CN112294773A - 一种富马酸丙酚替诺福韦的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片，由富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和润滑剂组成，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，所述乳糖为颗粒乳糖，颗粒乳糖选自Super Tab30GR，Tablettose 80或Tablettose 100。本发明还提供所述富马酸丙酚替诺福韦片的制备方法。本发明解决了现有技术中药物溶出过快的问题，并且能够提高药物质量稳定性。

Description

一种富马酸丙酚替诺福韦的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种富马酸丙酚替诺福韦的药物组合物。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦是丙酚替诺福韦的半富马酸盐，结构式如下，是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体(2’-脱氧腺苷一磷酸类似物)。丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞，在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA(这会导致DNA链终止)，从而抑制HBV复制。

富马酸丙酚替诺福韦片适于治疗成人和青少年(年龄12岁及以上，体重至少为35kg)慢性乙型肝炎。

广东中润药物研发有限公司申请的中国专利CN109568284A(公开日期2019.4.5)公开了一种替诺福韦艾拉酚胺肠溶片及其制备方法。该肠溶片包括片芯和外周层，片芯含有肠溶颗粒和第二填充剂、第二崩解剂及助流剂；肠溶颗粒含有内芯和肠溶包衣；内芯含有替诺福韦艾拉酚胺、第一填充剂和第一崩解剂。所述第一填充剂和第二填充剂独立选自糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮中的至少一种。该专利使用了湿法制粒工艺。然而，由于富马酸丙酚替诺福韦化学式中有酯键、酰胺键，遇水酯键、酰胺键易水解，不宜使用湿法制粒工艺。该制剂组合物使用湿法制粒工艺，制粒过程会导致富马酸丙酚替诺福韦水解，产生降解杂质，影响药物的稳定性、安全性。

上海博悦生物科技有限公司申请的中国专利CN107865874A(公开日期2018.4.3)公开了替诺福韦艾拉酚胺组合物的三个实例方案，作为填充剂的乳糖分别是无水乳糖、喷雾干燥乳糖316和一水乳糖。制备方法为干法制粒。但是对于无水乳糖和一水乳糖，并未进一步公开其性质或型号。其实施例5公开了三个实例方案溶出检测结果，见下表。

取样时间(min)	5	10	15	30
					方案1	91.08％	96.11％	96.63％	97.01％
方案2	93.08％	99.22％	98.80％	98.48％
					方案3	92.74％	98.24％	98.60％	98.78％

可见，该专利的3个方案所获得的替诺福韦艾拉酚胺组合物溶出非常迅速，5min即可溶出90％以上。然而，富马酸丙酚替诺福韦在强酸性条件下不稳定，会水解成替诺福韦。本申请发明人考察了富马酸丙酚替诺福韦原料药在pH1.0、pH2.0、pH4.5溶液中的稳定性(表11，见实施例5)，原料药在pH1.0介质20-30min已水解一半。而替诺福韦亲脂性较差，血浆蛋白结合率小于0.7％，极不易被吸收。

虽然富马酸丙酚替诺福韦片要求餐后服(不要空腹)或与食物同服，但实际生活中，仍有许多情况导致不能按要求服药，或者因为用药患者个体差异，不能保证胃内环境使药物处于有利于吸收的pH条件。人体空腹时胃内为pH1.4～2.1，因此若药物在胃部溶出过快，会造成药物绝大部分水解成替诺福韦，难以被吸收，进而影响药物的治疗作用。

本申请发明人在研发过程中意外发现，使用颗粒乳糖作为填充剂，不仅能获得质量稳定的富马酸丙酚替诺福韦片，而且所得产品在低pH条件下(例如pH1.0)溶出速度较慢，能有效减少富马酸丙酚替诺福韦在胃内的水解，有利于保障富马酸丙酚替诺福韦的吸收和治疗作用。

发明内容

本发明提供一种富马酸丙酚替诺福韦片，各组分的重量百分比为：

优选地，上述富马酸丙酚替诺福韦片，各组分的重量百分比为：

更优选地，上述富马酸丙酚替诺福韦片，各组分的重量百分比为：

其中，上述富马酸丙酚替诺福韦片，所述颗粒乳糖为Super Tab30GR，Tablettose80或Tablettose 100，优选Super Tab30GR。所述微晶纤维素优选微晶纤维素PH102。

其中，上述富马酸丙酚替诺福韦片，所述颗粒乳糖的粒度分布情况如下：<150μm，30％-60％；<250μm 60％-90％；<500μm 90％以上；优选的，<150μm，40％-60％；<250μm75％-90％；<500μm 98％以上；更优选的，<150μm，55％-60％；<250μm 85％-90％；<500μm100％。

