肠液2个小时溶出度达到90％～100％。
本发明还提供所述的结直肠定位释药药物组合物在制备治疗直肠癌、结直肠炎或疟疾疾病的药物中的应用。
本发明的药物组合物能够达到结直肠定位释药作用，而且由于使用了固体分散技术，改善了该组合物中的药物溶出和释放，提高了生物利用度。该组合物适用于结直肠癌、结直肠炎和疟疾的治疗。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明制得的结直肠定位释药固体分散体优于一般固体分散体，溶出度检查中，在pH1.2的盐酸液2个小时溶出度不超过10％，pH6.8模拟小肠液3个小时溶出度不超过80％，在pH7.6模拟结肠液2个小时溶出度达到90％～100％。
本发明将所得的结直肠定位释药固体分散体与药学上可接受的辅料制成片剂、胶囊等剂型。使片剂较分散体具有更强的pH选择性，从而达到药物在结直肠部位的精确释放。可避免与胃、肠等消化道相互作用而使药物失活或药物刺激肠胃，结直肠定位释药使药物直接到达病灶部位。经直肠吸收后起作用，生物利用度高。与普通口服制剂相比，显著提高了药物稳定性以及溶解度和生物利用度，在相同给药剂量下可以提高疗效，制备工艺条件温和，适宜工业化生产。本发明通过固体分散技术首先解决主药的粒径，从本质解决药物的溶出与吸收，pH依赖固体分散载体及制剂制备工艺则解决结肠定位释药问题。
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
图1是实施例1制得的蒿甲醚结直肠定位释放固体分散体溶出度溶出曲线；
图2是实施例2制得的双氢青蒿素结直肠定位释药固体分散体溶出度溶出曲线；
图3是实施例3制得的青蒿素结直肠定位释药固体分散体溶出度溶出曲线；
图4是实施例1制得的蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体片释放曲线；
图5是蒿甲醚的电镜扫描图；
图6是HPMCAS的电镜扫描图；
图7是蒿甲醚和HPMCAS(1：1)物理混合物的电镜扫描图；
图8是蒿甲醚：HPMCAS-HF(1：1)SD电镜扫描图；
图9是蒿甲醚原料药的X-衍射图；
图10是HPMCAS的X-衍射图；
图11是物理混合物的X-衍射图；
图12是固体分散体的X-衍射图。
需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1、蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体片的制备
处方组成：
将邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)于80％乙醇300ml中完全溶解，将蒿甲醚用适量95％乙醇完全溶解，机械搅拌500rpm/min条件下加入到HPMCAS的乙醇溶液中，继续搅拌30min。将混合液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥，操作参数为：设置进口温度：50℃，最大抽气速度百分比：100％，氮气流量：30mm，进料速度：15％(5mL/min)，冷凝温度：0℃，喷干即得蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体。取该分散体加入羟丙甲纤维素水溶液制备湿颗粒，干燥；乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入羟丙甲纤维素水溶液制备湿颗粒，干燥；将两种颗粒及硬脂酸镁混合均匀，压片即得蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体片。
实施例2、双氢青蒿素结直肠定位释药固体分散体片的制备
处方组成：
将邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)于80％乙醇350ml中完全溶解，将双氢青蒿素用适量95％乙醇完全溶解，机械搅拌500rpm/min条件下加入到HPMCAS的乙醇溶液中，继续搅拌30min。将混合液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥，操作参数为：设置进口温度：50℃，最大抽气速度百分比：100％，氮气流量：30mm，进料速度：15％(5mL/min)，冷凝温度：0℃，喷干即得到双氢青蒿素结直肠定位释药固体分散体。取该分散体加入羧甲基纤维素钠水溶液制备湿颗粒，干燥；甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液制备湿颗粒，干燥；将两种颗粒及单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片即得双氢青蒿素结直肠定位释药固体分散体片。
实施例3、青蒿素结直肠定位释药固体分散体片的制备
处方组成：
将甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)于80％乙醇600ml中完全溶解，将青蒿素用适量95％乙醇完全溶解，机械搅拌500rpm/min条件下加入到甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)的乙醇溶液中，继续搅拌30min。将混合液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥。操作参数为：设置进口温度：50℃，最大抽气速度百分比：100％，氮气流量：30mm，进料速度：15％(5mL/min)，冷凝温度：0℃，喷干即得青蒿素结直肠定位释药固体分散体。取该分散体加入羧甲基纤维素钠水溶液制备湿颗粒，干燥；蔗糖、淀粉、糊精、交联聚维酮混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液制备湿颗粒，干燥；将两种颗粒及硬脂酸镁混合均匀，压片即得青蒿素结直肠定位释药固体分散体片。
