CN101791292A - 虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用,其配方为每1000ml中含有:虎杖苷1g,丙二醇50ml,焦亚硫酸钠1g,余量为水。本发明第一次将虎杖苷制成喷雾剂,从而通过雾化吸入给药法大大提高了治疗哮喘的疗效。虎杖苷分子质量较小,具有脂溶性、无味的特点,在气道的分泌液或肺泡液中有适当的溶解度,能够透过上皮细胞的细胞膜而被快速吸收并到达靶细胞起效平喘、消炎,适宜于制作成为无需添加更多附加剂的喷雾剂,通过雾化吸入给药途径治疗哮喘,其疗效更优于虎杖苷的口服剂型。相比于其它各种剂型,虎杖苷喷雾剂有效节省用药量和制造成本,减少对患者的不良影响,有利于环境保护。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域,具体的说,涉及一种虎杖苷药物用途领域。
背景技术
支气管哮喘(简称哮喘)是由致敏因素或非致敏因素作用于机体引起的支气管平滑肌痉挛、粘膜水肿、粘液分泌增多等病理变化,由多种细胞,特别是嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞(NEUT)和气道上皮细胞等炎性细胞及其多种细胞组分参与的慢性气道变态反应性炎症,可发生在各年龄组的人群,是具有高发病率和高死亡率的呼吸道疾病。哮喘的发病原因复杂,大多是在遗传的基础上受到体内外的某些因素激发而发生,迄今为止,其发病机理尚未完全清楚。由于目前还没有彻底根治哮喘的理想方法和特效药物,哮喘治疗是采取扩张支气管、抑制气道炎症的方法控制病情,采用药物减少哮喘发作次数及延长缓解期等治疗方法,尽量使患者提高生活质量。
目前,西医采用缓解支气管痉挛、抗过敏、化痰和防止并发感染的药物综合治疗哮喘,其中抗感染药物有各种抗生素,支气管扩张剂,包括了茶碱类、肾上腺素类、肾上腺皮质激素类、抗胆碱能类药物,这些药物能有效缓解症状,但副作用明显,长期应用会给机体造成不可逆的损害。西医治疗哮喘药物的主要剂型包括气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、口服剂和静脉注射剂等。中医采用复方或单方中药辩证治疗,其剂型主要是口服的水煎剂,以及中成药片剂、丸剂、散剂以及气雾剂、注射剂和膏药等,不良反应报道较少。
国内外公认吸入疗法是哮喘治疗的首选疗法,吸入给药是控制急性发作期哮喘的首选药物方式。通过吸入给药,可以使药物直接由气道粘膜上皮吸收而迅速作用于的靶细胞。吸入疗法具有吸收面积更大,吸收速度更快,速效作用和定位作用十分明显的优点。因而,作为呼吸道上皮细胞的吸收制剂,吸入剂型具有其它哮喘治疗药物剂型所不具备的一些特点:
1.无胃肠道降解作用;
2.无肝脏首关效应;
3.药物吸收迅速,给药后起效快;
4.大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高;
5.小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药:
6.起局部作用的药物,给药剂量明显降低,毒副作用小;
7.药物吸收后直接进入体循环,达到全身治疗的目的;
8.患者顺应性好,特别适用于原来需要进行长期注射治疗的病人;
9.可避免哮喘儿童不愿服药、注射的麻烦。
但相比于其他药物剂型,吸入药物也有一些独特的技术难点,如药物粒子大小、形态、药物性质和吸入方式等因素都会对吸入疗效产生重大影响。
