CN114177152A - 一种地高辛微片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供一种地高辛微片及其制备方法，本申请制备得到的地高辛微片，每片含地高辛5‑100μg，将会满足不同年龄段患者的用药剂量需求，实现剂量精准给药，从而降低临床上药物过量造成的风险。本申请提供的地高辛微片将解决婴幼儿及儿童用药不易吞咽的问题，从而提高婴幼儿及儿童的用药顺应性。与常规片剂相比该微片体积更小，本申请提供的地高辛微片通过处方和工艺上的优化，通过喷雾干燥和热熔挤出技术制备地高辛复合物，得到固体分散体，使得含量均一性和溶出度更好，显著提高生物利用度。

Description

一种地高辛微片及其制备方法

技术领域

本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种地高辛微片及其制备方法。

背景技术

地高辛是一种从洋地黄类植物叶子中提取的中效强心苷类药物，用于临床已经200余年，是治疗充血性心力衰竭、心房纤颤及心房扑动等的经典药物。地高辛可选择性地作用于心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，增加心肌收缩力，但其有效量接近中毒量的60％，临床应用存在治疗指数低、安全范围窄、个体差异较大、联合用药易发生相互作用等问题。

目前市售地高辛片，规格为0.25mg(250μg)，即每片含地高辛250μg，但说明书中规定最小使用单剂量为40μg，最小剂量调整量为10μg。因此，在实际临床使用上，部分患者的用药需求无法满足，并且地高辛的治疗剂量和中毒剂量特别接近，更需要对给药量进行严格控制，从而降低用药风险。目前市售地高辛片型较大，并且溶出度不高，影响治疗效果。

发明内容

本申请提供了一种地高辛微片及其制备方法，以解决目前市售地高辛片型较大，并且溶出度不高，影响治疗效果的问题。

一方面，本申请提供一种地高辛微片，所述地高辛微片主要由地高辛复合物和药用辅料组成，其中地高辛在所述微片中的质量分数为0.02-1.5％，所述地高辛微片的规格为5-100μg，片重5-40mg，片直径1-4mm。

可选的，所述地高辛复合物为活性成分地高辛和填充剂通过喷雾干燥或热熔挤出技术制得。

可选的，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂，其中质量分数分别为填充剂80-90％、崩解剂5-12％、助流剂0.8-2.0％、润滑剂0.8-2.5％。

可选的，所述填充剂包括预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、环糊精、粉状纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、甘氨酸、聚维酮、共聚维酮、羧甲纤维素钙、乙烯基吡咯烷酮及醋酸乙烯醋共聚物、聚己内酰胺/聚醋酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇/聚乙烯醇交联共聚物、聚乙二醇/聚乙烯醇交联共聚物与聚乙烯醇的混合物中的任意一种或多种。

可选的，所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的任意一种或多种。

可选的，助流剂和/或润滑剂包括二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。

第二方面，本申请提供一种地高辛微片的制备方法，包括以下步骤：

将第一填充剂溶解于纯化水中，得到溶液1；

将乙醇加至溶液1中，使溶液中乙醇含量为20-50％，得到溶液2；

将活性成分地高辛溶解于溶液2中，得到混合液；

将混合液进行喷雾干燥，得到地高辛复合物；

将地高辛复合物与第二填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂混合，制得产物；

将产物用压片机压制成地高辛微片。

可选的，所述喷雾干燥的出风温度为40-80℃，进料速度为2-30L/h；所述地高辛复合物粒径D90≤130μm；所述压片机转速为10-25rpm。

第三方面，本申请提供一种地高辛微片的制备方法，包括以下步骤：

将活性成分地高辛与第一填充剂混合5-15min，得到混合物；

将混合物置于挤出机中进行热熔挤出，挤出物冷却后粉碎过筛，得到地高辛复合物；

将所述地高辛复合物与第二填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂混合，制得产物；

将产物用压片机压制成地高辛微片。

可选的，所述热熔挤出的挤出温度为：初段温度80-95℃，中段温度100-120℃，后段温度75-85℃，螺杆转速为60-100rpm；所述地高辛复合物粒径D90≤130μm；所述压片机转速为10-25rpm。