实施例4、蒿乙醚结直肠定位释药固体分散体片的制备
处方组成：
将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)于80％乙醇300ml中完全溶解，将蒿乙醚用适量95％乙醇完全溶解，机械搅拌500rpm/min条件下加入到羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)的乙醇溶液中，继续搅拌30min。将混合液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥，操作参数为：设置进口温度：50℃，最大抽气速度百分比：100％，氮气流量：30mm，进料速度：15％(5mL/min)，冷凝温度：0℃，喷干即得蒿乙醚结直肠定位释药固体分散体。取该分散体加入聚维酮水溶液制备湿颗粒，干燥；乳糠、微晶纤维素、糊精、交联羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮水溶液制备湿颗粒，干燥；将两种颗粒及二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片即得蒿乙醚结直肠定位释药固体分散体片。
实施例5、双氢青蒿素结直肠定位释药固体分散体胶囊的制备
处方组成：
将多孔硅载体于80％乙醇400ml中完全溶解，将双氢青蒿素用适量95％乙醇完全溶解，机械搅拌500rpm/min条件下加入到Ⅲ号聚丙烯酸树脂的乙醇溶液中，继续搅拌30min。将混合液缓慢滴入大量的纯水中，待白色固体慢慢析出，去除上清液，将有析出物的液体用滤纸过滤，将截留在滤纸上的固体物质，放入真空干燥箱40℃减压干燥48小时，研磨粉碎，过80目筛后得到青蒿素及其衍生物结直肠定位释药固体分散体。取该分散体加入羟丙甲纤维素水溶液制备湿颗粒，干燥；预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入聚维酮水溶液制备湿颗粒，干燥；将两种颗粒及滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，颗粒填充于胶囊壳即得双氢青蒿素结直肠定位释药固体分散体胶囊。
实施例6、青蒿琥酯结直肠定位释药固体分散体片的制备
处方组成：
将青蒿琥酯用适量95％乙醇完全溶解，加入多孔硅载体，继续搅拌2h。将混合液倒入圆底烧瓶中，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，放入真空干燥箱40℃减压干燥48小时，研磨粉碎，过80目筛后得到目标青蒿素及其衍生物结直肠定位释药固体分散体。取该分散体加入适量水制备湿颗粒，干燥；乳糖－微晶纤维素复合物、蔗糖、低取代羟丙甲纤维素混合均匀，加入水适量制备湿颗粒，干燥；将两种颗粒及硬脂酸镁混合均匀，压片即得青蒿琥酯结直肠定位释药固体分散体片。
实施例7、蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体胶囊的制备
处方组成：
将邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)于80％乙醇600ml中完全溶解。将蒿甲醚用适量95％乙醇完全溶解，机械搅拌500rpm/min条件下加入到HPMCAS的乙醇溶液中，继续搅拌30min。将混合液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥，操作参数为：进口温度：50℃，最大抽气速度百分比：100％，氮气流量：30mm，进料速度：15％(5mL/min)，冷凝温度：0℃，喷干即得到蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体。取该分散体加入50％乙醇溶液适量制备湿颗粒，干燥；乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入50％乙醇溶液适量制备湿颗粒，干燥；将两种颗粒及硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊即得蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体胶囊。
实施例8、蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体胶囊的制备
处方和制备方法参照实施例7，所不同的是将载体邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)换为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物，其中蒿甲醚的质量为30g，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(1：1)的质量为270g。
实施例9、蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体片的制备