其中，上述富马酸丙酚替诺福韦片，交联羧甲纤维素、硬脂酸镁分为内加部分和外加部分，交联羧甲纤维素钠内加部分与外加部分的比例为(0.2-5)：1，硬脂酸镁内加部分与外加部分的比例为(0.67-1.5)：1。

其中，上述富马酸丙酚替诺福韦片，交联羧甲纤维素钠内加部分与外加部分的比例为(0.56-5):1，硬脂酸镁内加部分与外加部分的比例为(0.67-1.5)：1；优选的，交联羧甲纤维素钠内加部分与外加部分的比例为1:1，硬脂酸镁内加部分与外加部分的比例为1.5:1。

本发明还提供上述任一项所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备方法，含有如下步骤：

1)按处方量称取富马酸丙酚替诺福韦、颗粒乳糖、微晶纤维素、内加部分的交联羧甲纤维素和内加部分的硬脂酸镁，混合；

2)对步骤1)预混后得到的混合物进行干法制粒；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加部分的交联羧甲纤维素和外加部分的硬脂酸镁，混合；

4)压片；

5)包衣。

优选地，上述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备方法，含有如下步骤：

1)按处方量或其倍数称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖，内加部分的交联羧甲纤维素和内加部分的硬脂酸镁，置混合桶中，混合10～15min；

2)对步骤1)预混后得到的混合物进行干法制粒，设定垂直送料速度10rpm，水平送料速度30rpm，压辊压力7～8MPa，整粒筛网1.0mm；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加部分的交联羧甲纤维素钠和外加部分的硬脂酸镁，混合12～15min；

4)压片；

5)包衣。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1.乳糖筛选试验

1、处方信息

2、制备工艺：

1)按处方量的1000倍称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖以及内加辅料部分的交联羧甲纤维素、硬脂酸镁，置混合桶中，混合10～15min；

2)对步骤1)预混后得到的混合物进行干法制粒，设定垂直送料速度10rpm，水平送料速度30rpm，压辊压力7～8MPa，整粒筛网1.0mm；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，混合12～15min。

4)将步骤3)所得混合物进行压片、包衣。

3、粉体学性质考察：

发明人使用智能粉体测定仪分别对3个处方的步骤1)得到的预混粉进行粉体学性质考察，结果见表1。

表1预混粉粉体学性质数据

通过考察三个处方预混粉粉体学性质以及观察干法制粒过程中预混粉下料情况，发明人发现处方1预混粉流动性较差，导致干法制粒时有堵料现象，因此发明人排除研磨乳糖Granulac200。不仅如此，发明人还考察了其他研磨乳糖，如乳糖Granulac140、乳糖Granulac230，所得预混粉粉体学性质与Granulac200类似，休止角都大于45°，卡尔指数都大于30％，所得预混粉不适于进一步利用干法制粒机来制备本发明的组合物。

休止角、卡尔指数、Hausner比不同范围的意义，见表2。

表2粉体学性质评价表

流动特性	休止角(°)	卡尔指数(％)	Hausner Ratio
				非常好	≤30	≤10	1.00-1.11
好	31-35	11-15	1.12-1.18
				较好	36-40	16-20	1.19-1.25
可能	42-45	21-25	1.26-1.34
				差	46-55	26-31	1.35-1.45
非常差	56-65	32-37	1.46-1.59
				极差	66-90	＞38	＞1.60

4、溶出度考察：

根据FDA网站上对富马酸丙酚替诺福韦片溶出方法的描述以及富马酸丙酚替诺福韦片的进口注册标准(JX20180150)，以0.05mol/L醋酸盐缓冲液(取醋酸钠24.6g，加水6000ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至4.5，混匀，即得)为标准介质，采用桨法，75r/min，分别在5min、10min、15min、20min、30min取样，高效液相色谱法进行测定(参照依据：进口注册标准JX20180150；FDA公布的溶出方法)，考察处方2和处方3的溶出特性。替诺福韦的检测方法亦参照进口注册标准。

溶出度试验结果显示，发现使用喷雾干燥乳糖作为填充剂(处方2)，药物溶出迅速，5min即可溶出93％；而以颗粒乳糖作为填充剂(处方3)，所得样品的早期溶出行为减慢，5min仅溶出65％。

如背景技术中的记载，富马酸丙酚替诺福韦在低pH条件下不稳定。发明人考察了富马酸丙酚替诺福韦原料药在pH1.0、pH2.0、pH4.5溶液中的稳定性(见实施例5表11)。由结果知，原料药在pH1.0介质20-30min已水解一半。人体空腹时胃内为pH1.4～2.1，若富马酸丙酚替诺福韦在胃内溶出过快，可能会造成药物绝大部分水解成替诺福韦难以被吸收，进而影响药物的治疗作用。

