CN101062044A - 一种含高浓度虎杖苷的药物组合物 - Google Patents

一种含高浓度虎杖苷的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含高浓度虎杖苷的药物组合物及其制备方法，该组合物含有虎杖苷、葡甲胺和/或环糊精，以及其它药学上可接受的辅料和载体。所述组合物为虎杖苷水溶液，或者是使用前配制成水溶液的冻干制品；在所述水溶液中，虎杖苷的浓度可不低于5mg/ml。

Description

一种含高浓度虎杖苷的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含高浓度虎杖苷的药物组合物，具体地说涉及含有药用活性成分虎杖苷和助溶剂葡甲胺和/或环糊精的药物组合物。
背景技术
虎杖苷，即3，4’，5-三羟基二苯乙烯-3-β-D-葡萄糖苷(C20H22O8)作为药用成分可见于文献及专利报道，基础药理学研究表明，虎杖苷具有改善微循环、降血脂、抗肿瘤等药理活性。
中国专利申请CN 1709269A指出：虎杖苷基础药理学研究文献中，在体试验研究多采用静脉内途径给予虎杖苷，试验样品多采用水或生理盐水配制2～5mg/ml浓度的虎杖苷溶液，但文献对溶液的可行配制方法均无进一步说明；根据文献测算，虎杖苷临床有效剂量(成人)应在112mg/次以上，在1～20ml常规注射剂规格下，临床用注射剂中虎杖苷浓度应不低于5.6mg/ml；虎杖苷在纯水或生理盐水溶液中的溶解度有限，其常规水溶液难以达到文献所述的药物浓度：室温下，虎杖苷在水及生理盐水中的饱和浓度均低于0.5mg/ml，远低于上述2～5mg/ml给药浓度。
调节pH值、加热、添加表面活性剂等方法，都是提高化合物溶解度的常用方法，但是，研究表明，对于制备临床所需药效浓度的稳定的虎杖苷药物组合物，这些方法的价值有限。例如，调节溶液pH值可以增加虎杖苷的溶解度，但是，室温下以NaOH调节pH配制虎杖苷水溶液时，当虎杖苷溶解度达到3mg/ml时，其水溶液pH值需达12以上。鉴于注射液之pH值一般应在4.0～9.0范围内，因此仅通过pH调节难以获得药效浓度的虎杖苷水溶液；加热溶解的方法显然并不适合制备成药制剂；采用pH调节法和/或添加表面活性剂(吐温80)制备较高浓度的虎杖苷注射用溶液因难以实现冷藏保存而存在药物储存方面的缺陷。
如中国专利申请CN 1709269A所述，在临床制剂允许的范围内，通过调节pH值、添加吐温类表面活性剂等常规制剂方法难以获得理想的临床用虎杖苷注射液的制剂方案。
中国专利申请CN 1709269A提出了一种以乙醇和/或丙二醇作为溶剂的含高浓度虎杖苷的注射用溶液及其制备方法，该专利首次实现了可供临床使用的注射剂的制备。但该专利所提供的虎杖苷注射液是注射用浓溶液，也就是说，该专利所提供的虎杖苷注射液需经注射用水或生理盐水稀释至一定程度后方可用于注射给药，其原因在于，其注射液因含较高浓度的有机溶剂而不适合直接注射给药。
毫无疑问，含高浓度虎杖苷的注射用制剂对于实现虎杖苷的临床应用价值具有至关重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含高浓度虎杖苷的药物组合物，该药物组合物所含高浓度的虎杖苷可满足虎杖苷临床用药的需要，其组合物中可不含乙醇等有机助溶剂，因此尤其适合于临床直接注射给药使用。
本发明之含虎杖苷药用组合物采用葡甲胺和/或环糊精作为助溶剂，其剂型为水溶液或临用前用水或生理盐水配制成水溶液的冻干制品，所述虎杖苷水溶液以及用冻干制品配制的水溶液中，其虎杖苷浓度可达5mg/ml以上。
本发明中，所述葡甲胺是1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇；所述环糊精是指β-环糊精或其衍生物，特别是β-环糊精、羟丙基β-环糊精以及磺丁醚-β-环糊精等；所述高浓度虎杖苷溶液是指其溶液中的虎杖苷的浓度达到约5mg/ml或5mg/ml以上。
本发明首先提供一种以葡甲胺作为增溶剂的高浓度虎杖苷水溶液。该溶液中可以含虎杖苷约5mg/ml～20mg/ml，助溶剂葡甲胺的含量可以为约7.5mg/ml～60mg/ml。
已知pH调节剂可用于提高虎杖苷的水溶性，但是，单用常规酸碱调节剂难以在临床允许的注射剂pH值范围(4.0～9.0)内制备高浓度的虎杖苷溶液。如中国专利申请CN 1709269A所述，虎杖苷在pH 7～10的NaOH水溶液中的溶解度均低于0.5mg/ml。本发明人发现，葡甲胺具有良好的增强虎杖苷的溶解作用，例如，室温下，在10mg/ml的葡甲胺水溶液中，虎杖苷饱和溶解度可达约5.69mg/ml，其溶液pH值约8.9；在20mg/ml的葡甲胺水溶液中，室温下虎杖苷饱和溶解度可达约9.68mg/ml，其溶液pH值约9.5；而以磷酸缓冲液配制含20mg/ml葡甲胺的pH 9.0水溶液，则虎杖苷饱和溶解度可达约7.2mg/ml。显然，葡甲胺对虎杖苷的增溶作用并非只是通过调节pH值来实现的。
采用纯水以及缓冲溶液作为溶剂保持葡甲胺水溶液之pH值在约7.5～9.0范围内，当葡甲胺所用浓度在约7.5mg/ml～60mg/ml范围内时，可制备虎杖苷浓度约5mg/ml～15mg/ml的水溶液。
另一方面，本发明提供一种以β-环糊精作为助溶剂的高浓度虎杖苷水溶液。该水溶液中可以含虎杖苷约5mg/ml～15mg/ml，其中助溶剂β-环糊精的含量可以为约20mg/ml～60mg/ml。
以纯水配制的β-环糊精溶液中，当环糊精浓度为约25mg/ml时，其虎杖苷的溶解度即可超过5mg/ml。在以pH 9.0磷酸缓冲液配制的β-环糊精溶液中，当环糊精浓度为约20mg/ml时，其虎杖苷溶解度可超过5mg/ml；当环糊精浓度为约60mg/ml时，则虎杖苷溶解度可超过20mg/ml。
已知β-环糊精类可用于制备多种化学成分的包合物。包合物的制备一般都需要经干燥制得固形物；并且一般都存在一定的包合率。本发明采用β-环糊精等作为助溶剂制备的虎杖苷溶液，其基本物理化学原理与包合物应当有相同之处，但本发明所得虎杖苷溶液均为澄明溶液，无需经过固体过程，也不存在包合率问题。本发明中，虎杖苷的溶解度虽然随β-环糊精类浓度的增加而升高，但两者之间并不呈现明显的线性关系，此与包合物的溶解行为有所不同。
本发明采用β-环糊精作为增溶剂制备虎杖苷溶液时还有其它意想不到的效果：例如，文献以及本发明人实测结果均表明，室温下，β-环糊精在纯水中的溶解度约为18mg/ml；以纯水作为溶剂，在虎杖苷存在下，β-环糊精在室温中的最大溶解度可以达到约60mg/ml，即β-环糊精的自身溶解度可显著提高约3倍；虎杖苷在18mg/ml β-环糊精水溶液中的溶解度仅为约2.5mg/ml；而在pH缓冲液配制的含环糊精约60mg/ml的溶液中，虎杖苷溶解度可接近20mg/ml。
羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精对虎杖苷具有近似而略强于β-环糊精的助溶作用。由于羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精自身具有更好水溶性，因此更适合于制备高浓度的虎杖苷水溶液。由此，本发明还提供一种以羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精作为助溶剂的高浓度虎杖苷水溶液。该溶液中可以含虎杖苷约5mg/ml～60mg/ml，所采用的羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精的浓度可以在约25mg/ml～500mg/ml范围内。
室温下，在pH约6～9范围内，浓度不低于25mg/ml的羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精水溶液可以溶解约5mg/ml以上的虎杖苷。
室温下，在pH 6～9范围内，虎杖苷的溶解度可以随着羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精浓度的提高而提高，两者之间也没有明显的线性关系。以pH 9.0缓冲液配制的溶液中，当羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精为300mg/ml时，虎杖苷的溶解度可以达到约60mg/ml。