中药虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc)性味苦寒,归肝胆肺经,对呼吸系统的功效在于镇咳、平喘作用,长期的中医药临床实践证明虎杖无明显的毒副作用。虎杖苷(Polydatin)是虎杖的主要的化学成分,化学名为3,4’,5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷(3,4′,5-trihydroxystibene-3-β-mono-D-glucoside),分子式为C20H22O8,分子量为390.3839。虎杖苷为白色结晶粉末,无味,不溶于冷水,易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等。实验研究报道该中药提取物单体具有止咳、平喘、祛痰、抗菌、舒缓血管平滑肌、清除自由基、调血脂和降胆固醇等功效,目前主要应用于心血管疾病、感染性炎症、休克治疗、调控细胞生长以及抑制细胞内过氧化的实验或临床研究。虎杖苷在动物溶血、过敏和刺激试验中均无不良反应,其药代动力学研究也有所报道。目前,国内研制的虎杖苷注射液正进行治疗心脑血管疾病的临床2期试验。
现有的哮喘综合治疗技术存在着以下的欠缺:
1.西药疗效快速,但综合治疗同时使用的药品种类多、方法繁琐,其中不少西药(如激素、茶碱、抗生素等)的副作用大。
2.中药服用方法麻烦,起效慢。中成药品种少,其中含有虎杖苷成分的哮喘治疗药物仅有口服剂和膏药,这两种剂型并非是哮喘治疗的最佳给药方式,至今疗效尚待验证并未规范地应用于哮喘的临床治疗。
3.在哮喘治疗药物吸入剂型当中,以气雾剂最为常用,但其中所含的抛射剂存在对人体有明显的副作用和造成环境污染问题,尤其是目前医用气雾剂的主要抛射剂——氟氯烷烃类(氟利昂)具有破坏大气臭氧层的缺点,已被140多个国家签定的蒙特利尔条约明文全面禁止使用。氟氯烷烃类抛射剂在动物和人体达到一定浓度时可致敏心脏,造成心律失常,故此,气雾剂不宜于心脏病患者。更为理想的吸入剂型应是不含抛射剂的粉雾剂或喷雾剂。
4.吸入剂药液直接作用于气道病变部位,在物理性质和化学性质上有特定的要求(如水溶性、粘稠度、刺激性、pH值、致敏性等),相比于口服和膏药剂型在药物粒子的性质、大小、形态的要求更为严苛,制约了中成药或中药提取物单体吸入剂型的研发和应用。目前对于虎杖苷在心脑血管疾病和感染性炎症的应用研究较多,但对于虎杖苷治疗哮喘的机理(尤其是分子机理)和剂型研究极为薄弱,至今仍无吸入疗法及其适用剂型的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供虎杖苷喷雾剂在作为雾化吸入治疗哮喘药物中的应用。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明通过大量的实验发现,虎杖苷的雾化吸入给药途径能有效预防哮喘的发作以进一步应用于哮喘治疗,而同剂量的虎杖苷口服给药基本是无效的。虎杖苷喷雾剂易于气道粘膜上皮细胞吸收并迅速到达靶细胞起效平喘、消炎。
鉴于虎杖苷的物理化学特性,该剂型无须加入常规吸入剂型所必须添加的一系列附加剂(如抛射剂、潜溶剂、稳定剂和矫味剂等),即配即用,更能有效地节省制药和用药成本、减少对病人和环境的不良影响。
在商品化使用中,可以添加潜溶剂和稳定剂,将虎杖苷制成溶液型的吸入喷雾剂,其配方为每1000ml中含有:
虎杖苷 1g
丙二醇 50ml
焦亚硫酸钠 1g
水 余量。
