CN102614178B - 一种氯雷他定组合药物、口崩片及其应用 - Google Patents

Abstract

一种氯雷他定组合药物口崩片，所述的氯雷他定与枸缘酸钙的配方中还添加了微晶纤维、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉；所述氯雷他定与枸缘酸钙的重量比为4～11:2～6；本发明提供的药物组合为氯雷他定与枸缘酸钙的组合药物，可以有效治疗过敏性鼻炎和过敏性哮喘，同时避免了传统药物对患者病灶血管壁的损害，疗效较传统的药物更好，同时组合中采用枸缘酸钙口崩片溶解度好。

Description

一种氯雷他定组合药物、口崩片及其应用

技术领域

本发明涉及一种抗过敏的药物组合物，更具体的说涉及一种氯雷他定组合药物、口崩片及其应用。

技术背景

过敏性疾病从新生儿到老年人的各个年龄阶段都可能发生，往往具有明显的遗传倾向。过敏性疾病中，以速发型过敏反应比较常见，其主要类型有皮肤过敏反应、呼吸道过敏反应、消化道过敏反应及过敏性休克等，如过敏性鼻炎、过敏性鼻炎等。

治疗过敏性疾病主要采用氯雷他定等抗组胺药药物，以及激素、麻黄素类药物；其主要给药方式为口服药物和喷剂贴剂等，但是长期使用毛细血管收缩药物会使毛细血管脆弱，容易产生出血不止，激素药物会降低免疫机能；如鼻炎患者长期使用激素、麻黄素类药物就使鼻腔内血管受药物刺激长期处于一收一缩的状态，血管壁弹性减弱，变薄变脆，出现血管硬化；同时激素和麻黄类药物还会损坏鼻黏膜的纤毛结构，从而影响鼻黏膜的生理功能。血管收缩后再扩张，反复刺激，黏膜纤毛停止运动甚至坏死，消失，黏膜下层血浆渗出，形成水肿，出现组织粘连等病症；更严重的是。由于激素、麻黄素、抗生素的滥用，血液循环不畅，免疫机能受损，加之病毒抗药性增强，鼻腔生理组织极易发生恶性病变。

长期以来，针对过敏性病症，传统的“消炎、减充血、抗过敏”等单一手段只能暂时缓解过敏症状，但对病灶的修复是无能为力的，不能从根本上解决问题，事实证明，单一品种药物只能暂时缓解症状，同时一般的口服药物不容易被吸收，同时刺激肝肾、肠胃等重要器官。中国专利申请（200510057265.6）和中国专利申请（200410016488.3）提供了一种以氯雷他定为活性成分的口崩片主要适用于如过敏性鼻炎等过敏性病症；中国专利（ZL97199404.8）、中国专利申请（03109402.3）和中国专利申请（00804185.7）提供了一种氯雷他定和麻黄碱类成分减血剂的药物组合，主要用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎；中国专利申请（ZL20061007945.1）提供的是一种乙酰氨基酸、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的药物组合，适用于过敏性鼻炎、以及感冒引起的咳嗽等症状。

发明内容

研究发现，氯雷他定作为抗组胺药不能消除或中和体内产生的组胺及阻止其产生，只能和组胺竞争平滑肌、毛细血管内皮细胞及神经组织等处组胺受体而制止组胺的有害作用。抗组胺药和组胺有相同的乙基胺化学结构，而和组胺争夺H₁受体以阻止组胺与其结合，从而制止组胺的扩张毛细血管、增加血管渗透性、收缩平滑肌等作用。氯雷他定为强力长效抗组胺药，具有选择性对抗H₁受体的作用，不良反应较小，无嗜睡作用。钙剂其机制是钙离子能控制炎症与水肿，降低毛细血管的通透性。增加毛细血管壁的致密性，有消炎，防止渗出和抗过敏等作用。但是，钙剂不能从根本上阻断变态反应的发生，只能减轻症状；本发明采用水溶性好，生物利用高，其吸收不依赖胃酸的枸缘酸钙。本发明提供了一种以氯雷他定与枸缘酸钙为活性成分的药物组合，其具体发明内容为：