本发明还发现联合采用β-环糊精和葡甲胺作为助溶剂可以对虎杖苷产生意想不到的协同增溶作用。举例来说，例如，葡甲胺5mg/ml可使虎杖苷溶解度提高约3.17mg/ml，β-环糊精15mg/ml可使虎杖苷溶解度提高约2.72mg/ml，其加和为5.89mg/ml；而对应浓度的葡甲胺、β-环糊精混合溶液中，虎杖苷的溶解度增加了7.64mg/ml，此值较简单加和值提高约30％。显然，葡甲胺、β-环糊精对虎杖苷的增溶作用大于两者单独使用时的增溶作用的简单加和。
由此本发明进一步提供一种以β-环糊精以及葡甲胺作为助溶剂的高浓度虎杖苷水溶液。所述溶液中虎杖苷的浓度可以为约5mg/ml～40mg/ml，β-环糊精的浓度可以在约10mg/ml～60mg/ml范围内，葡甲胺的浓度可以在约2.5mg/ml～45mg/ml范围内。
类似地，联合采用羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精和葡甲胺作为助溶剂亦可对虎杖苷产生协同增溶作用。因此，本发明还提供一种以羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精以及葡甲胺作为助溶剂的高浓度虎杖苷水溶液。所述水溶液中虎杖苷的浓度可以为约5mg/ml～100mg/ml，所述水溶液含羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精约10mg/ml～300mg/ml，含葡甲胺约为2.5mg/ml～100mg/ml。
本发明所述之高浓度虎杖苷水溶液可采用纯水、生理盐水或pH 7.0～9.0的缓冲液作为溶剂进行配制，例如，0.9％氯化钠水溶液、5％葡萄糖溶液、碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液和Hepes缓冲液等。
由于葡甲胺的助溶作用并不等同于一般的酸碱调节剂，因此，采用葡甲胺配制的高浓度虎杖苷水溶液时，当其pH值超过9时，可采用药学上可接受的酸碱调节剂将其pH回调至pH 6～9，由此制备可供临床使用，特别是可供注射给药的高浓度虎杖苷注射液。
显而易见，本发明之高浓度虎杖苷水溶液中，除活性成分虎杖苷以及所述助溶剂外，还可以含有药学上可接受的其它药用辅料，例如抗氧剂、渗透压调节剂、pH调节剂等。其中，所述pH调节剂可以是碱金属、碱土金属的氢氧化物以及碳酸钠、磷酸钠等药学上可接受的无机碱，盐酸、硫酸、磷酸等药学上可接受的无机酸，也可以是碱性氨基酸等药学上可接受的有机碱，柠檬酸、富马酸等药学上可接受的有机酸。此外，所述高浓度虎杖苷水溶液中也可以含有可以与虎杖苷联合用药的其它活性成分。
本发明之高浓度杖苷水溶液可作为适合以液体制剂给药的药物制剂，显而易见，这些制剂可以是液体口服制剂，也可以是通过注射给药、局部给药的液体制剂。本发明之高浓度杖苷水溶液优选作为适合静脉注射、肌肉注射、皮下注射等胃肠外途径给药的注射剂。
本发明进一步提供本发明之高浓度虎杖苷水溶液的制备方法，该方法包括：采用纯水、生理盐水或缓冲水溶液作为溶剂，以化学计量的虎杖苷、葡甲胺和/或环糊精配制本发明所述高浓度虎杖苷的混合水溶液，还可以任选含有其它药用辅料如抗氧化剂等，该溶液经本领域熟知的无菌和/或无热源处理后灌装于注射液容器如安瓿瓶。举例来说，其无菌和/或无热源处理可以是微孔超滤、热压灭菌等。
本发明所提供的满足临床应用需要的高浓度虎杖苷溶液中可以不含有机溶剂，因此该溶液可以用于进一步制备冻干制品，例如冻干粉针。由此，本发明进一步提供一种在使用前以注射用水或生理盐水等重新配制成高浓度虎杖苷水溶液的冻干制剂。
显然，本发明之冻干制品可以是用助溶剂葡甲胺和/或环糊精配制的浓度约为5mg/ml～100mg/ml的虎杖苷水溶液经冷冻干燥处理所得的药用制剂，例如冻干粉针。冻干前虎杖苷水溶液可以任选添加药学上可接受的填充剂、防冻剂、渗透压调节剂、pH调节剂等。
容易理解，本发明之虎杖苷冻干制品的制备过程中，为使冻干前溶液容易处理，冻干前溶液之溶剂用量可以适当高于配制前述高浓度虎杖苷溶液所需的溶剂量，即所配制的冻干前溶液中的虎杖苷浓度可以低于使用前配制水溶液中的虎杖苷浓度。一般地，以本发明之冻干制品配制的水溶液中，虎杖苷浓度可达约5mg/ml～100mg/ml；显而易见，如有必要，本发明之冻干制品配制的水溶液可以进行任选比例的稀释。
本发明之虎杖苷冻干制品可以是用葡甲胺作为助溶剂配制的浓度约为5mg/ml～15mg/ml虎杖苷水溶液经冷冻干燥所得的药用制剂。由于所述虎杖苷水溶液中葡甲胺的浓度可以为约7.5mg/ml～60mg/ml，因此其冻干制剂中虎杖苷与葡甲胺的比例可以在约1∶1.5～1∶12之间；本发明中，该比例可进一步优选在1∶1.5～1∶3之间。
本发明之虎杖苷冻干制品还可以是用β-环糊精作为助溶剂配制的浓度约为5mg/ml～20mg/ml虎杖苷水溶液经冷冻干燥处理所得的的药用制剂。所述虎杖苷水溶液中β-环糊精的浓度可以约为20mg/ml～60mg/ml，因此其冻干制品中虎杖苷与β-环糊精的比例可以在约1∶3～1∶12之间；根据本发明，该比例还进一步优选在1∶3～1∶8之间。
本发明之虎杖苷冻干制品还可以是用羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精作为助溶剂配制的浓度约5mg/ml～60mg/ml的虎杖苷水溶液经冷冻干燥处理所得的药用制剂。所述虎杖苷水溶液中β-环糊精的浓度可以约为20mg/ml～300mg/ml，因此其冻干制品中虎杖苷与葡甲胺的比例可以在约1∶4～1∶60之间；根据本发明，该比例还进一步优选在1∶4～1∶8之间。
本发明之虎杖苷冻干制品还可以是联用β-环糊精和葡甲胺作为助溶剂配制的浓度约5mg/ml～40mg/ml的虎杖苷水溶液经冷冻干燥处理所得的药用制剂。所述冻干前虎杖苷水溶液中，β-环糊精的浓度可以为约10mg/ml～60mg/ml，葡甲胺的浓度可以为约2.5mg/ml～45mg/ml，因此其冻干制品中，虎杖苷与葡甲胺、β-环糊精的比例可以在约1∶0.5∶1.5～1∶9∶12之间；根据本发明，该比例还进一步优选在1∶0.5∶4～1∶2∶8之间。
本发明之虎杖苷冻干制品还可以是用羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精以及葡甲胺作为助溶剂配制的浓度约5mg/ml～100mg/ml的虎杖苷水溶液经冷冻干燥处理所得的药用制剂。所述冻干前虎杖苷水溶液中羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精浓度可以为约10mg/ml～300mg/ml，葡甲胺的浓度可以为约2.5mg/ml～100mg/ml，因此其冻干制品中，虎杖苷与葡甲胺、羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精的比例可以在约1∶0.5∶2～1∶20∶60之间；根据本发明，该比例优选在1∶0.5∶4～1∶2∶8之间。
本发明进一步提供上述冻干粉针剂的制备方法，该方法包括，采用纯水、生理盐水或缓冲水溶液作为溶剂以化学计量的虎杖苷、葡甲胺和/或环糊精配制本发明所述高浓度虎杖苷水溶液，可以另含药学上可接受的填充剂等药用辅料，所得溶液经超滤法除热源，无菌分装于西林瓿，冷干成型后，得到制品，即含虎杖苷的冻干混合物。适当的填充剂可以有利于本发明之虎杖苷冻干制品的冻干成型，本发明优选的填充剂包括甘露醇、NaCl等。
本发明之含高浓度虎杖苷的冻干制品可以是分装的无菌粉末，也可以是直接冻干成型的冻干粉针，其中优选冻干粉针剂。本发明之含高浓度虎杖苷的冻干制品可以通过静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射以及局部给药等胃肠外途径给药。本发明所述之含“高浓度”虎杖苷的冻干制品意思是指该冻干制品经纯水或生理盐水等配制成水溶液后，该溶液中的虎杖苷浓度可达5mg/ml以上。