喷雾剂的制备方法为:取虎杖苷,依次加入丙二醇、70ml灭菌纯化水,搅拌至溶解,其后加入800ml灭菌纯化水、焦亚硫酸钠,搅拌溶解后,添加灭菌纯化水至全量,搅匀,滤过,分装到喷雾包装容器中,即得。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:目前对于虎杖苷在心脑血管疾病和感染性炎症的应用研究较多,但对于虎杖苷治疗哮喘的机理(尤其是分子机理)和剂型研究极为薄弱,至今仍无吸入疗法及其适用剂型的报道。本发明第一次将虎杖苷制成喷雾剂,从而通过雾化吸入给药法大大提高了治疗哮喘的疗效。
虎杖苷分子质量较小、具有脂溶性、无味的特点,在气道的分泌液或肺泡液中有适当的溶解度,能够透过上皮细胞的细胞膜而被快速吸收、起效,适宜于制作成为无需添加更多附加剂的喷雾剂,通过雾化吸入给药途径治疗哮喘,其疗效更优于含虎杖苷成分的口服剂型。相比于其它各种剂型,虎杖苷喷雾剂更能有效节省用药量和制造成本,减少对患者的不良影响,有利于环境保护。
虎杖苷具有平喘、消炎、化痰和止咳的综合治疗效用。相比于目前西医的综合治疗方法和中医辨证治疗手段,采用虎杖苷吸入喷雾剂治疗哮喘,其用药种类更简单、方法更便捷。
虎杖苷喷雾剂的即配即用,适合于医院的雾化吸入给药法治疗,而对于一般病人在家庭或外出使用,则加入潜溶剂和稳定剂,将虎杖苷配制成易于保存和吸入治疗的喷雾剂。由于其不含抛射剂,所需的分装包装容器体积小,为塑料或玻璃。虎杖苷喷雾剂适用于各种类型的雾化器(尤其是一般病人使用的挤压式喷雾器、微型超声雾化器等),应用上顺应性好、便于携带和使用方便。
附图说明
图1为正常对照组大鼠肺组织切片;
图2为哮喘对照组大鼠肺组织切片;
图3为氨茶碱干预组大鼠肺组织切片;
图4为虎杖苷干预组大鼠肺组织切片。
具体实施方式
实施例1 预实验
1.哮喘大鼠模型:雌性SD大鼠,体重240-260g。将实验大鼠分为7组(包括正常对照组,虎杖苷高、中、低剂量口服干预组和虎杖苷高、中、低剂量吸入干预组),每组5只。各组大鼠均以标准饲料喂养,自由饮食。各虎杖苷口服或吸入干预组首日致敏采用1ml/只剂量进行腹腔内和皮下注射10%卵蛋白(OVA,Sigma,Z010101)和3%氢氧化铝混合液,时隔1周后,在第8天以相同剂量、相同方法加强致敏1次。正常对照组以等量生理盐水进行腹腔和皮下注射。
2.药物干预和对照实验:致敏后第15天,采用低剂量(12.5mg/kg/d)、中剂量(25mg/kg/d)和高剂量(50mg/kg/d)的虎杖苷生理盐水稀释液分别对6组致敏大鼠进行灌胃或雾化吸入30min,正常对照组大鼠则以生理盐水进行雾化吸入30min。时隔30min后,对7组实验大鼠均采取1%OVA雾化吸入30min的方式进行诱喘。隔日1次,共进行3次的虎杖苷口服或吸入干预、诱喘及对照实验。
3.呼吸行为观察:在每次诱喘后,高、中、低剂量虎杖苷口服干预组的大鼠均表现烦躁不安、口唇发绀、个别出现抽动和腹式呼吸的现象。3组不同剂量的虎杖苷吸入干预组大鼠在诱喘后均无明显呼吸困难的哮喘症状,个别低、中剂量吸入干预组的大鼠鼻有分泌物,高剂量吸入干预组大鼠鼻无分泌物,呼吸行为正常。正常对照组大鼠在诱喘后鼻有分泌物,呼吸行为并无异常。
4.炎性细胞分类计数:各组大鼠均于末次激发15h后,以7%水合氯醛进行腹腔注射麻醉,解剖,从左心室取血1ml,注入EDTA抗凝管作炎性细胞分类计数用。采用Cell-DYN3500and 3700Systems试剂盒(雅培,Sheath 6635112,Diluent 6755812,Detergent 6385212,HGB/WICLYSE 6495912)并按使用说明处理血液标本,以全自动血球计数仪(雅培CD3700)进行各种细胞分类、计数,分析结果自动记录和输出,各种数据采用t检验进行统计分析,当P<0.05时,统计数据有显著差异。