一种氯雷他定组合药物，为药物组合由氯雷他定与枸缘酸钙两种活性成分组成。

所述氯雷他定与枸缘酸钙的重量比为4～11:2～6。

一种氯雷他定组合药物口崩片,所述的氯雷他定与枸缘酸钙的配方中还添加了微晶纤维、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉。

所述氯雷他定、枸缘酸钙、微晶纤维、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉的重量比为4～11: 2～6:10～22:30～55:5～11:1～2:1～2:1～3:1～3:2～5。

所述氯雷他定枸缘酸钙、微晶纤维、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉的重量比为9:3:4:15:50:9:1:1:2:2:4。

一种氯雷他定组合药物口崩片的制备方法，包括以下步骤：

1）根据权利要求1-5任一所述配方称取药物，分别粉碎，将配方所述低取代羧丙基纤维素的重量的50～70%和配方中的氯雷他定、枸缘酸钙、微晶纤维、甘露醇、木糖醇和阿司帕坦混合，加水制粒，过24目的筛，得到制粒料；

2）将制粒料在40～60℃条件下干燥，混入硬脂酸镁、聚乙二醇和滑石粉，得到混合料；

3）在混合料中加入步骤1）所剩余的低取代羧丙基纤维素，压片得到氯雷他定组合药物口崩片。

上述的氯雷他定组合药物口崩片在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。

上述的氯雷他定组合药物口崩片在制备治疗过敏性哮喘的药物中的应用。

本发明的有益技术效果是：本发明提供的药物组合为氯雷他定与枸缘酸钙的组合药物，可以有效治疗过敏性鼻炎和过敏性哮喘，同时避免了传统药物对患者病灶血管壁的损害，疗效较传统的药物更好，同时组合中采用枸缘酸钙口崩片溶解度好。

具体实施方式

实施例1 氯雷他定组合药物口崩片的制备1

称取药物氯雷他定9g、枸缘酸钙4g、微晶纤维15g、甘露醇50g、低取代羧丙基纤维素9g、木糖醇1g、阿司帕坦1g、硬脂酸镁2g、聚乙二醇2g、滑石粉4g；分别粉碎，将配方所述低取代羧丙基纤维素的重量的50～70%和配方中的氯雷他定、枸缘酸钙、微晶纤维、甘露醇、木糖醇和阿司帕坦混合，加水制粒，过24目的筛，得到制粒料；

将制粒料在40～60℃条件下干燥，混入硬脂酸镁、聚乙二醇和滑石粉和剩余的低取代羧丙基纤维素，得到混合料；

将混合料2500-4000磅的压力压片得到1000片，得到氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅰ。

实施例2氯雷他定组合药物口崩片的制备2

称取药物氯雷他定4g、枸缘酸钙6g、微晶纤维10g、甘露醇55g、低取代羧丙基纤维素5g、木糖醇2g、阿司帕坦1g、硬脂酸镁3g、聚乙二醇2g、滑石粉2g；按实施例1所述的方法得到氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ。

实施例3氯雷他定组合药物口崩片的制备3

称取药物氯雷他定11g、枸缘酸钙2g、微晶纤维22g、甘露醇30g、低取代羧丙基纤维素11g、木糖醇1g、阿司帕坦2g、硬脂酸镁1g、聚乙二醇3g、滑石粉5g；按实施例1所述的方法得到氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ。

实施例4  氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅰ对过敏性哮喘的活性考察

豚鼠，体重为220-280g，实验共分6组，豚鼠第1d腹腔注射10％ 卵蛋白(新鲜鸡蛋清)生理盐水1mL致敏，致敏12 d除两组对照药灌胃外，其余各组在豚鼠脱毛处涂敷受试药或赋形剂6 h，每天1次，共7次。致敏14 d将豚鼠置于诱咳引喘仪内，通入1％ 卵蛋白生理盐水激发，每次l5min，隔天1次，共3次。

在第3次激发时，测定末次给药1h后豚鼠引喘潜伏期(即从喷雾开始到豚鼠出现点头呼吸的时间)。

对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数的测定,末次激发后24 h，用生理盐水6mL连续反复3次进行豚鼠支气管肺泡灌洗并回收灌洗液。以1:1比例加入白细胞计数液，用细胞计数板计数自细胞总数。