本申请提供一种地高辛微片及其制备方法，本申请制备得到的地高辛微片，每片含地高辛50μg，将会满足不同年龄段患者的用药剂量需求，实现剂量精准给药，从而降低临床上药物过量造成的风险。与常规片剂相比该微片体积更小，本申请提供的地高辛微片通过处方和工艺上的优化，通过喷雾干燥和热熔挤出技术制备地高辛复合物，得到固体分散体，使得含量均一性和溶出度更好，显著提高生物利用度。该微片制剂还可以减少辅料的用量，可以降低生产成本。在同一生产线、生产设备上微片剂型可以实现更大的批量，能够大幅提高设备的利用率和生产能力。

附图说明

为了更清楚地说明本申请的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例提供的一种地高辛微片示意图；

图2为本申请实施例2提供的地高辛复合物粒径图；

图3为本申请对比例4提供的地高辛复合物粒径图。

具体实施方式

下面将详细地对实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下实施例中描述的实施方式并不代表与本申请相一致的所有实施方式。仅是与权利要求书中所详述的、本申请的一些方面相一致的系统和方法的示例。

地高辛性状为白色结晶或结晶性粉末；无臭。该品在吡啶中易溶，在稀醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在水或乙醚中不溶。

目前，市售的地高辛剂型包括片剂、注射剂和口服溶液。片剂规格为0.25mg，注射剂规格为2ml:0.5mg，口服溶液为10ml:0.5mg、50ml:2.5mg、30ml:1.5mg、100ml:5mg。

说明书中用法用量为：

成人常用量：

口服：常用0.125-0.5mg(即1/2片-2片)，每日一次，7天可达稳态血药浓度；若达快速负荷量，可每6-8小时给药0.25mg(1片)，总剂量0.75-1.25mg/日(每日3片-5片)；维持量，每日一次0.125-0.5mg(每日1次，每次1/2片～2片)。

小儿常用量：

口服：本品总量，早产儿0.02-0.03mg/kg；1月以下新生儿，0.03-0.04mg/kg；1月-2岁，0.05-0.06mg/kg；2-5岁，0.03～0.04mg/kg；5～10岁，0.02-0.035mg/kg；10岁或10岁以上，照成人常用量；本品总量分3次或每6-8小时给予一次。维持量为总量的1/5-1/3，分2次，每12小时1次或每日1次。在婴幼儿(尤其早产儿)需仔细滴定剂量和密切监测血药浓度和心电图。

近年通过研究证明，地高辛逐日给予一定剂量，经6-7天能在体内达到稳定的浓度而发挥全效作用。因此，病情不急而又易中毒者，可逐日按5.5μg/kg给药，也能获得满意的治疗效果，并能减少中毒发生率。

根据以上说明书信息折算，早产儿体重按2kg计算，每次的服用量为13.3-20μg，不同体重不同年龄按说明书计算增加剂量。但市售的地高辛规格远高于婴幼儿及儿童使用剂量，并且地高辛的治疗剂量接近中毒量的60％，因此更加有必要严格控制用药剂量的准确性。

目前市售地高辛片剂，溶出度是关键项目，目前2020年版《中国药典》中溶出度限度为标示量的65％。常规片剂无法进一步提升溶出度，治疗效果欠佳。因此，急需一款无需分割、溶出度高、可以精准给药的地高辛微片来满足临床用药需求。

一方面，本申请提供一种地高辛微片，所述地高辛微片主要由地高辛复合物和药用辅料组成，其中地高辛在所述微片中的质量分数为0.02-1.5％，所述地高辛微片的规格为5-100μg，片重5-40mg，片直径1-4mm。

目前，相关的地高辛微片的规格仅能满足成人的用法用量，对于部分特殊情况的患者，尤其儿童用药，剂量的准确性是保证用药安全性的重要因素。

剂量太小，达不到治疗效果；剂量过大，则有可能会引起上述的更严重的不良反应。

本申请提供的地高辛微片，该规格5-100μg能够满足各个年龄段的婴幼儿患者，片重5-40mg，片直径1-4mm。体积犹如米粒般或者更小，既能解决了儿童用药不易吞咽的问题。也实现了剂量精准给药，避免了因剂量分割不准确导致的用药风险。