表2预实验各组实验大鼠炎性细胞计数的t检验结果
预实验大鼠的呼吸行为观察结果表明,口服虎杖苷干预哮喘是无效的,而采用高、中、低剂量的虎杖苷雾化吸入给药能够有效预防哮喘的发作而具有明显的疗效,其中高剂量雾化吸入干预效果最佳。炎性细胞分类计数结果显示,虎杖苷的雾化吸入治疗比口服途径更能有效降低哮喘大鼠血中EOS、NEUT和MONO的数量(表1),但是,正常对照组、虎杖苷吸入干预组和虎杖苷口服干预组大鼠之间的炎性细胞数量差异并不显著(表2)。据此认为,采用吸入剂比口服剂的疗效更为迅速、显著,表明雾化吸入疗法中虎杖苷给药量要比口服途径显著降低。据此,进一步配制虎杖苷喷雾剂吸入干预哮喘模型,在基因表达、炎性细胞数量、肺组织病理和呼吸行为观察等几方面论证虎杖苷在雾化吸入疗法中的应用效果。
实施例2 虎杖苷喷雾剂制备及雾化吸入治疗效果的实验研究
1.哮喘大鼠模型:SPF级雌性SD大鼠,由广东省医学实验动物中心提供(粤监证字2008A020),体重140-160g。将实验大鼠分为4组,包括正常对照组、哮喘对照组、氨茶碱干预组和虎杖苷干预组,每组10只。各组大鼠均以标准饲料喂养,自由饮食。哮喘对照组、虎杖苷干预组和氨茶碱干预组大鼠首日致敏采用1ml/只剂量进行腹腔内和皮下注射10%OVA和3%氢氧化铝混合液,时隔1周后,在第8天以相同剂量、相同方法加强致敏1次。正常对照组以等量生理盐水进行腹腔和皮下注射。
2.虎杖苷喷雾剂的制备和使用方法:100mg虎杖苷结晶粉末分装到干燥容器中,使用时,加入10ml灭菌的0.9%氯化钠溶液,充分摇匀,按实际用药量注入雾化器中。
3.药物干预和对照:致敏后第15天,将大鼠置于雾化箱内,采用雾化器(PRONEB,PARI37V0160)分别对虎杖苷干预组、氨茶碱干预组和哮喘对照组大鼠进行虎杖苷(50mg/kg/d)、氨茶碱(广州白云山明兴制药有限公司,国药准字H44022007,25mg/kg/d)和生理盐水的雾化吸入30min。时隔1h后,再以2%OVA雾化诱喘30min,正常对照组则以生理盐水进行雾化吸入。隔天1次,连续7次,共2周。以哮喘对照组大鼠出现呼吸加快、口唇发绀、腹肌痉挛、点头呼吸及站立不稳等表现为激发成功。
4.标本采集和处理:各组大鼠均于末次激发24h内,以7%水合氯醛进行腹腔注射麻醉,解剖,从左心室取血1ml,注入EDTA抗凝管作炎性细胞计数用。切取部分左肺上叶,以4%的福尔马林固定作病理切片用,其余肺组织立即存放于-80℃冰箱保存,供提取RNA用。
5.肺组织作HE染色,在光学显微镜(LEICA,ASLMD)下以630X观察并摄影。
6.炎性细胞分类和计数:采用Cell-DYN3500and 3700Systems试剂盒并按使用说明处理血液标本,以全自动血球计数仪进行血细胞分类、计数,分析结果自动记录和输出。
7.肺组织总RNA提取:根据试剂盒SV Total RNA Isolation System(Promega Z3100)的使用方法,以30mg冷藏的肺组织提取总RNA,所取得的RNA样品保存在-85℃超低温冰箱。