所有数据用均数±标准差                                               ±s表示。组间比较用t检验，应用DAS2.1.1版软件进行处理，具体结果如表1、2所示。

表1 氯雷他定组合药物口崩片对哮喘豚鼠引喘潜伏期的影响（±s）

* P﹤0.05（与模型对照组比）；** P﹤0.01（与模型对照组比）

由表1可见，氯雷他定组合药物口崩片低、中、高剂量和氨茶碱组对豚鼠引喘潜伏期均比模型对照组延长，与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)，表明氯雷他定组合药物口崩片具有平喘作用。

表2 氯雷他定组合药物口崩片对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数的影响（±s）

* P﹤0.05（与模型对照组比）；** P﹤0.01（与模型对照组比）

由表2可见，氯雷他定组合药物口崩片低、中、高剂量和氨茶碱组豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数低于模型对照组，与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)。表明氯雷他定组合药物口崩片具有减轻豚鼠气道炎症作用。

过敏性哮喘的机制属于I型超敏反应，过敏原进入机体刺激免疫系统产生相应的IgE抗体，IgE抗体附着在肥大细胞及嗜碱性细胞上使之致敏，当同一抗原再次进入机体后，即与肥大细胞及嗜碱性细胞表面的IgE抗体发生抗原抗体反应，导致肥大细胞及嗜碱性细胞脱颗粒并释放生物活性介质，作用于不同的组织和器官，产生不同的病理生理反应。临床表现为支气管哮喘等 。将卵白蛋白这种大分子蛋白质异物注入豚鼠体内，经过一定的时间，豚鼠会产生其特异性的抗体IgE。当豚鼠经呼吸道再次吸入卵白蛋白(抗原)攻击时，引起豚鼠变态反应，释放过敏介质，导致哮喘及气道炎症反应，造成豚鼠过敏反应性哮喘模型。本研究通过吸入卵蛋白气雾建立豚鼠哮喘模型来观察氯雷他定组合药物口崩片对哮喘豚鼠的影响，结果显示，氯雷他定组合药物口崩片能延长豚鼠引喘潜伏期，减少哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中自细胞总数，与模型对照组相比差别有显著意义(P <0.05)。表明氯雷他定组合药物口崩片对豚鼠过敏性哮喘模型具有平喘、抗炎作用。

实施例5  氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ对过敏性哮喘的活性考察

采实施例4相同的方法考察氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ对过敏性哮喘的活性，具体结果如表3、4所示。

表3 氯雷他定组合药物口崩片对哮喘豚鼠引喘潜伏期的影响（±s）

* P﹤0.05（与模型对照组比）；** P﹤0.01（与模型对照组比）

由表3可见，氯雷他定组合药物口崩片低、中、高剂量和氨茶碱组对豚鼠引喘潜伏期均比模型对照组延长，与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)，表明氯雷他定组合药物口崩片具有平喘作用。

表4 氯雷他定组合药物口崩片对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数的影响（±s）

* P﹤0.05（与模型对照组比）；** P﹤0.01（与模型对照组比）

由表4可见，氯雷他定组合药物口崩片低、中、高剂量和氨茶碱组豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数低于模型对照组，与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)。表明氯雷他定组合药物口崩片具有减轻豚鼠气道炎症作用。

综合本实验研究结果表明：氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ的实验结论同实施例4所述的实验结论相近。

实施例6  氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ对过敏性哮喘的活性考察

采实施例4相同的方法考察氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ对过敏性哮喘的活性，具体结果如表5、6所示。

表5 氯雷他定组合药物口崩片对哮喘豚鼠引喘潜伏期的影响（±s）

* P﹤0.05（与模型对照组比）；** P﹤0.01（与模型对照组比）

由表5可见，氯雷他定组合药物口崩片低、中、高剂量和氨茶碱组对豚鼠引喘潜伏期均比模型对照组延长，与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)，表明氯雷他定组合药物口崩片具有平喘作用。

表6 氯雷他定组合药物口崩片对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数的影响（±s）

* P﹤0.05（与模型对照组比）；** P﹤0.01（与模型对照组比）

由表6可见，氯雷他定组合药物口崩片低、中、高剂量和氨茶碱组豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数低于模型对照组，与模型对照组相比差别有显著意义(P<0.05)。表明氯雷他定组合药物口崩片具有减轻豚鼠气道炎症作用。