具体地，所述地高辛复合物为活性成分地高辛和填充剂通过喷雾干燥或热熔挤出技术制得。

第二方面，本申请提供一种地高辛微片的制备方法，包括以下步骤：

将第一填充剂溶解于纯化水中，得到溶液1；

将乙醇加至溶液1中，使溶液中乙醇含量为20-50％，得到溶液2；

将活性成分地高辛溶解于溶液2中，得到混合液；

将混合液进行喷雾干燥，得到地高辛复合物；

将地高辛复合物与第二填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂混合，制得产物；

将产物用压片机压制成地高辛微片。

本申请提供的地高辛微片的制备方法，将活性成分和适宜的辅料通过喷雾干燥制得混粉，即可解决含量均匀度的问题，也可解决流动性、成形性及可压性等问题。也可以通过喷雾干燥工艺将活性成分根据临床需求制备速释、缓控释制剂。为微片制剂优化的喷雾干燥工艺将大幅降低昂贵辅料的使用，并能提高喷雾干燥的效率。

下面提供具体实施例来说明。

其中，第一填充剂和第二填充剂包括预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、环糊精、粉状纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、甘氨酸、聚维酮、共聚维酮、羧甲纤维素钙、乙烯基吡咯烷酮及醋酸乙烯醋共聚物、聚己内酰胺/聚醋酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇/聚乙烯醇交联共聚物、聚乙二醇/聚乙烯醇交联共聚物与聚乙烯醇的混合物中的任意一种或多种。

第一填充剂和第二填充剂只是加入顺序不同，第一填充剂和第二填充剂可以为同一种物质，也可以不同。

实施例1

处方组成：

工艺：

先将甘露醇溶解于纯化水，得到浓度为400mg/mL的溶液1，再将乙醇加至溶液1中，使溶液中乙醇含量为25％，得到溶液2，取地高辛溶解于溶液2，最终得到混合液。

将上述混合液进行喷雾干燥。喷雾干燥参数：出风温度65℃，进料速度为2L/h。制得地高辛复合物，测得粒径为D90＝118.60μm。

将上述制得的地高辛复合物与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合，制得产物；

上述产物用压片机压制成微片，压片机转速20rpm，直径为3mm，片重为25mg，每片中含地高辛为5μg。

实施例2

处方组成：

工艺：

先将乳糖溶解于纯化水，得到浓度为400mg/mL的溶液1，再向溶液1中加入乙醇使该溶液中乙醇含量为30％，得到溶液2，取地高辛溶解于溶液2，最终得到混合液。

将上述混合液进行喷雾干燥。喷雾干燥参数：进出风温度80℃，进料速度为2.5L/h。制得地高辛复合物，测得粒径为D90＝115.3μm。

将上述制得的地高辛复合物与预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、硬脂富马酸钠混合，制得产物；

上述产物用压片机压制成微片，压片机转速15rpm，直径为3mm，片重为20mg，每片中含地高辛为10μg。

实施例3

处方组成：

工艺：

先将聚维酮K30溶解于40％的乙醇水溶液，得到浓度为400mg/mL的溶液1，再取地高辛溶解于溶液1，得到混合液。

将混合液进行喷雾干燥。喷雾干燥参数：出进风温度70℃，进料速度为3.0L/h进样流速25％。制得地高辛复合物，测得粒径为D90＝123.4μm。

将所述地高辛复合物与预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、硬脂富马酸钠混合，制得产物；

上述产物用压片机压制成微片，压片机转速18rpm，直径为4mm，片重为30mg，每片中含地高辛为15μg。

第三方面，本申请提供一种地高辛微片的制备方法，包括以下步骤：

将活性成分地高辛与第一填充剂混合5-15min，得到混合物；

将混合物置于挤出机中进行热熔挤出，挤出物冷却后粉碎过筛，得到地高辛复合物；

将所述地高辛复合物与第二填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂混合，制得产物；

将产物用压片机压制成地高辛微片。

本申请提供的地高辛微片的制备方法，将活性成分地高辛和辅料在一定温度区段融化或软化，在强烈剪切、混合的作用下，不断减小粒径，同时彼此间进行空间位置的对称性交换和渗透，最终使地高辛呈单相状态高度均匀的分散于辅料或载体中。使药物在辅料中的分布更为均匀，从而解决小规格产的含量均匀度问题；另外，通过选择不同特性的辅料，来提高活性分成的流动性、可压性及控制活性成分的释放速度。