为验证这一观点，发明人进一步考察了处方2和处方3制剂在pH1.0、pH2.0、pH4.5条件下的稳定性(见实施例5表11)，结果证实，富马酸丙酚替诺福韦片早期(5min)溶出速度减慢，确实有助于减少富马酸丙酚替诺福韦在低pH条件下(pH1.0)下的降解，有助于保障不按规定服药(空腹服药)或胃内pH较低患者的药物吸收。

表3溶出度考察结果

发明人选择处方3(即优选技术方案)进行影响因素试验的考察，意外的发现，药物质量稳定性较好，在高湿75％RH、光照4500Lx、高温60℃条件下放置10天样品杂质无明显增长，其余检项也无明显变化，总杂值较低，且水分无明显变化。结果见表7。可见，本发明使用颗粒乳糖SuperTab30GR，药物不仅有较好的质量稳定性，且溶出度释放偏慢，有助于减轻药物在胃内降解的风险。

实施例2颗粒乳糖的性质考察

颗粒乳糖均为流化床制粒工艺所得。发明人考察了颗粒乳糖的粉体学性质，发现乳糖SuperTab30GR细粉偏多，粒度分布结果见表4。

表4颗粒乳糖粒度分布结果

乳糖类别	乳糖Tablettose80	乳糖Tablettose100	乳糖SuperTab30GR
				＜150μm	33％	42％	57％
＜250μm	63％	77％	87％
				＜500μm	95％	100％	100％

实施例3富马酸丙酚替诺福韦组合物的制备

1)按下述处方4和5的处方量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖以及内加部分的交联羧甲纤维素、硬脂酸镁，置混合桶中，混合10～15min

2)对步骤1)预混后得到的混合物进行干法制粒，设定垂直送料速度10rpm，水平送料速度30rpm，压辊压力7～8MPa，整粒筛网1.0mm；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，混合12～15min。4)将步骤3)所得混合物采用单冲压片机(Φ8mm圆形冲)压片、包衣。

处方4：

处方5：

发明人意外的发现使用颗粒乳糖Tablettose100、乳糖Tablettose80，预混粉流动性好，溶出度释放偏慢，且药物质量稳定性较好，具体结果见表5～7。

(1)预混粉粉体学数据

发明人使用智能粉体测定仪对处方3-5进行预混粉粉体学性质的考察，三种处方预混粉流动性较好。干法制粒送料流畅。结果见表5

表5预混粉粉体学结果

处方	休止角(°)	松装密(g/ml)	振实密(g/ml)	卡尔指(％)	Hausner比
						处方3	36.30	0.47	0.58	19	1.23
处方4	37.57	0.45	0.56	20	1.24
						处方5	36.36	0.46	0.57	19	1.24

(2)溶出实验数据

根据FDA网站上对富马酸丙酚替诺福韦片溶出方法的描述以及富马酸丙酚替诺福韦片的进口注册标准(JX20180150)，以0.05mol/L醋酸盐缓冲液(取醋酸钠24.6g，加水6000ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至4.5，混匀，即得)为标准介质。发明人考察了处方3-5在50mmolpH4.5介质中的溶出行为，采用桨法，75r/min进行溶出度试验。为更好考察溶出行为，分别在5min、10min、15min、20min、30min取样，高效液相色谱法进行测定(参照依据：中国药典2015版；FDA公布的溶出方法)。结果见表6。

表6溶出度考察结果

(3)稳定性实验数据

发明人将处方3-5的样品在高湿75％RH、光照4500Lx、高温60℃条件下放置10天，进行影响因素试验，结果见表7。处方3-5样品在高湿75％RH、光照4500Lx、高温60℃条件下放置10天杂质无明显增长，含量、水分也无明显变化。由此可见，本发明使用颗粒乳糖，药物有较好的质量稳定性。

表7影响因素试验结果

实施例4使用颗粒乳糖，调整辅料比例。

1)按下述处方6和7的处方量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖以及内加部分的交联羧甲纤维素、硬脂酸镁，置混合桶中，混合10～15min；

2)对步骤1)预混后得到的混合物进行干法制粒，设定垂直送料速度10rpm，水平送料速度30rpm，压辊压力7～8MPa，整粒筛网1.0mm；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，混合12～15min。