本发明所提供的含虎杖苷的药物组合物可以用于制备微循环障碍相关性疾病的治疗药物。本发明之虎杖苷药物组合物具有显著的扩张和疏通微血管、降低微血管内血液黏度、抑制血细胞黏附作用，因而可以用于治疗或预防休克以及其它与微循环障碍有关的疾病如心肌缺血、脑缺血、肢端循环障碍等。
中国专利申请CN 1709269A提供了一种可通过静脉滴注提供有效治疗剂量虎杖苷的药用制剂，由于该制剂含较高浓度有机溶剂而不能用于直接注射给药，因此，迄今尚无具有临床实际应用价值的、可通过直接注射给药的虎杖苷药用制剂。本发明提供了一种可以不含有机溶剂的高浓度虎杖苷水溶液，该水溶液还可以进一步被制备成冻干制品。由于可以不含有机溶剂，这些虎杖苷水溶液及其冻干制剂可以用于直接注射给药。
显然，本发明之高浓度虎杖苷水溶液可以不含有机溶剂，但并不排斥使用有机溶剂，例如在不影响特定给药方式及制剂成型条件下，其水溶液亦可包括少量乙醇、丙二醇等。
本发明首次提供了一种具有实际临床应用价值的、可以直接注射给药的虎杖苷制剂，这不仅可以为虎杖苷的临床应用提供了一种更为便捷的使用途径，又可以为进一步拓宽虎杖苷的临床应用范围提供了条件。与现有的技术水平相比，本发明之药物组合物具有本质上的进步。
举例来说，虎杖苷由于其显著的微循环改善作用而可以应用于创伤性休克等危重疾病的治疗，直接注射给药无疑对于这些危重疾病的抢救治疗具有极为重要的意义。
动物试验及溶液稳定性试验表明，本发明提供的虎杖苷药物组合物安全有效、稳定性良好，因此，该溶液具有良好的临床应用前景。
为了更好地理解本发明的本质，下面结合附图，通过对部分较佳实施方式所进行的描述，详细说明但不限制本发明。
附图的简要说明
图1表示虎杖苷注射液对失血性休克犬平均动脉压的影响；
图2表示虎杖苷治疗对失血性休克犬冠脉血流的影响。
具体实施方式
以下实施例中所采用的材料包括：
虎杖苷，由深圳海王技术中心提供，纯度99.63％，批号20050819。
葡甲胺，药用辅料，上海富蔗化工有限公司；β-环糊精，药用辅料，永光环糊精有限公司；羟丙基-β-环糊精，辅料第一类，西安德立生物化工有限公司；磺丁醚-β-环糊精，药用辅料，上海富蔗化工有限公司；氟里昂F12，浙江荧光化工有限公司。注射用水，海王工业城；0.9％氯化钠溶液，以注射用水配制；Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，注射用水配制。
本发明所用其它试验材料，如无特别说明，均为市售购买产品。
                    虎杖苷注射液的制备
【实施例1】
1.处方
原料                                              用量
虎杖苷                                            25.0g
葡甲胺                                            50.0g
pH 8.0 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至                5.0L
制成                                              1000支
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷25.0g，葡甲胺50.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.2μm微孔滤膜超滤，灌封于1000支安瓿瓶中。
【实施例2】
1.处方
原料                                              用量
虎杖苷                                            50.0g
β-环糊精                                         250.0g
pH 9.0Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至                 5.0L
制成                                              1000支
2.制法Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷50.0g，β-环糊精250.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.2μm微孔滤膜超滤，灌封于1000支安瓿瓶中。
【实施例3】
1.处方
原料                                              用量
虎杖苷                                            100.0g
羟丙基-β-环糊精                                  600.0g
pH 7.5 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至                5.0L
制成                                              1000支
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷100.0g，羟丙基-β-环糊精600.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.2μm微孔滤膜超滤，灌封于1000支安瓿瓶中。
【实施例4】
1.处方
原料                                              用量
虎杖苷                                            75.0g
磺丁醚-β-环糊精                                  400.0g
pH 8.0 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至                5.0L
制成                                              1000支
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷75.0g，磺丁醚-β-环糊精400.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.2μm微孔滤膜超滤，灌封于1000支安瓿瓶中。
【实施例5】
1.处方
原料                                            用量
虎杖苷                                          75.0
葡甲胺                                          75.0
β-环糊精                                       250.0g
pH 8.0 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至              5.0L
制成                                            1000支
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷75.0g，葡甲胺100.0g，β-环糊精200.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.45μm的微孔滤膜粗滤，续滤液过0.22μm的微孔滤膜，配备1万截留分子量的PES膜的板框式超滤器除热原，棕色瓶充氮气灌封。
【实施例6】
1.处方