下面提供具体实施例来说明。

实施例4

处方组成：

工艺：

取地高辛和聚维酮K30混合5min，设置挤出机温度为95℃→110℃→80℃，螺杆转速100rpm，得到条状挤出物，待冷却至室温后，粉碎过80目筛，制得地高辛复合物，粒径D90＝113.9μm。

将上述制得的地高辛复合物与硅化微晶纤维素、羧甲纤维素钙、滑石粉、硬脂酸锌混合，制得产物；

上述产物用压片机压制成微片，压片机转速18rpm，直径为4mm，片重为30mg，每片中含地高辛为15μg。

实施例5

处方组成：

工艺：

取地高辛和聚己内酰胺/聚醋酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物混合15min，设置挤出机温度为95℃→110℃→90℃，螺杆转速60rpm，得到条状挤出物，待冷却至室温后，粉碎过60目筛，制得地高辛复合物，粒径D90＝106.7μm。

将上述制得的地高辛复合物与磷酸氢钙、硅化微晶纤维素、羧甲纤维素钙、滑石粉、硬脂富马酸钠混合，制得产物；

上述产物用压片机压制成微片，压片机转速20rpm，直径为2mm，片重为10mg，每片中含地高辛为20μg。

实施例6

处方组成：

工艺：

取地高辛和乙烯基吡咯烷酮及醋酸乙烯醋共聚物混合10min，设置挤出机温度为80℃→100℃→75℃，螺杆转速75rpm，得到条状挤出物，待冷却至室温后，粉碎过80目筛，制得地高辛复合物，粒径D90＝110.8μm。

将上述制得的地高辛复合物与硅化微晶纤维素、乳糖、羧甲纤维素钙、滑石粉、硬脂富马酸钠混合，制得产物；

将上述产物用压片机压制成微片，压片机转速20rpm，直径为3mm，片重为20mg。

下面提给出几个对比例，辅证本申请提出的一种地高辛微片的效果。

对比例1

对比例1使用常规技术粉末直压法将地高辛制成地高辛微片。

与实施例1相比，区别在于制备方法不同，其它操作不变。

取地高辛与甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅混合10min，再加入硬脂富马酸钠混合3min，制得总混颗粒。

将上述总混颗粒用压片机压制成微片，压片机转速20rpm，直径为3mm，片重为25mg，每片中含地高辛为5μg。

对比例2

与实施例2相比，区别在于喷雾干燥参数不同，其它操作不变。

工艺：

先将乳糖溶解于纯化水，得到浓度为400mg/mL的溶液1，再向溶液1中加入乙醇使该溶液中乙醇含量为30％，得到溶液2，取地高辛溶解于溶液2，最终得到混合液。

将上述混合液进行喷雾干燥。喷雾干燥参数：出风温度40℃，进料速度为2.5L/h。制得地高辛复合物，测得粒径为D90＝137.2μm。

将上述制得的地高辛复合物与预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、硬脂富马酸钠混合，制得产物；

上述产物用压片机压制成微片，压片机转速15rpm，直径为3mm，片重为20mg，每片中含地高辛为10μg。

通过实施例2与对比例2发现，不同的喷雾干燥反应参数会导致地高辛复合物的粒径不同，即可以通过改变喷雾干燥的反应参数来实现对地高辛复合物粒径的控制。

对比例3

与实施例4相比，区别在于挤出温度不同，其它操作不变。

工艺：

取地高辛和聚维酮K30混合30min，设置挤出机温度为95℃→125℃→90℃，螺杆转速60rpm，得到条状挤出物，待冷却至室温后，粉碎过80目筛，制得地高辛复合物，粒径D90＝126.7μm。

将上述制得的地高辛复合物与硅化微晶纤维素、羧甲纤维素钙、滑石粉、硬脂酸锌混合，制得产物；

上述产物用压片机压制成微片，压片机转速18rpm，直径为4mm，片重为30mg，每片中含地高辛为15μg。

对比例4

对比例4与实施例2的区别在于，制备成的地高辛的片型不同，对比例4制备的是常规大片型，实施例2制备的是微片型。

工艺：

先将乳糖溶解于纯化水，得到浓度为400mg/mL的溶液1，再向溶液1中加入乙醇使该溶液中乙醇含量为30％，得到溶液2，取地高辛溶解于溶液2，最终得到混合液。

将上述混合液进行喷雾干燥。喷雾干燥参数：出风温度40℃，进料速度为2.5L/h。制得地高辛复合物，测得粒径为D90＝137.2μm。

将上述制得的地高辛复合物与预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、硬脂富马酸钠混合，制得产物；

