CN107998091A - 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种孟鲁司特钠片剂，该孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、β‑环糊精、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂组成。本发明利用β‑环糊精的特殊空穴结构及无毒的优良性能，可与多种客体包合的特点，制备孟鲁司特钠包合物，使孟鲁司特钠由于环糊精的包合物免受光、氧等因素的影响而得到保护，提高了孟鲁司特片的稳定性。将孟鲁司特钠分散于β‑环糊精中，与常用的直接混合压片工艺相比，降低了生产过程中孟鲁司特钠在颗粒中分布不均的风险，可明显提高片剂的含量均匀度。

Description

一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠以默沙东的第三代第四个白三烯受体拮抗剂候选药物身份出现。其安全性和有效性都得到了证实，在儿科临床研究中，咀嚼剂型在婴幼患儿中也同样显示了良好的结果，且不影响婴幼儿的生长速率。大家最终称它为“孟鲁司特（Montelukast）”，以纪念它的出生地——蒙特利尔（Montreal）。1998年2月孟鲁司特（商品名为顺尔宁）上市，被批准于成年人以及6岁~14岁儿童。2000年6月顺尔宁又被美国药监局进一步批准用于1岁以上的婴儿哮喘病患者。

孟鲁司特钠作为一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状。

孟鲁司特钠片适用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。也适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（15岁及15岁以上成人的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。

孟鲁司特钠是非激素类抗炎药，适用于成人和1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗及过敏性鼻炎的治疗。根据我国《支气管哮喘防治指南》推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，惟一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。

公开号为CN101732268的专利，公开了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法，其由孟鲁司特钠和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、氧化铁红、润滑剂、助流剂和粘合剂组成。工艺为干法制粒后直接压片，其中粘合剂为聚乙烯比咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羧甲基纤维素钠-聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种。但仍是通过使用着色剂以提高产品稳定性，且该干法制粒使用复杂的高分子共聚物为粘合剂，生产成本高，工艺复杂。

公开号为CN105456213B的专利，公开了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法，它含有微晶纤维素微、薄荷脑与孟鲁司特钠制备成的微晶纤维素微丸，和其他药学上可接受的辅料。通过将药物包封在微晶纤维素微丸中，提高产品稳定性。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明一方面提供了一种孟鲁司特钠片剂，具体的，本发明提供的一种孟鲁司特钠片剂，所述孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、β-环糊精、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂组成。

作为一种优选的技术方案，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述填充剂选自一水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酰钠中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述β-环糊精在片剂中的质量含量为2~30%。

作为一种优选的技术方案，所述孟鲁司特钠在片剂中的质量含量为1~10%。

本发明还涉及一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将孟鲁司特钠、β-环糊精溶于无水乙醇或乙醇水溶液中，搅拌3小时，干燥后过60目筛，得到孟鲁司特钠β-环糊精包合物，粉碎后与粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂中的两种或两种以上混合，压制得到孟鲁司特钠片剂。

作为一种优选的技术方案，所述孟鲁司特钠β-环糊精包合物在片剂中的质量含量为4~10%。

作为一种优选的技术方案，所述乙醇水溶液中乙醇的质量浓度为50~90%。

本发明所述的孟鲁司特钠片剂制备工艺，操作工艺简单，与现有技术相比，降低了生产过程中孟鲁司特钠在颗粒中分布不均的风险，可明显提高片剂的含量均匀度，提高了孟鲁司特钠片的稳定性。

孟鲁司特钠的稳定性是该产品研发中的关键难点，其主要降解途径有：通过氧化降解为亚砜，光照降解为顺式异构体杂质。目前，为解决该产品在生产和贮存期间稳定性的问题，现有技术主要是通过使用遮光剂、使用高分子材料包衣或将孟鲁司特钠与其他辅料混合制成微丸等方式。这些方法使用的特殊材料成本高，且工艺复杂可生产性差。

针对现有问题缺陷，本发明利用β-环糊精的特殊空穴结构及无毒的优良性能，可与多种客体包合的特点，制备孟鲁司特钠包合物，使孟鲁司特钠由于环糊精的包合物免受光、氧等因素的影响而得到保护，提高了孟鲁司特片的稳定性。将孟鲁司特钠分散于β-环糊精中，与常用的直接混合压片工艺相比，降低了生产过程中孟鲁司特钠在颗粒中分布不均的风险，可明显提高片剂的含量均匀度。

参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。

具体实施方式

除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。

孟鲁司特钠的稳定性是该产品研发中的关键难点，其主要降解途径有：通过氧化降解为亚砜，光照降解为顺式异构体杂质。目前，为解决该产品在生产和贮存期间稳定性的问题，现有技术主要是通过使用遮光剂、使用高分子材料包衣或将孟鲁司特钠与其他辅料混合制成微丸等方式。这些方法使用的特殊材料成本高，且工艺复杂可生产性差。

针对现有问题缺陷，本发明利用β-环糊精的特殊空穴结构及无毒的优良性能，可与多种客体包合的特点，制备孟鲁司特钠包合物，使孟鲁司特钠由于环糊精的包合物免受光、氧等因素的影响而得到保护，提高了孟鲁司特片的稳定性。将孟鲁司特钠分散于β-环糊精中，与常用的直接混合压片工艺相比，降低了生产过程中孟鲁司特钠在颗粒中分布不均的风险，可明显提高片剂的含量均匀度。