原料                                            用量
虎杖苷                                          400.0g
葡甲胺                                          400.0g
羟丙基-β-环糊精                                1500.0g
pH 7.5 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至                  5.0L
制成                                            1000支
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷400.0g，葡甲胺400.0g，羟丙基-β-环糊精1250.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.45μm的微孔滤膜粗滤，续滤液过0.22μm的微孔滤膜，1万截留分子量的PES膜超滤除热原，棕色瓶充氮气灌封。
                    虎杖苷冻干粉针的制备
【实施例7】
1.处方
原料                                        用量
虎杖苷                                      25.0g
葡甲胺                                      50.0g
甘露醇                                      50.0g
pH 8.0 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至          5.0L
制成                                        1000支
2.制法  冻干前溶液配制：Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷25.0g，葡甲胺50.0g，甘露醇50.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.2μm微孔滤膜超滤，分装到1000支冻干专用西林瓶中。
制剂成型：西林瓶放入冻干箱后板温降至-35℃，品温降至-30℃冷冻三小时，冷凝温度达-40℃，抽真空，板温缓慢升至40℃，制品温度随之升高、干燥，冻干机开箱，西林瓶压塞，轧盖。
【实施例8】
1.处方
原料                                    用量
虎杖苷                                  75.0g
β-环糊精                               400.0g
甘露醇                                  100.0g
pH 9.0 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至          10.0L
制成                                    1000支
2.制法  冻干前溶液配制：Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液9.5L，加入虎杖苷75.0g，β-环糊精400.0g，甘露醇100.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至10.0L，0.2μm微孔滤膜超滤，分装到1000支冻干专用西林瓶中。
制剂成型：西林瓶放入冻干箱后板温降至-35℃，品温降至-30℃冷冻3小时，冷凝温度达-40℃，抽真空，板温缓慢升至40℃，制品温度随之升高、干燥，冻干机开箱，西林瓶压塞，轧盖。
【实施例9】
1.处方
原料                                              用量
虎杖苷                                            75.0g
羟丙基-β-环糊精                                  500.0g
甘露醇                                            50.0g
pH 7.5 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至                    5.0L
制成                                              1000支
2.制法  冻干前溶液配制：Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.8L，加入虎杖苷750.0g，羟丙基-β-环糊精500.0g，甘露醇50.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.2μm微孔滤膜超滤后分装到1000支冻干专用西林瓶中。
制剂成型：西林瓶放入冻干箱后板温降至-35℃，品温降至-30℃冷冻3小时，冷凝温度达-40℃，抽真空，板温缓慢升至40℃，制品温度随之升高、干燥，冻干机开箱，西林瓶压塞，轧盖。
【实施例10】
1.处方
原料                                    用量
虎杖苷                                  100.0g
磺丁醚-β-环糊精                        800.0g
甘露醇                                  100.0g
pH 8.0 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至      10.0L
制成                                    1000支
2.制法  冻干前溶液配制：Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液9.5L，加入虎杖苷50.0g，磺丁醚-β-环糊精400.0g，甘露醇100.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至10.0L，0.2μm微孔滤膜超滤后分装到1000支冻干专用西林瓶中。
制剂成型：西林瓶放入冻干箱后板温降至-35℃，品温降至-30℃冷冻3小时，冷凝温度达-40℃，抽真空，板温缓慢升至40℃，制品温度随之升高、干燥，冻干机开箱，西林瓶压塞，轧盖。
【实施例11】
1.处方
原料                                    用量
虎杖苷                                  50.0g
葡甲胺                                  50.0g
β-环糊精                               200.0g
甘露醇                                  50.0g
pH 8.5 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至          5.0L
制成                                    1000支
2.制法  冻干前溶液配制：Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.5L，加入虎杖苷50.0g，葡甲胺50.0g，β-环糊精200.0g，甘露醇100.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.2μm微孔滤膜超滤后分装到1000支冻干专用西林瓶中。