上述产物用压片机压制，压片机转速15rpm，直径为6mm，片重为100mg，每片中含地高辛为50μg。

对比例4与实施例2的制备得到的地高辛复合物粒径不同，而对比例2和对比例4的地高辛复合物粒径是一样的。

效果评价

1.重量差异试验

依照2020年版《中国药典》四部片剂项下重量差异评价。

检查法：取每个实施例或对比例制备的药品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，按表7中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

表7重量差异限度规定

平均片重或表示片重	重量差异限度
		0.30g以下	±7.5％
0.30g及0.30g以上	±5％

照以上方法，对各实施例制得的微片进行片重差异检查，试验结果见表8。

表8重量差异效果数据

试验组	片重差异
		实施例1	+6.9％；-7.3％
实施例2	+7.0％；-6.3％
		实施例3	+5.6％；-6.3％
实施例4	+6.1％；-7.2％
		实施例5	+5.9％；-6.0％
实施例6	+7.2％；-6.6％
		对比例1	+7.2％；-6.0％
对比例2	+10.9％；-9.3％
		对比例3	+6.5％；-7.0％
对比例4	+6.0％；-5.1％

由上表可知，本申请提供的地高辛微片的重量差异较小，本申请的制备方法具有较高的稳定性。对比例2由于不同的干燥参数导致地高辛复合物粒径变大，进而影响其片重差异。对比例4虽然用粒径较大的地高辛复合物，但随着片重的增加，对片重差异基本无影响。

2.含量均匀度试验

依照2020年版《中国药典》四部含量均匀度检查法评价。

除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值

和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值

若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；

若A+S＞L，则不符合规定；

若A+2.2S＞L，且A+S≤L，则应另取供试品20个复试。

上述公式中L为规定值，除另有规定外，L＝15.0。

测定法：照2020年版《中国药典》二部地高辛片含量测定的方法测定。

取本品1片，用适量50％乙醇水溶液溶解，摇匀，超声约30分钟使地高辛溶解，使用50％的乙醇水溶液稀释至约10μg/mL的溶液，摇匀，经滤膜(孔径不得大于0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取地高辛对照品适量，精密称定，加稀乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，应符合规定(通则0941)。

照以上方法，对实施例1-6及对比例1-4制得的微片进行含量均匀度测定，试验结果见表9。

表9含量均匀度效果数据

试验组	含量均匀度
		实施例1	6.2
实施例2	7.0
		实施例3	6.9
实施例4	6.3
		实施例5	8.1
实施例6	7.4
		对比例1	23.9
对比例2	13.1
		对比例3	7.3
对比例4	14.3

由上表可知，本申请实施例提供的地高辛微片的含量均匀度符合规定，并且远小于规定要求。含量均匀度本发明制得的微片具有较好的含量均一性。对比例1中使用粉末直压工艺，进而导致含量均匀度不合格，并且远超限度，说明该工艺对含量均匀度影响较显著，对比例2和对比例4中由于不同的干燥参数导致地高辛复合物粒径变大，进而影响含量均匀度，但影响较小，含量均匀度仍在合格范围内。对比例3挤出温度的不同对含量均匀度基本无影响。

3.溶出度试验

依照2020年版《中国药典》四部溶出度与释放度测定法评价。

测定法：照2020年版《中国药典》二部地高辛片溶出度的方法测定。

溶出条件：以水250mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时取样。

限度：标示量的65％，应符合规定。

照以上方法，对各实施例制得的微片的溶出度进行测定，试验结果见表10。

表10 60分钟后取样溶出度效果数据

试验组	溶出度％
		实施例1	87.3
实施例2	85.0
		实施例3	89.1
实施例4	86.6
		实施例5	85.4
实施例6	87.5
		对比例1	63.3
对比例2	75.6
		对比例3	83.5
对比例4	68.3

