CN102688238A - 一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂及其应用,药物组合由孟鲁斯特钠与枸缘酸钙两种活性成分组成;所述孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的重量比为4~11:2~6;本发明提供的药物组合为孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的组合药物,可以有效治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎,同时避免了传统药物对患者病灶血管壁的损害,疗效较传统的药物更好,同时组合中采用枸缘酸钙颗粒剂溶解度好。
Description
技术领域
本发明涉及一种白三烯受体拮抗剂药物组合物,更具体的说涉及一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂及其应用。
技术背景
白三烯(CysLTs)是花生四烯酸的5-脂氧化酶(5-LO)通路的代谢产物,由嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞产生;引起气管痉孪的能力比组胺强100~l 000倍,具有增强黏液分泌和微血管通透性的作用。研究表明卵白蛋白(Ovalbumin,OVA)致敏的5-LO基因敲除小鼠对茶碱的敏感性比野生型对照组明显降低,气道嗜酸性粒细胞聚集反应减弱团,白三烯可能通过半胱氨酰白三烯1受体(CysLTl R)进而影响炎症细胞因子的表达参与嗜酸性粒细胞成熟、活化及聚集。临床证明白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特钠(montelukast,MK,又名:孟鲁司特钠)改善哮喘症状。但普通剂量的MK功效主要是解除气管痉孪。目前临床控制气道炎症仍以类固醇药物为主。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。轻症哮喘患者科单独使用该类药物,但其作用不如吸入激素,中重度哮喘患者可将此类药物作为联合治疗中的一种药物。本品可减少中至重度哮喘患者每天吸入激素的剂量,并可提高吸入激素治疗的临床疗效,联用本品与吸入激素的疗效比联用吸入长效β2-受体激动剂与吸入激素的疗效稍差。
中国专利(201110255919.1)公开了一种含孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物,通过药物组合降低了孟鲁司特得用量,同时具有一定的抗炎作用。
发明内容
研究发现,孟鲁斯特钠是一个特异性强的白三烯(LTD4)受体拮抗剂,它阻断半膀胱氨酰白三烯与受体之间的相互作用,从而阻断器官对白三烯的反应,达到控制哮喘的目的。生物化学和药理学的生物测定显示,孟鲁司特对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性(与其它有药理学重要意义的气道受体如类前列腺素、胆碱能和β-肾上腺能受体相比)。孟鲁司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。目前的研究认为孟鲁司特并不拮抗CysLT2受体。对于治疗哮喘具有显著地疗效。孟鲁斯特即是炎症的预防药物,也是扩张支气管的缓解药物。对慢性支气管炎大鼠气道粘蛋白高分泌作用的试验,证明了孟鲁斯特钠可以明显的抑制慢性支气管炎大鼠气道粘蛋白高分泌,即抑制杯状细胞的增生,又可以抑制粘蛋白合成,降低分泌细胞粘蛋白水平,并抑制分泌释放机制,最终使BALF中的粘蛋白显著减少。钙剂其机制是钙离子能控制炎症与水肿,降低毛细血管的同透性。增加毛细血管壁的致密性,有消炎,防止渗出和抗过敏等作用。但是,钙剂不能从根本上阻断变态反应的发生,只能减轻症状;本发明采用水溶性好,生物利用高,其吸收不依赖胃酸的枸缘酸钙。本发明提供了一种以孟鲁斯特钠与枸缘酸钙为活性成分的药物组合,其具体发明内容为:
一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物,药物组合由孟鲁斯特钠与枸缘酸钙两种活性成分组成。
所述孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的重量比为4~11:2~6。
一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂,在上述的孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的配方中还添加了甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和羧甲淀粉钠。
所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为4~11:2~6:1~3:3~9:20~90:90~150。
所述所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为9:4:2:6:50:100。
一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂的制备方法,所述方法为:根据权利要求1-5任一所述配方称取药物,分别粉碎,投入干法制粒机,干法制粒,得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂。
所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。
所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性哮喘的药物中的应用。
本发明的有益技术效果是:本发明提供的药物组合为孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的组合药物,可以有效治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎,同时避免了传统药物对患者病灶血管壁的损害,疗效较传统的药物更好,同时组合中采用枸缘酸钙颗粒剂溶解度好。