制剂成型：西林瓶放入冻干箱后板温降至-50℃，品温降至-45℃冷冻3小时，冷凝温度达-55℃，抽真空，板温缓慢升至-20℃，之后再冷冻、再升温，如此3次后，再使板温缓慢升至40℃，制品由此干燥成型。冻干机开箱，西林瓶压塞，轧盖。
【实施例12】
1.处方
原料                                用量
虎杖苷                              300.0g
葡甲胺                              300.0g
磺丁醚-β-环糊精                    1500.0g
甘露醇                              50.0g
pH 7.5 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至  5.0L
制成                                1000支
2.制法  冻干前溶液配制：Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液4.5L，加入虎杖苷300.0g，葡甲胺300.0g，磺丁醚-β-环糊精1000.0g，甘露醇50.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至5.0L，0.45μm的微孔滤膜粗滤，续滤液过0.22μm的微孔滤膜，1万截留分子量的PES膜超滤除热原后分装到1000支冻干专用西林瓶中。
制剂成型：西林瓶放入冻干箱后板温降至-50℃，品温降至-45℃冷冻3小时，冷凝温度达-55℃，抽真空，板温缓慢升至-20℃，之后再冷冻、再升温，如此3次后，再使板温缓慢升至40℃，制品由此干燥成型。冻干机开箱，西林瓶压塞，轧盖。
                   虎杖苷口服溶液的制备
【实施例13】
1.处方
原料                                    用量
虎杖苷                                  100.0g
葡甲胺                                  100.0g
β-环糊精                               450.0g
pH 8.5 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至      10.0L
制成                                    1000瓶
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液9.5L，加入虎杖苷100.0g，葡甲胺100.0g，β-环糊精450.0g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至10.0L，0.45μm微孔滤膜超滤后分装到1000支口服液玻璃瓶中。
                        虎杖苷喷雾剂的制备
【实施例14】
1.处方
原料                                        用量
虎杖苷                                      500.0g
葡甲胺                                      500.0g
β-环糊精                                   3000.0g
pH 8.0 Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液至          20.0L
制成                                        1000支
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液19L，加入虎杖苷500g，葡甲胺500g，β-环糊精3000g，40℃超声促溶，加Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液定容至20.0L，0.45μm微孔滤膜粗滤，续以0.22μm的微孔滤膜过滤后，滤液灌于超声波雾化器内即得虎杖苷喷雾剂。雾粒直径大部分在5μm以下，可吸入呼吸支气管和肺泡内。
                       虎杖苷气雾剂的制备
【实施例15】
1.处方
原料                              用量
虎杖苷                            100.0g
羟丙基-β-环糊精                  600.0g
pH 7.5 Na2HPO4-NaH2PO4        3.5L
氟利昂F12      至                 5000.0g
制成                              1000瓶
2.制法  Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液3.5L，加入虎杖苷100g，β-环糊精600g，40℃超声促溶，0.45μm微孔滤膜粗滤，滤液续以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液分剂量灌装，封接剂量阀门系统，然后再加压注入F12，摇匀，即得虎杖苷气雾剂。
         葡甲胺及环糊精对虎杖苷的助溶作用
【实施例16】葡甲胺对虎杖苷的助溶作用
配制浓度为0、2.5、5、10、20、40、80mg/ml的葡甲胺溶液各10ml，每份溶液中分别加入虎杖苷至50ml，40℃超声促溶30min后，室温放置3hr，0.20μm微孔滤膜过滤，HPLC法检测滤液中虎杖苷浓度，检测结果如表1所示。
表1  虎杖苷在不同浓度葡甲胺溶液中的饱和溶解度(mg/ml)
  葡甲胺溶液   0   2.5   5   10   20   40   80
  虎杖苷溶解度   0.25   2.51   5.69   6.51   9.68   16.82   22.68
当葡甲胺浓度高于10mg/ml时，所配制的虎杖苷饱和溶液pH值可在9～12之间，但是，虎杖苷在葡甲胺溶液中的溶解度比在相同pH值下的NaOH溶液中的溶解度高数十倍不等(参见中国专利申请CN 1709269A)。
此外，配制浓度7.5mg/ml的葡甲胺溶液，以上述方法制备虎杖苷饱和溶液，经检测，该溶液中虎杖苷溶解度约为5.12mg/ml，其pH值约8.7；以pH7.5磷酸缓冲液配制浓度60mg/ml的葡甲胺溶液，以上述方法制备虎杖苷饱和溶液，经检测，该溶液中虎杖苷溶解度约为14.83mg/ml，其pH值约8.94。
显然：(1)葡甲胺对虎杖苷的增溶作用不能归因于pH调节作用；(2)采用7.5～60mg/ml的葡甲胺溶液可以配制pH在9以下而虎杖苷浓度在5～15mg/ml范围内的虎杖苷水溶液。
【实施例17】虎杖苷在β-环糊精溶液中的溶解度
分别取β-环糊精0、25、50、100、200、300、450mg，加入虎杖苷100mg，加蒸馏水10ml，40℃超声促溶30min后，室温放置3hr，0.20μm微孔滤膜过滤，HPLC法检测滤液中虎杖苷浓度，检测结果如表2所示。
表2  虎杖苷在不同浓度β-环糊精溶液中的饱和溶解度(mg/ml)
  β-环糊精用量   0   2.5   5.0   10.0   20.0   30.0   45.0
  虎杖苷溶解度   0.25   0.91   1.35   2.35   3.76   5.81   10.14