由上表可知，本申请提供的地高辛微片的溶出度均高于限度要求，能够服用后快速崩解全部释放，有利于在体内的更好吸收，从而提高生物利用度。对比例1中使用粉末直压工艺，直接影响溶出度不合格，对比例2中由于地高辛复合物粒径变大，进而影响溶出度，但影响较小，溶出度仍在合格范围内。对比例3中挤出温度的不同，对溶出度基本无影响。对比例4使用较大粒径的地高辛复合物压制常规片剂，溶出度低于本申请制备的微片，即通过本申请提供出的制备方法得到的地高辛微片溶出度高于现有地高辛片型。

4.稳定性试验

检查法：依照2020年版《中国药典》二部地高辛片有关物质的方法检测。

照高效液相色谱法(通则0512)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(10∶90)为流动相A，乙腈-水(60∶40)为流动相B；进行梯度洗脱；检测波长为230nm；流速为每分钟1.5mL；进样体积20μL。

依照以上方法，对各实施例制得的微片的有关物质进行检测。

测试条件：将各实施例样品分别放置在光照(5000lx)、高湿(RH＝92.5％)、高温(60℃)条件下放置10天及加速(40℃-RH＝75％)条件下放置1月，检测有关物质，试验结果见表11。

表11稳定性效果数据

由上表可知，本发明提供的地高辛微片有较好的药物稳定性。对比例1、对比例2和对比例4中的变量对有关物质基本无影响，对比例3中挤出温度的提高对有关物质影响较为显著。其中，图1为本申请实施例提供的一种地高辛微片示意图；图2为本申请实施例2提供的地高辛复合物粒径图；图3为本申请对比例4提供的地高辛复合物粒径图。

本申请提供一种地高辛微片及其制备方法，本申请制备得到的地高辛微片，每片含地高辛50μg，将会满足不同年龄段患者的用药剂量需求，实现剂量精准给药，从而降低临床上药物过量造成的风险。与常规片剂相比该微片体积更小，本申请提供的地高辛微片通过处方和工艺上的优化，通过喷雾干燥和热熔挤出技术制备地高辛复合物，得到固体分散体，使得含量均一性和溶出度更好，显著提高生物利用度。

Claims (10)

1.一种地高辛微片，其特征在于，所述地高辛微片主要由地高辛复合物和药用辅料组成，其中地高辛在所述微片中的质量分数为0.02-1.5％，所述地高辛微片的规格为5-100μg，片重5-40mg，片直径1-4mm。

2.根据权利要求1所述的地高辛微片，其特征在于，所述地高辛复合物为活性成分地高辛和填充剂通过喷雾干燥或热熔挤出技术制得。

3.根据权利要求1所述的地高辛微片，其特征在于，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂，其中质量分数分别为填充剂80-90％、崩解剂5-12％、助流剂0.8-2.0％、润滑剂0.8-2.5％。

4.根据权利要求2或3所述的地高辛微片，其特征在于，所述填充剂包括预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、环糊精、粉状纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、甘氨酸、聚维酮、共聚维酮、羧甲纤维素钙、乙烯基吡咯烷酮及醋酸乙烯醋共聚物、聚己内酰胺/聚醋酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇/聚乙烯醇交联共聚物、聚乙二醇/聚乙烯醇交联共聚物与聚乙烯醇的混合物中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的地高辛微片，其特征在于，所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的任意一种或多种。

6.根据权利要求3所述的地高辛微片，其特征在于，助流剂和/或润滑剂包括二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。

7.一种地高辛微片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将第一填充剂溶解于纯化水中，得到溶液1；

将乙醇加至溶液1中，使溶液中乙醇含量为20-50％，得到溶液2；

将活性成分地高辛溶解于溶液2中，得到混合液；

将混合液进行喷雾干燥，得到地高辛复合物；

将地高辛复合物与第二填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂混合，制得产物；

将产物用压片机压制成地高辛微片。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的出风温度为40-80℃，进料速度为2-30L/h；所述地高辛复合物粒径D90≤130μm；所述压片机转速为10-25rpm。

9.一种地高辛微片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将活性成分地高辛与第一填充剂混合5-15min，得到混合物；

将混合物置于挤出机中进行热熔挤出，挤出物冷却后粉碎过筛，得到地高辛复合物；

将所述地高辛复合物与第二填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂混合，制得产物；

将产物用压片机压制成地高辛微片。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出的挤出温度为：初段温度80-95℃，中段温度100-120℃，后段温度75-85℃，螺杆转速为60-100rpm；所述地高辛复合物粒径D90≤130μm；所述压片机转速为10-25rpm。

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