处方和制备方法参照实施例1，所不同的是将载体邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)换为邻苯二甲酸醋酸纤维素，且蒿甲醚的质量为15g，邻苯二甲酸醋酸纤维素的质量为75g。
实施例10、蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体片的制备
处方和制备方法参照实施例1，所不同的是将载体邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)换为羧甲基乙基纤维素PEG600，且蒿甲醚的质量为15g，羧甲基乙基纤维素PEG600的质量为60g。
试验例1、溶出度测定
溶出度研究：按《中国药典》2015版第四部0931溶出度与释放度测定法中溶出度的测定第二法进行，按要求以pH1.2的盐酸缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液、pH7.6的磷酸盐缓冲液为溶出介质，分别模拟胃、十二指肠和空肠、回盲部和结肠的pH环境及对上述的青蒿素及其衍生物结直肠固体分散体进行体外溶出度实验，评价体外释药性能。包括以下步骤：将青蒿素及其衍生物结直肠定位释药固体分散体100mg置溶出杯中，溶出介质体积900ml，转速100r/min，温度(37±0.5)℃，在规定取样时间点，吸取溶液10ml(及时补充10ml相同温度的溶出介质)，经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，在Kromasil C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，乙腈-水(75：25)，1mL/min，柱温25℃，检测波长216nm条件下，进样测定溶出液中青蒿素及其衍生物含量，计算累积溶出度。实施例1、实施例2和实施例3制得的结直肠定位释药固体分散体的体外溶出结果见下图1、图2和图3。
实验结果表明，实施例1蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体pH依赖性比较明显，比较容易实现结直肠靶向，是最优处方。
试验例2、体外释放度测定
体外释放度研究：按《中国药典》2015版第四部0931溶出度与释放度测定法中溶出度的测定第二法进行，分别以0.1ml·L-1盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液和pH7.6的磷酸盐缓冲液作为0～2h，2～5h，和5～7h结束的释放介质，分别模拟胃、十二指肠和空肠、回盲部和结肠的pH环境及运转时间，对上述的pH依赖型结直肠定位释放给药制剂进行体外溶出度实验，评价结直肠定位制剂的体外释药性能。包括以下步骤：分别取6片结直肠定位释药固体分散体片，置于各溶出杯中，转速50r/min，温度(37±0.5)℃，于设定时间取样，经0.45μm微孔滤膜过滤，HPLC分析检测。模拟在胃肠道中转运时间的释放药情况，进行变换释放介质pH值的释放实验。更换介质的方法是，先放入500ml的盐酸溶液中2h，之后加入pH6.8储备液(Na3PO4：Na2HPO4＝5：2)置700ml溶出3h，再加入pH7.6储备液(0.2mol/LNa3PO4)置900ml溶出2h，每次变换介质pH在5分钟内完成，依据药物在各介质中的标准曲线计算累计释放百分率，做释放度曲线。结果如下：
在37℃人工胃液(0.1mol·L-1盐酸溶液)中2小时(即药物释放曲线0～2小时段)药物释放低于0.5％。
在37℃人工肠液中3个小时(即药物释放曲线2～5小时段)药物释放低于20％。
在37℃pH7.6的人工结肠液中2小时(即药物释放曲线5～7小时段)药物溶出90％～100％。制剂在7小时内药物的累积释放百分率高于标示量的90％以上。
将累计释放度和对应时间做释放曲线，实施例1制得的蒿甲醚结直肠定位释药固体分散体片释放曲线的结果见图4。
实验结果表明，结直肠定位释药固体分散体片具有缓释特征，药物主要集中于结肠释放，显示出理想的结肠定位释药功能。
试验例3、固体分散体中药物粒径测定
1、电子扫描显微镜(SEM)观察
分别取蒿甲醚、HPMCAS、两者物理混合物1:1、固体分散体样品(蒿甲醚：HPMCAS-HF1:1)，用扫描电子显微镜进行不同放大倍数的验证，观察并记录样品图像，结果见图5、图6、图7和图8。
从图中可以看出，蒿甲醚呈多棱状、片状晶体存在，颗粒较大；HPMCAS呈不规则无定型物；物理混合物中，能明显看到蒿甲醚只是和HPMCAS简单混合；固体分散体经喷干获得外观呈类球形，粒径明显小于前三者，且蒿甲醚与载体互相分散存在粒径更小于图片显示。
2、X射线粉末衍射法分析(XRD)
蒿甲醚、HPMCAS、物理混合物1:1、固体分散体样品(蒿甲醚：HPMCAS-HF1:1)分别进行X射线粉末衍射分析，得到X衍射图谱，结果见图9、图10、图11和图12。
从图9中看出，蒿甲醚有2个强的晶体衍射峰，说明蒿甲醚原料药以晶体形式存在；图10载体HPMCAS没有强衍射峰；图11物理混合物是药物与辅料简单混合，药物特征晶体峰仍然明显；而在图12的固体分散体谱线中，蒿甲醚特征峰明显减弱，说明蒿甲醚在固体分散体部分以微晶状态存在，部分以无定型状态存在，从而使其溶出度得到明显的提高。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种结直肠定位释药药物组合物，其特征在于，所述的结直肠定位释药药物组合物包括含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体和药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的结直肠定位释药药物组合物，其特征在于，所述的含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体包括青蒿素及其衍生物和载体，其中青蒿素及其衍生物与载体的质量比为1：0.5～9，优选1：1～6，更优选1：1～3。