结果表明，当溶液中β-环糊精浓度高于30mg/ml时，虎杖苷溶解度即可超过5mg/ml。鉴于文献及实验室实测结果均表明，β-环糊精在室温下的纯水中的溶解度约为18mg/ml，因此上述操作中，高浓度β-环糊精溶液配制中，所加入的β-环糊精可能不完全溶解，也就是说，滤液中β-环糊精可能达不到表2所列的β-环糊精计算浓度；此外，检测上述虎杖苷饱和溶液之pH值，结果其pH均低于7。为检测虎杖苷存在下的β-环糊精实际溶解性以及不同pH值下β-环糊精对虎杖苷溶解度的影响，试验进一步采用pH 9.0磷酸缓冲液配制下列溶液：取β-环糊精200，400，600mg，分别加入虎杖苷50，100，200mg，加磷酸缓冲液10ml，40℃超声促溶后，室温放置3hr。经检查，所得溶液未经过滤均为澄明溶液，说明β-环糊精和虎杖苷在配制溶液均可完全溶解，其中β-环糊精溶解度可在60mg/ml以上。
由上述结果可见，(1)虎杖苷水溶性可随β-环糊精存在量的增加而提高，但两者浓度没有明显的线性关系；(2)在虎杖苷存在下，β-环糊精的自身溶解度也可以大幅度升高，这构成了利用β-环糊精制备具有临床应用价值的高浓度虎杖苷溶液的基础条件；(3)采用浓度20～60mg/ml的β-环糊精可以制备浓度可达5～20mg/ml的pH 9.0以内的虎杖苷水溶液。
【实施例18】虎杖苷在羟丙基-β-环糊精溶液中的溶解度
分别取羟丙基-β-环糊精0、25、50、100、200、300、400、500、700、900、1200、1500、2000、3000、5000mg，加入虎杖苷至过饱和，加蒸馏水10ml，40℃超声促溶30min后，室温放置3hr，0.20μm微孔滤膜过滤，HPLC法检测滤液中虎杖苷浓度，检测结果如表3所示。
表3  虎杖苷在不同浓度羟丙基-β-环糊精中的饱和溶解度(mg/ml)
  环糊精用量   0   2.5   5.0   10.0   30.0   60.0
  虎杖苷溶解度   0.25   0.83   1.56   2.88   6.25   11.53
  环糊精用量   90   120   150   200   300   500
  虎杖苷溶解度   16.34   22.60   29.12   39.18   50.12   56.32
结果表明，羟丙基-β-环糊精可产生近似于β-环糊精的虎杖苷增溶活性，由于其自身水溶性较好而可以形成更高浓度的虎杖苷水溶液。虎杖苷水溶性可随羟丙基-β-环糊精存在量的增加而提高，但两者浓度增长亦无明显的线性关系。当羟丙基-β-环糊精浓度至30mg/ml时，虎杖苷溶解度即可超过6mg/ml；当羟丙基-β-环糊精浓度至300mg/ml时，虎杖苷溶解度即可超过50mg/ml。试验进一步采用pH 9.0磷酸缓冲液配制下列两种溶液：取羟丙基-β-环糊精200、4500mg，分别加入虎杖苷50、600mg，加磷酸缓冲液10ml，40℃超声促溶后，室温放置3hr。经检查，所得溶液未经过滤均为澄明溶液，说明羟丙基-β-环糊精和虎杖苷在配制溶液均可完全溶解。试验表明，可以采用低至20mg/ml的羟丙基-β-环糊精溶液配制不低于5mg/ml的虎杖苷溶液；在pH 9.0以内可以采用羟丙基-β-环糊精溶液配制浓度达60mg/ml的虎杖苷溶液。试验还表明，磺丁醚-β-环糊精可对虎杖苷产生类似的助溶作用。
【实施例19】葡甲胺和β-环糊精对虎杖苷的协同增溶作用
分别取葡甲胺0、50、100和150mg，分别加入0、150、300和450mg，加入虎杖苷200mg，加蒸馏水10ml，40℃超声促溶30min后，室温放置3hr，0.20μm微孔滤膜过滤，HPLC法检测滤液中虎杖苷浓度，检测结果如表4所示。
表4  虎杖苷在不同浓度葡甲胺、β-环糊精溶液中的溶解度(mg/ml)
  葡甲胺用量                      0                     5
  β-环糊精用量   0   15   30   45   0   15   30   45
  虎杖苷溶解度   0.25   2.97   5.73   10.09   3.42   7.89   11.25   15.46
  葡甲胺用量                       10                       15
  β-环糊精用量   0   15   30   45   0   15   30   45
  虎杖苷溶解度   5.69   10.09   13.11   17.86   7.24   12.25   15.92   19.37
显然，无葡甲胺存在时，15、30和45mg/ml的β-环糊精可以使虎杖苷溶解度分别提高2.72、5.48和9.48mg/ml；无β-环糊精存在时，5、10和15mg/ml葡甲胺可以使虎杖苷溶解度分别提高3.17、5.44和6.99mg/ml。显然，不同浓度葡甲胺和β-环糊精共同存在时，其对虎杖苷的增溶作用均高于对应浓度下单独存在的葡甲胺和β-环糊精对虎杖苷增溶作用的简单加和。例如，葡甲胺5mg/ml可使虎杖苷溶解度提高约3.17mg/ml，β-环糊精15mg/ml可使虎杖苷溶解度提高约2.72mg/ml，其加和为5.89mg/ml；而对应浓度的葡甲胺、β-环糊精混合溶液中，虎杖苷的溶解度增加了7.64mg/ml，此值较简单加和值提高约30％。类似地，羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精与葡甲胺可对虎杖苷产生更强的协同增溶作用。
此外，取450mg葡甲胺和600mg β-环糊精，加400mg虎杖苷后，加10mlpH 8.5磷酸缓冲液溶解，可得澄明的虎杖苷水溶液，说明，联用葡甲胺和β-环糊精可以配制浓度高达40mg/ml的虎杖苷水溶液(pH低于9)。取1g葡甲胺和3g羟丙基-β-环糊精，加1g虎杖苷后，再加10ml pH 8.5磷酸缓冲液溶解，亦可获得澄明的虎杖苷水溶液，说明，联用葡甲胺和羟丙基-β-环糊精可以配制浓度高达100mg/ml的虎杖苷水溶液(pH低于9)。
             虎杖苷药物组合物的安全性、稳定性研究
【实施例20】虎杖苷注射液及冻干粉针之储存稳定性考察
1.试验样品
实施例1～12制备的虎杖苷注射液及冻干粉针。
2.试验方法
存在条件：供试样品分别避光储存于30℃恒温箱和4℃冰箱。
澄明度检查：检查供试样品于储存前和储存三个月后的溶液澄明度，其中，冻干粉针以设计容量(5ml或10ml)生理盐水稀释后检查。
含量检测：高效液相色谱法。色谱条件：Agilent 1100高效液相色谱仪；Agilent DAD检测器；大连依利特YWG C18 10μm4.6×250mm色谱柱；流动相为甲醇-6％醋酸溶液(25∶75)；流速为1.0ml/min；检测波长为306nm；柱温为30℃；进样量为20μl。
3.结果
考察结果见表5。结果表明，虎杖苷注射液以及冻干粉针复溶的水溶液的澄明度检查均合格；受试样品在30℃或4℃下储存3个月，其有效成分含量可保持稳定(变化不超过±10％)。
表4  虎杖苷注射液及冻干粉针的储存稳定性(mg/ml)
  供试品           澄明度检查            含量检测
储存前   储存3个月 储存前   储存3个月
  30℃   4℃   30℃   4℃
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【实施例20】虎杖苷注射液及冻干粉针之溶血、过敏及血管刺激性检查
1.供试品
样品1，实施例3之虎杖苷注射液。
样品2，实施例11虎杖苷冻干粉针。临用前以5ml生理盐水溶解。
2.方法
溶血试验：新西兰兔耳静脉采血，经去纤维蛋白原，生理盐洗涤后，以生理盐水稀释成2％的混悬液供试验用。
分别取虎杖苷注射液或冻干粉针复溶的水溶液0(对照)、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml后，分别加生理盐水至2.5ml，混匀后加上述2％血细胞混悬液，轻摇混匀后，置27℃室温中，观察、记录30、60、180min的溶血结果。
全身过敏试验：健康豚鼠24只(250-350g)，随机分组，每组6只。各组动物隔日分别腹腔注射生理盐水(阴性对照)、虎杖苷注射液或冻干粉针复溶的水溶液及鸡蛋清(阳性对照)1ml/只，共3次。首次注射后的第14天，每组取3只再次分别对照溶液或供试品溶液2.5ml/只，观察注射后试验动物的反应情况。各组余下3只豚鼠于首次注射后的第21天同法分别注射对照溶液或供试品溶液2.5ml/只并观察动物反应情况。