具体实施方式
实施例1孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂的制备1
所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为4~11:2~6:1~3:3~9:20~90:90~150。
称取药物孟鲁斯特钠9g,枸缘酸钙4g,甜菊糖苷2g,阿斯巴甜6g,羧甲淀粉钠50g,羟丙基-β-环糊精100g;
将羟丙基-β-环糊精制成45-60℃饱和水溶液后,以转速750r/min-3000r/min的转速保持搅拌状态;将孟鲁斯特钠和枸缘酸钙溶解到羟丙基-β-环糊精中,喷雾干燥制成环糊精包埋物;然后将混合甜菊糖苷、阿斯巴甜和羧甲淀粉钠干法制粒得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂,每包颗粒剂中含孟鲁斯特钠9mg,作为实验组Ⅰ。
称取药物孟鲁斯特钠4g,枸缘酸钙6g、甜菊糖苷1g,阿斯巴甜3g,羟丙基-β-环糊精20g,羧甲淀粉钠90g;按上述方法得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂每包颗粒剂中含孟鲁斯特钠4mg,作为实验组Ⅱ。
称取药物孟鲁斯特钠11g,枸缘酸钙2g,甜菊糖苷3g,阿斯巴甜9g,羟丙基-β-环糊精90g,羧甲淀粉钠150g;按上述方法得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂,每包颗粒剂中含孟鲁斯特钠11mg,作为实验组Ⅲ。
实施例2孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅰ对过敏性哮喘的活性考察
豚鼠,体重为220-280g,实验共分6组,豚鼠第1d腹腔注射10%卵蛋白(新鲜鸡蛋清)生理盐水1mL致敏,致敏12d除两组对照药灌胃外,治疗组灌胃给药实施例1得到的实验组Ⅰ,药物量按孟鲁斯特钠含量计算,对照组给药氨茶碱,药物量按氨茶碱含量计算,每天1次,共7次。致敏14d将豚鼠置于诱咳引喘仪内,通入1%卵蛋白生理盐水激发,每次l5min,隔天1次,共3次。在第3次激发时,测定末次给药1h后豚鼠引喘潜伏期(即从喷雾开始到豚鼠出现点头呼吸的时间)。
对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数的测定,末次激发后24h,用生理盐水6mL连续反复3次进行豚鼠支气管肺泡灌洗并回收灌洗液。以1:1比例加入白细胞计数液,用细胞计数板计数自细胞总数。所有数据用均数±标准差表示。组间比较用t检验,应用DAS2.1.1版软件进行处理,具体结果如表1、2所示。
*P﹤0.05(与模型对照组比);**P﹤0.01(与模型对照组比)
由表1可见,孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组对豚鼠引喘潜伏期均比模型对照组延长,与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05),表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有平喘作用。
*P﹤0.05(与模型对照组比);**P﹤0.01(与模型对照组比)
由表2可见,孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数低于模型对照组,与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)。表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有减轻豚鼠气道炎症作用。
过敏性哮喘的机制属于I型超敏反应,过敏原进入机体刺激免疫系统产生相应的IgE抗体,IgE抗体附着在肥大细胞及嗜碱性细胞上使之致敏,当同一抗原再次进入机体后,即与肥大细胞及嗜碱性细胞表面的IgE抗体发生抗原抗体反应,导致肥大细胞及嗜碱性细胞脱颗粒并释放生物活性介质,作用于不同的组织和器官,产生不同的病理生理反应。临床表现为支气管哮喘等。将卵白蛋白这种大分子蛋白质异物注入豚鼠体内,经过一定的时间,豚鼠会产生其特异性的抗体IgE。当豚鼠经呼吸道再次吸入卵白蛋白(抗原)攻击时,引起豚鼠变态反应,释放过敏介质,导致哮喘及气道炎症反应,造成豚鼠过敏反应性哮喘模型。本研究通过吸入卵蛋白气雾建立豚鼠哮喘模型来观察孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂对哮喘豚鼠的影响,结果显示,孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂能延长豚鼠引喘潜伏期,减少哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中自细胞总数,与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)。表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂对豚鼠过敏性哮喘模型具有平喘、抗炎作用。
实施例3孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅱ对过敏性哮喘的活性考察
采实施例2相同的方法考察实施例1得到的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅱ对过敏性哮喘的活性,具体结果如表3、4所示。
*P﹤0.05(与模型对照组比);**P﹤0.01(与模型对照组比)