8.肺组织肿瘤坏死因子α(TNF-α)和嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)mRNA水平的检测:使用试剂盒ReverTra Ace-α(ToyoboFSK-100),以Oligo(dT)20引物进行逆转录反应(RT),所合成cDNA并将样品保存在-20℃低温冰箱。根据大鼠相关基因的mRNA序列,合成参考基因及目标基因的引物(表3)。实时定量PCR使用试剂盒QuantiTectTM SYBR Green PCR(QIAGEN 204143),在荧光定量PCR仪(MJ Research,DNA Engine OpticonTM 2 System)进行实时荧光定量PCR(FQPCR),退火温度范围为49-50℃,共进行45个循环的扩增。采用内参照样品的β-actin cDNA的PCR产物(模板浓度0.0001~1ng/reaction)进行共5个点的10倍稀释梯度系列的扩增,起始模板浓度的对数与对应的PCR产物的阈值循环(Threshold cycle,CT)数值构成标准曲线图。在同一实时定量PCR中,所有样品都进行参考基因18S rRNA和目标基因mRNA水平的复管检测。样品的荧光量的数据和扩增曲线图由荧光定量PCR仪的支持软件OpticonMONITORTM Analysis software version 2.02(MJ Research)实时产生,以阈值循环比较定量法[Comparative CT(CT)quantification method]进行目标基因表达量分析,各样品目标基因的相对表达水平通过其参考基因18S rRNA进行mRNA的定量校准。
表3参考基因和目标基因引物序列
9.数据的统计分析:采用成对双样本平均值分析的t检验方法,比较各组数据间的差异,当P<0.05时,可认为具有显著的统计差异。
10.实验大鼠在OVA雾化激发时的呼吸行为观察结果显示,哮喘对照组大鼠出现呼吸加快、口唇发绀、腹肌痉挛、点头呼吸及站立不稳等哮喘症状,静息期间可听闻哮喘大鼠有明显的哮鸣音。正常对照组大鼠表现如常,氨茶碱干预组大鼠偶有轻微的喘息。虎杖苷干预组则表现平静,没出现呼吸困难的情况。由此说明,喷雾剂的虎杖苷成分能够被气道上皮吸收和迅速到达靶细胞发挥药效,从而预防哮喘发作。
11.肺组织HE染色病理切片观察结果显示,对比于正常对照组(图1),哮喘对照组的大鼠气道组织出现明显炎症细胞浸润(图2),虎杖苷和氨茶碱干预均使得哮喘大鼠气道组织炎性细胞浸润的状况有所改善(图3和4),而且在虎杖苷干预组大鼠肺组织切片所观察到的EOS数量也较氨茶碱干预组大鼠肺组织的EOS为少。
研究文献指出,支气管哮喘发作是气道综合性的病理变化的结果,EOS、NEUT、LYM、碱性粒细胞(BASO)、肥大细胞、巨噬细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与气道变态炎症的发生和发展过程,其中以EOS浸润为主,EOS在支气管粘膜中的浸润和哮喘的严重程度密切相关。免疫炎性细胞作为某一发病阶段的效应细胞,又作为下一阶段的起始细胞,彼此相互作用和相互制约,导致大量的细胞因子的产生并作用于效应器官,从而引起哮喘发作。
本发明在肺组织病理学水平上证实,虎杖苷喷雾剂可以有效地改善气道炎性细胞的浸润状况和治疗哮喘。
12.炎性细胞分类计数结果显示,经2%OVA诱喘后,致敏大鼠外周血的EOS、NEUT、LYM和MONO数目均比大鼠增高,其中,EOS显著增加(P<0.05)。这表明,所制造的哮喘大鼠模型是成功的,EOS、NEUT、LYM和MONO等炎性细胞数量的增加与哮喘发作有着密切关系。虎杖苷吸入喷雾剂能够促进哮喘大鼠的炎性细胞凋亡,使外周血中各种炎性细胞数量下降,其中EOS数量显著性下降(P<0.05)。相比于氨茶碱,虎杖苷更能有效地降低哮喘大鼠血中的EOS、LYM和MONO数量至接近正常对照组的水平(表4和表5)。