血管刺激性试验：新西兰兔6只，♀♂各半，按5mg/kg耳缘静脉注射虎杖苷注射液或冻干粉针复溶的水溶液，每天一次，连续3次，观察注射后血管及其周围组织的变化情况，末次注射后30分钟，颈动脉放血处死动物，剪下兔耳注射部位固定，对侧兔耳同一部位剪下固定作为正常对照，病理切片检查兔耳血管病理变化情况。
2.结果
溶血试验：虎杖苷注射液及冻干粉针复溶的水溶液在30、60、180min均未发生溶血现象，出现红细胞凝集反应。
全身过敏试验：注射虎杖苷注射液及冻干粉针复溶的水溶液末次给药后，与阴性对照一样，仅少数动物出现轻微抓鼻反应，未见颤抖、呼吸困难、痉挛等过敏症状，阳性对照组则见试验动物因强烈过敏反应而死亡。
血管刺激试验：兔耳静脉注射虎杖苷注射液及冻干粉针复溶的水溶液后均未引起静脉扩张、充血，周围组织未见水肿。病理检查未见兔耳皮肤破坏或皮下组织充血、水肿，耳缘静脉未见扩张、充血，血管内皮细胞未见改变，血管壁未见附壁血栓及炎性细胞浸润，血管周围未见出血。
结论：(1)供试的虎杖苷注射液及冻干粉针没有体外溶血作用和凝集反应。(2)供试的虎杖苷注射液及冻干粉针兔耳血管无刺激作用。(3)供试的虎杖苷注射液及冻干粉针不引起全身过敏反应。
              虎杖苷药物组合物的药效学研究
【实施例21】虎杖苷注射液对失血性休克犬心肌血流量的的影响
供试品：实施例5之虎杖苷注射液，深圳海王药业有限公司。
动物：Beagle犬，体重8～12kg。合格证号001321，许可证号SYXK(粤)2003-0007。第一军医大学动物所。
试验方法：动物用3％戊巴比妥钠麻醉后，仰卧固定于大动物手术台。行气管插管，呼吸机(E100i型，美国Newport Ven公司产品)维持呼吸(15次/min、300～400ml/min)。双侧股动脉插管，分别用于记录血压(美国MarquetteEagle4000生理记录仪)和放血，行股静脉插管用于给药。左侧2～4肋间开胸，暴露心脏，剪开心包膜，超声血流量计(T206型，美国transonic systems公司产品)记录冠脉前降支血流量。通过一侧股动脉插管放血并使之流入装有肝素生理盐水的无菌输液瓶内，调节放血量，使平均动脉压在15min内降至40mmHg，使平均动脉压维持在该水平120min，然后给药，虎杖苷注射液混溶于容量为1/3失血量的生理盐水并在120min内由股静脉输入体内，给药剂量5.0mg/kg。记录给药前后的冠脉血流量。试验采用生理盐水作为对照。以正常血流量为100％对血流量数据进行标准化处理，采用SPSS13.0统计软件包的多因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析。
试验结果：实验中，犬失血量约占全血量的60％。试验结果显示，犬失血性休克期间，冠脉血流量明显减少。给予虎杖苷注射液进行复苏抢救后，犬平均动脉压显著升高(见图1)，给药后冠脉血流量得到明显恢复，给药开始60min后冠脉血流达到了正常的62.92±8.76％；在随后的观察时间内，虎杖苷组的冠脉血流量维持在较高水平，给药开始后120min时甚至达到正常水平(正常的101.96±15.87％)。虎杖苷组增加冠脉血流量的程度从给药60分钟开始，各时间点均显著高于生理盐水对照组(见表5，图2)。
表5  虎杖苷治疗对失血性休克犬心脏冠脉血流量的影响(％，x±s)
分组 正常                 休克               给药过程                给药后
  1’   60’   120’   30’   60’   120’   30’   60’   120’
对照组虎杖组 100100   31.86±10.75*27.09±9.18*   32.11±7.31*30.12±8.15*   35.62±11.10*32.98±2.87*   48.20±16.46*62.92±8.76   59.31±14.96*91.09±24.0#   60.87±9.85*101.96±15.87^#   51.06±9.89*85.92±6.66^#   52.04±9.73*78.973.12^#   40.20±5.96*82.00±5.25#
自身比较：*与正常时相比，p＜0.05；^与休克120’相比，p＜0.05。
组间比较：#与对照组相比，p＜0.05。

Claims (27)

1、一种含高浓度虎杖苷的药物组合物，所述药物组合物含有药用活性成分虎杖苷及助溶剂葡甲胺和/或环糊精，所述药物组合物为水溶液或使用前配制成水溶液的冻干制品，在所述水溶液以及用冻干制品配制的水溶液中虎杖苷浓度能够达到5mg/ml～100mg/ml。
2、权利要求1所述的药物组合物，虎杖苷与助溶剂葡甲胺和/或环糊精的质量比为1∶0.5∶1.5～1∶20∶100。
3、权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为虎杖苷水溶液。
4、权利要求3所述药物组合物，其特征在于：所述虎杖苷水溶液中含有虎杖苷5mg/ml～15mg/ml以及葡甲胺7.5mg/ml～60mg/ml。
5、权利要求3所述药物组合物，其特征在于：所述虎杖苷水溶液中含有虎杖苷5mg/ml～20mg/ml以及β-环糊精20mg/ml～60mg/ml。
6、权利要求3所述药物组合物，其特征在于：所述虎杖苷水溶液中含有虎杖苷5mg/ml～60mg/ml以及羟丙基β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精20mg/ml～500mg/ml。
7、权利要求3所述药物组合物，其特征在于：所述虎杖苷水溶液中含有虎杖苷5mg/ml～40mg/ml、β-环糊精10mg/ml～60mg/ml以及葡甲胺2.5mg/ml～45mg/ml。
8、权利要求3所述药物组合物，其特征在于：所述虎杖苷水溶液中含有虎杖苷5mg/ml～100mg/ml、羟丙基β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精10mg/ml～300mg/ml以及葡甲胺2.5mg/ml～100mg/ml。
9、权利要求3～8所述药物组合物，其特征在于：所述虎杖苷水溶液采用注射用水、生理盐水或pH 7.0～9.0的缓冲液作为溶剂配制。
10、权利要求3所述药物组合物，其特征在于：所述虎杖苷水溶液是虎杖苷注射液。
11、权利要求3所述药物组合物的制备方法：采用注射用水、生理盐水或pH 7.0～9.0的缓冲液配制所需浓度的助溶剂葡甲胺和/或环糊精及所述高浓度虎杖苷的水溶液，所得虎杖苷水溶液经无菌和/或无热源处理后灌装于安瓿瓶。
12、权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物为冻干药物制剂，该冻干药物制剂以注射用水或注射用生理盐水配制成水溶液后，其水溶液中的虎杖苷的浓度能够达到5mg/ml～100mg/ml。
13、权利要求12所述药物组合物，其特征在于所述制剂中含有活性成分虎杖苷、助溶剂葡甲胺，虎杖苷与助溶剂葡甲胺的质量比为1∶1.5～1∶12；所述冻干药物制剂以注射用水或注射用生理盐水配制成水溶液后，其虎杖苷浓度为5mg/ml～15mg/ml。
14、权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：其中虎杖苷与葡甲胺的质量比为1∶1.5～1∶3。
15、权利要求12所述药物组合物，其特征在于所述冻干药物制剂中含有虎杖苷、助溶剂β-环糊精，虎杖苷与助溶剂β-环糊精的质量比为1∶3～1∶12；所述冻干药物制剂以注射用水或注射用生理盐水配制成水溶液后，其虎杖苷浓度可达5mg/ml～20mg/ml。
16、权利要求15所述药物组合物，其特征在于：其中虎杖苷与助溶剂β-环糊精的质量比为1∶3～1∶8。
17、权利要求12所述药物组合物，其特征在于：所述冻干药物制剂中含有虎杖苷、羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精，虎杖苷与羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精的质量比为1∶4～1∶60；该冻干药物制剂以注射用水或注射用生理盐水配制成水溶液后，其虎杖苷浓度可达5mg/ml～60mg/ml。