由表3可见,孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组对豚鼠引喘潜伏期均比模型对照组延长,与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05),表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有平喘作用。
*P﹤0.05(与模型对照组比);**P﹤0.01(与模型对照组比)
由表4可见,孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数低于模型对照组,与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)。表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有减轻豚鼠气道炎症作用。
综合本实验研究结果表明:孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅱ的实验结论同实施例4所述的实验结论相近。
实施例3孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅲ对过敏性哮喘的活性考察
采实施例2相同的方法考察实施例1得到的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅲ对过敏性哮喘的活性,具体结果如表5、6所示。
*P﹤0.05(与模型对照组比);**P﹤0.01(与模型对照组比)
由表5可见,孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组对豚鼠引喘潜伏期均比模型对照组延长,与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05),表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有平喘作用。
*P﹤0.05(与模型对照组比);**P﹤0.01(与模型对照组比)
由表6可见,孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数低于模型对照组,与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)。表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有减轻豚鼠气道炎症作用。
综合本实验研究结果表明:孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅲ的实验结论同实施例5所述的实验结论相近。
实施例5孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅰ对过敏性鼻炎的活性考察
健康SD大白鼠,体重(200±20)g,雌雄各半。成年健康豚鼠,雌雄各半,体重320~450g。造模参考鼻超敏反应实验模型方法进行。豚鼠10%的TDI橄榄油溶液10μL滴鼻造模。造模成功后根据评分分值进行分组、给药。空白对照组和模型对照组灌胃生理盐水1.25mL/kg,阳性对照组给予质量含量为0.0936%氯雷他定钠药液,药物治疗组给予孟鲁斯特钠质量含量为0.0998%实验组Ⅰ孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂溶液,给药量均为125mL/kg,连续给药14天。
从致敏第9天(即给药第2天)开始,观察记录鼻部症状如鼻痒、喷嚏、流涕等出现的情况及轻重,隔日观察1次,按照表7标准给予评分记录。观察时间为给TDI后30min内。
表7豚鼠实验性过敏鼻炎症状评分标准
模型对照组在第1次给TDI后,10min内均不同程度出现了鼻痒和喷嚏的症状,但无明显清涕,随着给药时间延长,上述症状逐渐加重并出现清涕,典型的鼻痒、喷嚏和清涕出现于给TDI5天后。空白对照组无明显的鼻痒、喷嚏和清涕。阳性对照组在给药第2天症状即减轻(P<0.05),在给药第6天后症状明显减轻(P<0.01)。药物治疗组的症状在给药后第1~3天与模型对照组无明显差异,给药4天后症状开始减轻(P<0.05),在给药第6天后症状明显减轻,其所得分数与模型对照组比较,差异有显著性意义(P<0.01)。
豚鼠股动脉放血处死后,剥除鼻部上颌骨部皮肤,并将上颌骨从颅骨中游离出来,沿鼻中线剖开,暴露鼻中隔及双侧鼻腔,将鼻中隔前中段剪下,固定于10%甲醛溶液72h,再放入脱钙液脱钙3天,逐级酒精脱水、透明,石蜡包埋,常规切片4μm,HE染色,在图像分析仪下定量观察鼻黏膜厚度,以每份标本假复层纤毛柱状上皮被覆的黏膜处,黏膜隆起顶点至鼻中隔软骨(包括上皮层和固有膜)作为黏膜厚度。结果显示,与正常对照组比较,模型对照组大鼠鼻中隔黏膜上皮有不同程度脱离,厚度不均,基底结构不清,固有膜内小静脉、毛细血管明显扩张,组织间隙扩大,黏膜厚度明显增加(P<0.01)与模型对照组比较,阳性对照组及药物治疗组上述病理改变减轻,黏膜厚度明显降低(P<O.001)。所有数据用均数±标准差表示。组间比较用t检验,应用DAS2.1.1版软件进行处理,具体结果如表8所示。
取材、切片、染色同实验同上,在光镜下观察,选取假复层纤毛柱状上皮被覆的黏膜,计数该部位3~5个高倍视野固有层内的嗜酸性粒细胞数目,以反映嗜酸性粒细胞浸润程度.模型对照组假复层纤毛状上皮被覆的黏膜处,固有膜内可见明显炎细胞浸润,以嗜酸性粒细胞浸润为主,伴有多少不等的淋巴细胞浸润。嗜酸性粒细胞圆形或卵圆形,核呈2~3叶分叶状,胞浆内充满粗大较均匀的嗜酸性颗粒,与正常对照组比较,嗜酸性粒细胞计数显著增加(P<0.01)。阳性对照组和药物治疗组与正常对照组比较,嗜酸性粒细胞计数显著降低(均P<O.01)。所有数据用均数±标准差表示。组间比较用t检验,应用DAS2.1.1版软件进行处理,具体结果如表8所示。
注:与模型组相比较,**P<0.01