具体的，本发明提供的孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、β-环糊精和粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂组成。

本发明通过以下技术方式实现，将孟鲁司特钠、β-环糊精溶于无水乙醇或乙醇水溶液中，搅拌3小时以上，干燥后得到孟鲁司特钠β-环糊精包合物，粉碎后与粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂中的两种或两种以上混合，压制片剂。

粘合剂为羟丙纤维素、聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种，优选的，粘合剂为羟丙纤维素。

崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选的，崩解剂为交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。

填充剂为一水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选的，填充剂为一水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种。

润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酰钠中的一种，优选的，润滑剂为硬脂酸镁。

本发明还对各包合物用量及制备工艺进行了优选。

环糊精用量进行了优选，优选的，上述孟鲁司特钠β-环糊精包合物在片剂中的含量为4~10%，β-环糊精在片剂中的含量为2~30%。

优选的工艺为，将孟鲁司特钠、β-环糊精溶于无水乙醇或乙醇水溶液中，搅拌3小时，干燥后过60目筛，优选的乙醇水溶液浓度为50~90%。

本发明所述的孟鲁司特钠片剂制备工艺，操作工艺简单，与现有技术相比，降低了生产过程中孟鲁司特钠在颗粒中分布不均的风险，可明显提高片剂的含量均匀度，提高了孟鲁司特钠片的稳定性。

在下文中，通过实施例对本发明进行更详细地描述，但应理解，这些实施例仅仅是例示的而非限制性的。如果没有其它说明，所用原料都是市售的。

下面参照几个例子详细描述本发明。

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1.

制备工艺：

称取处方量的孟鲁司特钠和β-环糊精溶于乙醇溶液（90%）中，40℃减压干燥去乙醇后，粉碎过60目筛，加入处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁过40目筛后加入，于料斗混合机内混合15min，压片。

实施例2.

制备工艺：

称取处方量的孟鲁司特钠和β-环糊精溶于乙醇溶液（60%）中，50℃减压干燥去乙醇后，粉碎过80目筛，加入处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁过40目筛后加入，于料斗混合机内混合15min后压片。

孟鲁司特钠片含量测定

避光操作照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液【取磷酸二氢钾1.92g，三水合磷酸氢二钾0.37g，溶于1L水中，用磷酸氢二钾(或磷酸二氢钾)调节pH至6.2±0.05，经0.45μm滤膜过滤】(60:40)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按孟鲁司特峰计不低于4000，拖尾因子不大于2.0，孟鲁司特峰面积的相对标准偏差不大于2.0%。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取粉末约251mg(相当于孟鲁司特5mg)，置50ml量瓶中，加稀释剂[甲醇-水(90:10]30ml，机械振摇20min，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液4ml，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取孟鲁司特钠对照品26mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果乘以586.18/608.17，即得。

降解产物避光操作取不少于20片样品，称重，研细，准确称取粉末约1250mg(相当于孟鲁司特25mg)，置25ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。另取孟鲁司特钠对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。另取孟鲁司特钠峰鉴别用对照品约10mg，精密称定，置10ml白色量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。在自然光照下(非直射)放置约5min，使生成杂质B，作为系统适用性溶液(该溶液中含有孟鲁司特和少量的杂质A、杂质B、杂质D)。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX XDBC8，4.6*150mm，5μm适用)；以乙腈-磷酸盐缓冲液(同含量测定项)(60：40)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1进行线性梯度洗脱；流速为1.0 ml/min；柱温为30^oC；检测波长为238nm。取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，杂质B峰与孟鲁司特峰的分离度不小于2.5，孟鲁司特峰与杂质C峰的分离度不小于1.2；取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，理论板数按孟鲁司特峰计不低于4000，拖尾因子不大于2.0；重复进样6次，孟鲁司特峰面积的相对标准偏差不大于5.0%。再精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质限度如表1所示。结果均乘以586.18/608.17。

表1 稳定性试验中实施例1与原研药的含量杂质对比结果

由表1 可知，在稳定性考察期间，实施例1 杂质水平远低于对照样品顺尔宁，采用本发明所述制备方法可明显提高孟鲁司特钠片稳定性。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡是根据本发明内容所做的均等变化与修饰，均涵盖在本发明的专利范围内。

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、β-环糊精、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述填充剂选自一水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酰钠中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述β-环糊精在片剂中的质量含量为2~30%。

7.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述孟鲁司特钠在片剂中的质量含量为1~10%。

8.一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将孟鲁司特钠、β-环糊精溶于无水乙醇或乙醇水溶液中，搅拌3小时，干燥后过60目筛，得到孟鲁司特钠β-环糊精包合物，粉碎后与粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂中的两种或两种以上混合，压制得到孟鲁司特钠片剂。

9.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，其特征在于，所述孟鲁司特钠β-环糊精包合物在片剂中的质量含量为4~10%。

10.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇的质量浓度为50~90%。