18、权利要求17所述药物组合物，其特征在于：其中虎杖苷与羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精的质量比为1∶4～1∶8。
19、权利要求12所述药物组合物，其特征在于：所述冻干制品中含有虎杖苷、助溶剂β-环糊精以及葡甲胺，虎杖苷与葡甲胺、β-环糊精的质量比为1∶0.5∶1.5～1∶9∶12；该冻干药物制剂以注射用水或注射用生理盐水配制成水溶液后，其虎杖苷浓度可达5mg/ml～40mg/ml。
20、权利要求19所述药物组合物，其特征在于：其中虎杖苷与助溶剂葡甲胺、β-环糊精的质量比为1∶0.5∶3～1∶2∶8。
21、权利要求12所述药物组合物，其特征在于：所述冻干药物制剂中含有虎杖苷、羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精以及葡甲胺，虎杖苷与葡甲胺、羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精的质量比在1∶0.5∶2～1∶20∶60之间；该冻干药物制剂以注射用水或注射用生理盐水配制成水溶液后，其虎杖苷的浓度可达5mg/ml～100mg/ml。
22、权利要求21所述药物组合物，其特征在于：其中虎杖苷与葡甲胺、羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精的质量比为1∶0.5∶4～1∶2∶8。
23、权利要求12～22所述药物组合物，其特征在于：所述冻干药物制剂是注射用冻干粉针。
24、权利要求12所述药物组合物，其特征在于：所述冻干药物制剂中进一步含有药学上可接受的填充剂。
25、权利要求12所述药物组合物的制备方法：采用注射用水、生理盐水或pH 7.0～9.0的缓冲液配制所需浓度的助溶剂葡甲胺和/或环糊精及所述高浓度虎杖苷的水溶液，其中任选加入药学上可接受的填充剂，所得溶液经超滤法除热源后，无菌分装于西林瓿，冷干成型后，封瓶。
26、权利要求1所述药物组合物，其特征在于：其水溶液以及用冻干制品配制的水溶液可以通过口服或静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射以及局部给药等胃肠外途径给药。
27、权利要求1所述药物组合物在制备预防和/或治疗心血管疾病的药物中的应用。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101791292A (zh) * 2010-04-13 2010-08-04 江庆澜 虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用
WO2013143322A1 (zh) * 2012-03-31 2013-10-03 昆明制药集团股份有限公司 一种溶解黄酮类化合物、碳苷类化合物或茋类化合物的方法及注射液或注射用粉针剂的制备方法
CN107625967A (zh) * 2016-07-15 2018-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞注射用药物组合物及其制备方法
CN107638571A (zh) * 2016-07-15 2018-01-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法
CN108670950A (zh) * 2018-06-29 2018-10-19 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法
CN113143861A (zh) * 2021-06-15 2021-07-23 华北制药股份有限公司 一种注射用葛根素组合物及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10898420B2 (en) 2016-10-31 2021-01-26 L'oreal Compositions containing phenolic compounds having synergistic antioxidant benefits
US10624830B2 (en) 2017-11-30 2020-04-21 L'oreal Aqueous compositions with mangiferin for cosmetic applications

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1205938C (zh) * 2002-10-08 2005-06-15 深圳海王药业有限公司 具有改善哺乳动物微循环作用的产品
CN1220486C (zh) * 2002-11-15 2005-09-28 董英杰 白藜芦醇类化合物的β－环糊精或其衍生物的包合物及其制备方法
CN1232251C (zh) * 2004-01-14 2005-12-21 江苏康缘药业股份有限公司 一种银杏内酯粉针剂及其制备方法
CN100408043C (zh) * 2005-07-08 2008-08-06 深圳海王药业有限公司 一种含虎杖苷的药物组合物及其应用

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101791292A (zh) * 2010-04-13 2010-08-04 江庆澜 虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用
WO2013143322A1 (zh) * 2012-03-31 2013-10-03 昆明制药集团股份有限公司 一种溶解黄酮类化合物、碳苷类化合物或茋类化合物的方法及注射液或注射用粉针剂的制备方法
CN107625967A (zh) * 2016-07-15 2018-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞注射用药物组合物及其制备方法
CN107638571A (zh) * 2016-07-15 2018-01-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法
US11318115B2 (en) 2016-07-15 2022-05-03 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Oral pharmaceutical composition of Tecovirimat and preparation method thereof
US11369587B2 (en) 2016-07-15 2022-06-28 Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences PLA China Injectable pharmaceutical composition of tecovirimat and preparation method thereof
CN108670950A (zh) * 2018-06-29 2018-10-19 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法
CN108670950B (zh) * 2018-06-29 2020-10-02 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法
CN113143861A (zh) * 2021-06-15 2021-07-23 华北制药股份有限公司 一种注射用葛根素组合物及其制备方法

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