在其它研究报道,哮喘发作时,患者的外周血EOS均明显增多。当病情改善,随着EOS凋亡,其数量便明显下降。可见,血液中EOS数量显著性变化可视为判定哮喘模型制造和药物平喘效用成功与否的一个重要指标。
本发明证实,虎杖苷喷雾剂有效药物成分经气道粘膜上皮吸收后能够通过血液循环到达靶细胞起效,促使各种炎性细胞的凋亡,从而消炎、平喘,缓解哮喘症状。
表5各组实验大鼠炎性细胞计数的t检验结果
13.肺组织TNF-α和Eotaxin mRNA水平检测结果显示,哮喘对照组大鼠肺组织的TNF-α和Eotaxin基因表达量比正常对照组有所上调(表6和表7),尽管两组间差异性不显著,但在诱喘时,哮喘对照组大鼠随即发生严重的哮喘症状,表明这两个基因表达的上调与哮喘发作密切相关。
大量的研究表明Eotaxin是一种与哮喘发病密切相关的趋化因子,对EOS具有选择性的趋化作用,可由多种炎性细胞(包括EOS、LYM、MONO、巨噬细胞和上皮细胞等)分泌。在过敏性炎症反应中,Eotaxin能够特异性地募集、趋化和激活EOS,引起气道EOS浸润。国内外研究报道显示,TNF-α是哮喘易感基因之一,不同人群的哮喘患者的高表达与其基因多态性或有相关。TNF-α是一种功能广泛的细胞因子,它在T淋巴细胞、EOS、MONO、巨噬细胞、上皮细胞和平滑肌细胞的活性体现出哮喘的发病机制,是哮喘发生和发展的重要因素。在哮喘患者的痰液、外周血、支气管肺泡灌洗液和支气管粘膜中TNF-α基因表达和TNF-α阳性细胞均有所增加,患者痰中TNF-αmRNA的表达量与EOS百分比及病情严重程度正相关,在哮喘发作期TNF-α水平明显高于缓解期。Eotaxin和TNF-α基因表达水平与哮喘症状的发作或缓解密切相关,这两个基因是虎杖苷吸入干预支气管哮喘的两个重要靶点。
本发明证实,经过2周的虎杖苷雾化吸入干预后,致敏的哮喘大鼠的肺组织样品TNF-α和Eotaxin mRNA相对水平比哮喘对照组有所降低,也即是这两个相关基因的表达下调,尽管虎杖苷干预组和哮喘对照组间的差异不显著(表6和表7),但虎杖苷雾化吸入剂能够有效地预防实验大鼠哮喘发作。相比于氨茶碱干预,虎杖苷更能有效地降低哮喘大鼠的Eotaxin基因表达的水平,从而更有效地降低EOS数量起到明显的治疗效果。
表7各组实验大鼠间TNF-α和Eotaxin mRNA相对水平的t检验结果
综上所述,虎杖苷喷雾剂的药用有效成分是可以有效地被气道上皮细胞吸收,经肺部丰富的毛细血管进入血液到达靶细胞下调Eotaxin和TNF-α基因的表达,从而进一步促进炎性细胞的凋亡、改善气道组织炎性细胞的浸润状况、降低外周血的炎性细胞数量、缓解哮喘症状,有效地预防哮喘的发作和治疗哮喘。
Claims (3)
1.虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述虎杖苷喷雾剂配方为每1000ml中含有:
虎杖苷 1g
丙二醇 50ml
焦亚硫酸钠 1g
水 余量。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于所述喷雾剂的制备方法为:取虎杖苷,依次加入丙二醇、70ml灭菌纯化水,随加随搅至溶解,其后加入800ml灭菌纯化水、焦亚硫酸钠,搅拌溶解后,添加灭菌纯化水至全量,搅匀,滤过,分装到喷雾包装容器中,即得。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100804 |