3.根据权利要求2所述的结直肠定位释药药物组合物，其特征在于，所述的载体为人体结肠pH条件下溶解的材料；
优选，所述的人体结肠pH条件下溶解的材料为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、多孔硅载体、邻苯二甲酸醋酸纤维素或羧甲基乙基纤维素PEG600中的一种或几种；其中所述的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的质量比为1：2，所述的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的质量比为1：1；
更优选，所述的人体结肠pH条件下溶解的材料为邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯以质量比1：2形成的共聚物；
所述的青蒿素及其衍生物为青蒿素、蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯或蒿乙醚。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的结直肠定位释药药物组合物，其特征在于，所述的结直肠释药药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。
5.一种权利要求1～4任意一项所述的结直肠定位释药药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：先将青蒿素及其衍生物和载体制备成含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体，再将制得的结直肠定位释药固体分散体与药学上可接受的辅料制成药学上可接受的剂型，优选片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。
6.根据权利要求5所述的结直肠定位释药药物组合物的制备方法，其特征在于，当制备成片剂或胶囊时，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或几种；
优选：
所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、淀粉、糊精、甘露醇及其复合物中的一种或几种；
所述的崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素、水或乙醇中的一种或几种；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅或滑石粉中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的结直肠定位释药药物组合物的制备方法，其特征在于，当制备成片剂或胶囊时，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体加粘合剂单独制粒，得到含药颗粒；
2)将除润滑剂外的其余辅料制成空白颗粒；
3)分别将含药颗粒和空白颗粒干燥后与润滑剂混合均匀，得到混合颗粒；
4)再将混合颗粒压成片或填充于胶囊壳即得所述的片剂或胶囊。
8.根据权利要求5～7任意一项所述的结直肠定位释药药物组合物的制备方法，其特征在于，将青蒿素及其衍生物和载体制备成结直肠定位释药固体分散体时采用喷雾干燥法、溶剂蒸发法或共沉淀法；
优选：
所述的喷雾干燥法为：将青蒿素及其衍生物和载体溶于有机溶剂中溶解至澄明，将混合液进行喷雾干燥，即得含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体；
所述的溶剂蒸发法为：将青蒿素及其衍生物和载体溶于有机溶剂中溶解至澄明，蒸去溶剂，干燥，研磨粉碎，过筛，即得含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体；
所述的共沉淀法为：将青蒿素及其衍生物和载体溶于有机溶剂中溶解至澄明，缓慢滴入纯水中，使其在纯水中缓慢析出，过滤，将得到的固体干燥，研磨粉碎，过筛，即得含有青蒿素及其衍生物的结直肠定位释药固体分散体。
9.根据权利要求8所述的结直肠定位释药药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇和/或丙酮，其中乙醇为体积比60％～100％的乙醇；
所述的喷雾干燥法中设置操作参数为：设置进口温度：30～60℃，最大抽气速度百分比：80～100％，氮气流量：30mm，进料速度：12％～15％，冷凝温度：0℃；
所述的溶剂蒸发法是在水浴条件下进行，其中水浴温度为30℃～50℃。
10.一种权利要求1～4任意一项所述的结直肠定位释药药物组合物在制备治疗直肠癌、结直肠炎或疟疾疾病的药物中的应用。
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