4)将步骤3)所得混合物采用单冲压片机(Φ8mm圆形冲)压片、包衣。

发明人发现使用颗粒乳糖SuperTab30GR，调整辅料比例，预混粉流动性较好，溶出度释放偏慢，药物质量稳定性较好，具体结果见表8～10。

表8预混粉粉体学结果

处方	休止角(°)	松装密(g/ml)	振实密(g/ml)	卡尔指(％)	Hausner比
						处方6	33.89	0.46	0.56	18	1.22
处方7	34.01	0.45	0.56	20	1.24

表9溶出度结果

表10影响因素试验结果

实施例5原料药和制剂的稳定性考察

为考察原料药、处方3和处方2的制剂在pH1.0、pH2.0、pH4.5溶出介质中的稳定性，发明人参照进口注册标准，使用浆法，75r/min，分别在5min、10min、15min、20min、30min取样，用高效液相色谱法测定溶出介质中丙酚替诺福韦、替诺福韦的含量。

结果显示，原料药在pH1.0、pH2.0溶出介质中在较短时间会水解，pH1.0条件下20-30min降解一半(结果见表11)。制成片剂之后，富马酸丙酚替诺福韦自片剂中释出后在酸性条件(pH1.0、2.0)也会逐渐降解。处方3因溶出速度较慢，丙酚替诺福韦在pH1.0、2.0溶出介质中降解减少，提示溶出速度减慢对于减少药物在胃酸环境下的降解有利。

表11原料药稳定性考察

表12处方3和处方2的制剂的稳定性考察

实施例6内外加辅料用量的筛选

1)按下述处方8、9、10、11、12的处方量称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖以及内加部分的交联羧甲纤维素、硬脂酸镁，置混合桶中，混合10～15min

2)对步骤1)预混后得到的混合物进行干法制粒，设定垂直送料速度10rpm，水平送料速度30rpm，压辊压力7～8MPa，整粒筛网1.0mm；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，混合12～15min。

4)将步骤3)所得混合物采用单冲压片机(Φ8mm圆形冲)压片、包衣。

调节交联羧甲纤维素钠与硬脂酸镁的内加外加比例，发明人发现使用颗粒乳糖，交联羧甲纤维素钠内外加比例1:1与硬脂酸镁内外加比例3:2时(处方3)，产品5min的溶出度最小，溶出度结果见表13。

表13内外加辅料用量筛选的溶出度结果

Claims (9)

1.一种富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于，各组分的重量百分比为：

2.如权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于，各组分的重量百分比为：

3.如权利要求2所述的富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于，各组分的重量百分比为：

4.如权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于所述颗粒乳糖为SuperTab30GR，Tablettose 80或Tablettose 100，优选Super Tab30GR，所述微晶纤维素优选微晶纤维素PH102。

5.如权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于所述颗粒乳糖的粒度分布情况如下：<150μm，30％-60％；<250μm 60％-90％；<500μm 90％以上；优选的，<150μm，40％-60％；<250μm 75％-90％；<500μm 98％以上；更优选的，<150μm，55％-60％；<250μm85％-90％；<500μm 100％。

6.如权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于：交联羧甲纤维素、硬脂酸镁分为内加部分和外加部分，交联羧甲纤维素钠内加部分与外加部分的比例为(0.2-5):1，硬脂酸镁内加部分与外加部分的比例为(0.67-1.5)：1。

7.如权利要求5所述的富马酸丙酚替诺福韦片，其特征在于：交联羧甲纤维素钠内加部分与外加部分的比例为(0.56-5):1，硬脂酸镁内加部分与外加部分的比例为(0.67-1.5)：1；优选的，交联羧甲纤维素钠内加部分与外加部分的比例为1:1，硬脂酸镁内加部分与外加部分的比例为1.5:1。

8.制备如权利要求6-7中任一项所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备方法，含有如下步骤：

1)按处方量称取富马酸丙酚替诺福韦、颗粒乳糖、微晶纤维素、内加部分的交联羧甲纤维素和内加部分的硬脂酸镁，混合；

2)对步骤1)预混后得到的混合物进行干法制粒；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加部分的交联羧甲纤维素和外加部分的硬脂酸镁崩解剂和外加部分的润滑剂，混合；

4)压片；

5)包衣。

9.如权利要求8所述的富马酸丙酚替诺福韦片的制备方法，含有如下步骤：

1)按处方量或其倍数称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖，内加部分的交联羧甲纤维素和内加部分的硬脂酸镁，置混合桶中，混合10～15min；

2)对步骤)预混后得到的混合物进行干法制粒，设定垂直送料速度10rpm，水平送料速度30rpm，压辊压力7～8MPa，整粒筛网1.0mm；

3)在步骤2)所得的颗粒中加入外加部分的交联羧甲纤维素钠和外加部分的硬脂酸镁，混合12～15min；

4)压片；

5)包衣。