综合本实验研究结果表明：氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ的实验结论同实施例5所述的实验结论相近。

实施例7  氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅰ对过敏性鼻炎的活性考察

健康SD大白鼠，体重(200±20)g，雌雄各半。成年健康豚鼠，一级英国种，雌雄各半，体重320～450g。造模参考鼻超敏反应实验模型方法进行。豚鼠10％的TDI橄榄油溶液10μL滴鼻造模。造模成功后根据评分分值进行分组、给药。空白对照组和模型对照组灌胃生理盐水1.25mL/kg，阳性对照组给予0.0936％氯雷他定药液，药物治疗组给予0.0998%实验组Ⅰ氯雷他定组合药物口崩片溶液，给药量均为125mL/kg，连续给药14天。

从致敏第9天(即给药第2天)开始，观察记录鼻部症状如鼻痒、喷嚏、流涕等出现的情况及轻重，隔日观察1次，按照表7标准给予评分记录。观察时间为给TDI后30min内。

表7 豚鼠实验性过敏鼻炎症状评分标准

模型对照组在第1次给TDI后，10min内均不同程度出现了鼻痒和喷嚏的症状，但无明显清涕，随着给药时间延长，上述症状逐渐加重并出现清涕，典型的鼻痒、喷嚏和清涕出现于给TDI5天后。空白对照组无明显的鼻痒、喷嚏和清涕。阳性对照组在给药第2天症状即减轻(P<0.05)，在给药第6天后症状明显减轻(P<0.01)。药物治疗组的症状在给药后第1～3天与模型对照组无明显差异，给药4天后症状开始减轻(P<0.05)，在给药第6天后症状明显减轻，其所得分数与模型对照组比较，差异有显著性意义(P<0.01)。

豚鼠股动脉放血处死后，剥除鼻部上颌骨部皮肤，并将上颌骨从颅骨中游离出来，沿鼻中线剖开，暴露鼻中隔及双侧鼻腔，将鼻中隔前中段剪下，固定于10％甲醛溶液72h，再放入脱钙液脱钙3天，逐级酒精脱水、透明，石蜡包埋，常规切片4μm，HE染色，在图像分析仪下定量观察鼻黏膜厚度，以每份标本假复层纤毛柱状上皮被覆的黏膜处，黏膜隆起顶点至鼻中隔软骨(包括上皮层和固有膜)作为黏膜厚度。结果显示，与正常对照组比较，模型对照组大鼠鼻中隔黏膜上皮有不同程度脱离，厚度不均，基底结构不清，固有膜内小静脉、毛细血管明显扩张，组织间隙扩大，黏膜厚度明显增加(P <0.01)与模型对照组比较，阳性对照组及药物治疗组上述病理改变减轻，黏膜厚度明显降低(P< O.001)。所有数据用均数±标准差±s表示。组间比较用t检验，应用DAS2.1.1版软件进行处理，具体结果如表8所示。

取材、切片、染色同实验同上，在光镜下观察，选取假复层纤毛柱状上皮被覆的黏膜，计数该部位3～5个高倍视野固有层内的嗜酸性粒细胞数目，以反映嗜酸性粒细胞浸润程度.模型对照组假复层纤毛状上皮被覆的黏膜处，固有膜内可见明显炎细胞浸润，以嗜酸性粒细胞浸润为主，伴有多少不等的淋巴细胞浸润。嗜酸性粒细胞圆形或卵圆形，核呈2～3叶分叶状，胞浆内充满粗大较均匀的嗜酸性颗粒，与正常对照组比较，嗜酸性粒细胞计数显著增加(P<0.01)。阳性对照组和药物治疗组与正常对照组比较，嗜酸性粒细胞计数显著降低(均P<O.01)。所有数据用均数±标准差±s表示。组间比较用t检验，应用DAS2.1.1版软件进行处理，具体结果如表8所示。