孟鲁斯特钠组合药物对大鼠过敏性鼻炎模型动物造模分组及给药同上。观察方法同上。模型对照组在第1次给TDI后,10min内均不同程度出现了鼻痒和喷嚏的症状,但无明显清涕,随着给药时问延长,上述症状逐渐加重并出现清涕。典型的鼻痒、喷嚏和清涕出现于给TDI5天后。空白对照组无明显的鼻痒、喷嚏和清涕。阳性对照组和药物治疗组的症状在给药后第1~3天与模型对照组无明显差异,给药7天后症状开始明显减轻,其所得分数与模型对照组比较,差异有显著性意义(P<0.01或0.001)。
鼻黏膜厚度的测定观察方法同上。病理切片HE染色,图像分析系统分析结果显示,与正常对照组比较,模型对照组鼻中隔黏膜上皮有不同程度脱离,厚度不均,基底结构不清,固有膜内小静脉、毛细血管明显扩张,组织间隙扩大,黏膜厚度明显增加(P<0.O1)。与模型对照组比较,阳性对照组及药物治疗组大鼠鼻中隔黏膜上述病理改变均明显减轻,黏膜厚度明显降低(P<O.05或O.01)。具体结果如表8所示。
鼻黏膜肥大细胞计数取材方法同上,切片采用甲苯胺蓝染色,光学显微镜下观察,测量每一样本肥大细胞的总数,作组间比较。经甲苯胺蓝染色,模型对照组大鼠鼻黏膜固有层内肥大细胞清晰可见,该细胞分布于小血管周边,体积较大呈圆形,核位于中央,胞质中可见紫红色粗大颗粒。模型对照组数目明显增多,与正常对照组比较有极显著差异(P<0.01)。阳性对照组和药物治疗组肥大细胞数目均明显少于模型对照组,其差异有显著意义(P<0.01)。具体结果如表8所示。
实施例6孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅱ对过敏性鼻炎的活性考察
采用实施例5所述的方法考察孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅱ对豚鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表9所示。
注:与模型组相比较,**P<0.01
采用实施例5所述的方法考察孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅱ对大鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表10所示。
表10孟鲁斯特钠组合药物对TDI诱导的大鼠实验性AR的影响
注:与模型组相比较,**P<0.01
综合本实验研究结果表明:孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅱ的实验结论同实施例7所述的实验结论相近。
实施例7孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅲ对过敏性鼻炎的活性考察
采用实施例5所述的方法考察孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅲ对豚鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表11所示。
表11孟鲁斯特钠组合药物对TDI诱导的豚鼠实验性AR的影响
注:与模型组相比较,**P<0.01
采用实施例5所述的方法考察孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅲ对大鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表12所示。
注:与模型组相比较,**P<0.01
综合本实验研究结果表明:孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组Ⅲ的实验结论同实施例7所述的实验结论相近。
Claims (8)
1.一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物,其特征在于:组合药物由孟鲁斯特钠与枸缘酸钙两种活性成分组成。
2.根据权利要求1所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物,其特征在于:所述孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的重量比为4~11: 2~6。
3.一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂,其特征在于:在权利要求1或2所述的孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的配方中还添加了甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和羧甲淀粉钠。
4.根据权利要求3所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂,其特征在于:所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为4~11: 2~6:1~3:3~9:20~90:90~150。
5.根据权利要求4所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂,其特征在于:所述所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为9:4:2:6:50:100。
6.一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂的制备方法,其特征在于:所述方法为:根据权利要求1-5任一所述配方称取药物,分别粉碎,投入干法制粒机,干法制粒,得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂。
7.权利要求1-6任一所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。
8.权利要求1-6任一所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性哮喘的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120926 |