表8 氯雷他定组合药物对TDI诱导的豚鼠实验性AR的影响（±s）

注：与模型组相比较，**P<0.01

氯雷他定组合药物对大鼠过敏性鼻炎模型动物造模分组及给药同上。观察方法同上。模型对照组在第1次给TDI后，10min内均不同程度出现了鼻痒和喷嚏的症状，但无明显清涕，随着给药时问延长，上述症状逐渐加重并出现清涕。典型的鼻痒、喷嚏和清涕出现于给TDI5天后。空白对照组无明显的鼻痒、喷嚏和清涕。阳性对照组和药物治疗组的症状在给药后第1～3天与模型对照组无明显差异，给药7天后症状开始明显减轻，其所得分数与模型对照组比较，差异有显著性意义(P<0.01或0.001)。

鼻黏膜厚度的测定观察方法同上。病理切片HE染色，图像分析系统分析结果显示，与正常对照组比较，模型对照组鼻中隔黏膜上皮有不同程度脱离，厚度不均，基底结构不清，固有膜内小静脉、毛细血管明显扩张，组织间隙扩大，黏膜厚度明显增加(P<0.O1)。与模型对照组比较，阳性对照组及药物治疗组大鼠鼻中隔黏膜上述病理改变均明显减轻，黏膜厚度明显降低(P<O.05或O.01)。具体结果如表9所示。

鼻黏膜肥大细胞计数取材方法同上，切片采用甲苯胺蓝染色，光学显微镜下观察，测量每一样本肥大细胞的总数，作组间比较。经甲苯胺蓝染色，模型对照组大鼠鼻黏膜固有层内肥大细胞清晰可见，该细胞分布于小血管周边，体积较大呈圆形，核位于中央，胞质中可见紫红色粗大颗粒。模型对照组数目明显增多，与正常对照组比较有极显著差异(P<0.01)。阳性对照组和药物治疗组肥大细胞数目均明显少于模型对照组，其差异有显著意义(P <0.01)。具体结果如表9所示。

实施例8  氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ对过敏性鼻炎的活性考察

采用实施例7所述的方法考察氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ对豚鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表9所示。

表9 氯雷他定组合药物对TDI诱导的豚鼠实验性AR的影响（±s）

注：与模型组相比较，**P<0.01

采用实施例7所述的方法考察氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ对大鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表10所示。

表10 氯雷他定组合药物对TDI诱导的大鼠实验性AR的影响（±s）

注：与模型组相比较，^**P<0.01

综合本实验研究结果表明：氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅱ的实验结论同实施例7所述的实验结论相近。

实施例8  氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ对过敏性鼻炎的活性考察

采用实施例7所述的方法考察氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ对豚鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表11所示。

表11 氯雷他定组合药物对TDI诱导的豚鼠实验性AR的影响（±s）

注：与模型组相比较，**P<0.01

采用实施例7所述的方法考察氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ对大鼠实验性过敏鼻炎症的活性。具体结果如表12所示。

表12 氯雷他定组合药物对TDI诱导的大鼠实验性AR的影响（±s）

注：与模型组相比较，^**P<0.01

综合本实验研究结果表明：氯雷他定组合药物口崩片实验组Ⅲ的实验结论同实施例7所述的实验结论相近。

Claims (4)

1.一种氯雷他定组合药物，其特征在于：药物组合由氯雷他定与枸橼酸钙两种活性成分组成；

所述氯雷他定与枸橼酸钙的重量比为4～11:2～6。

2.一种氯雷他定组合药物口崩片，其特征在于：在权利要求1所述的氯雷他定组合药物的配方中还添加了微晶纤维素、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉； 

所述氯雷他定、枸橼酸钙、微晶纤维素、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉的重量比为9:3:4:15:50:9:1:1:2:2:4。

3.一种氯雷他定组合药物口崩片的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1）根据权利要求2所述配方称取药物，分别粉碎，将配方所述低取代羧丙基纤维素的重量的50～70%和配方中的氯雷他定、枸橼酸钙、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇和阿司帕坦混合，加水制粒，过24目的筛，得到制粒料；

2）将制粒料在40～60℃条件下干燥，混入硬脂酸镁、聚乙二醇和滑石粉，得到混合料；

3）在混合料中加入步骤1）所剩余的低取代羧丙基纤维素，压片得到氯雷他定组合药物口崩片。

4.权利要求2所述的氯雷他定组合药物口崩片在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。