CN1802158A - 用于鼻给药的药物组合物 - Google Patents

用于鼻给药的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1802158A
CN1802158A CNA2004800054612A CN200480005461A CN1802158A CN 1802158 A CN1802158 A CN 1802158A CN A2004800054612 A CNA2004800054612 A CN A2004800054612A CN 200480005461 A CN200480005461 A CN 200480005461A CN 1802158 A CN1802158 A CN 1802158A
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
excipient
preparation
active substance
amorphous state
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800054612A
Other languages
English (en)
Inventor
弗朗西斯库斯·W·H·默库斯
彼得·艾伦·兰伯特
杰拉尔德·亚当斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Britannia Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Britannia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Britannia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Britannia Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN1802158A publication Critical patent/CN1802158A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

根据本发明，提供了一种粉末状的适于鼻给药的药物制剂，该药物制剂是一种冷冻干燥的活性材料与赋形剂的混合物，包括：重量为0.5－50％的活性材料与重量为50－99.5％的赋形剂，并且其中至少混合物重量的0.1％是无定形状态，该混合物能够通过冷冻干燥而直接得到，不需要碾磨并且不包含明显的被定义为微细粒子的小粒子。这样的粉末在储存时保持了自由流动的特性，是物理和化学上稳定的，并且易于溶解。

Description

用于鼻给药的药物组合物
技术领域
本发明总体涉及适用于药理学上和治疗学上的活性药剂的鼻给药以达到全身活性的制剂，尤其适用于包含诸如阿朴吗啡和双氢麦角胺及其盐的药物的鼻粉剂。
背景技术
人们已经广泛地认识到通过鼻途径给药是有利，原因在于药物能够通过鼻组织迅速吸收而进入血液供应。这样药物能够全身运行到距离鼻腔很遥远的目标部位，并在目标部位提供治疗作用。鼻给药还可以用于通过诱导鼻组织内的局部治疗应答(如减少局部变应性反应(过敏反应)如鼻炎的免疫应答)而起作用的活性剂。
例如，授权给Merkus的美国专利第5,756,483号，其以引用方式结合于本文中作为参考，披露了多种组合物的鼻内递送，包括粉末形式的阿朴吗啡和双氢麦角胺，例如与环糊精和/或二糖和/或多糖和/或糖醇联合，用于治疗多种疾病和/或疾病症状。
对于药物的鼻给药，药物通常分散在水性载体中以便于递送。一般来说，多数使用液态载体，活性剂被溶解在其中，并且作为水性鼻腔喷雾剂或通过经计量的推进剂系统被递送到鼻腔中。虽然液态剂型容易被递送，但它们有许多局限性。能够被递送的水溶性差的药物的剂量受到了限制，化合物在溶液中可能具有有限的稳定性(需要包含稳定剂)以及一般需要防腐剂以便保持微生物学的质量。防腐剂会引起毒性或变应性反应和/或扰乱鼻子的粘液纤毛的清除能力。粉末剂型的使用在这些方面能够提供便利，因为可递送剂量会受到较少限制，粉剂是内在稳定的并且不需要防腐剂。
活性药剂的粉末剂型必须具有某些特性以便通过鼻腔而有效地给药。该粉末剂型必须是：(1)自由流动，以便于加工以及从给药系统的有效递送，(2)具有合适的粒度，使得微粒能够舒适地被停留在鼻腔中而没有显著的沉积从而进一步进入到呼吸道内，以及(3)迅速溶解在鼻粘膜中，以便能够快速和完全吸收。
适宜的平均粒度是在5到150μm的范围内。这是因为尺寸小于5μm的微粒可能会部分沉积在肺中(N.Mygind，Nasal Allergy，2nd Edition 1981，Blackwell Scientific Publications，London，pages45-47)。另一方面，尺寸大于约150μm的微粒可能会导致喷嚏反射，从而引起全部剂量从鼻腔中喷出，并且尺寸太大使得微粒不能迅速溶解于鼻子内的含水粘膜层，从而被鼻粘液纤毛的清除作用所除去(Marttinet al.Nasal mucociliary clearance as a factor in nasal drugdelivery，Adv.Drug Deliv.Reviews 19，1998，13-38)。
可以理解，粉末样品通常具有分布在平均粒度周围的粒度范围。这样不仅平均粒度要在5至150μm的范围内，而且尺寸小于5μm或大于150μm的微粒的数量也需要减至最低程度。换句话说，粒度分布曲线需要是窄的，使得粒度分布不是多分散的。
制剂必需在鼻粘膜中迅速溶解，这是因为发生在鼻腔内的自然清除过程会将多余的物质从鼻腔内除去。任何沉积的物质被移到患者口腔的后方大约需要15分钟。
以前粉末剂型的制备要达到这些标准可能是耗时和不确定的。美国专利第5,756,483号提及了冷冻干燥作为一种可能的技术用于将在溶液中的药物和赋形剂混合之后的溶液移除，还建议进行碾磨，以便得到合适的粒度。
由于晶体材料易于化验，在加工过程中存在很少的问题，并且可以提供储存非常稳定的产品，因此在物理学上晶体基质为冷冻干燥提供了更为简单的体系。为了呼吸的目的，它们提供了干燥的基质，其中单独的微粒当暴露于潮湿空气中时仅吸收有限数量的水气，并且微粒在贮存过程中保持不变。因此，一般而言，晶体基质对于冷冻干燥来说是优选的。然而，当冷冻干燥产品打算应用于鼻腔时，该微粒应该是这样的，使得微粒的尺寸对于有效的鼻吸收来说是最佳的。随着冷冻和干燥条件的变化，粒度能够被调节到有限的范围内。然而，晶体基质经常呈现出显示被定义为微细粒子(finings)的明显的小粒度尾巴的尺寸分布，其不能通过改变冷冻或干燥条件来完全避免。这些微细粒子会导致不希望的结果，如非常小的微粒的肺部沉积。
相反，无定形基质当暴露于大气条件时将连续不断地再吸收水气，最终在鼻腔涂药器中形成粘性残留物。因此，当生产用于呼吸给药的药物时，无定形基质存在困难。活性成分可以是无定形的，或者也可能需要通过在剂型中加入无定形防护剂来保持其分子结构的稳定。
另外的问题是，通过碾磨进行微粒的生产易于增加由于上面所给出的原因而无法接受的微细粒子(尺寸小于10μm的微粒)的数量。
发明内容
本发明是基于令人惊奇的发现，即通过选择具有特定的晶态/无定形平衡的成分，用于鼻给药的具有适宜粒度的活性物质与赋形剂的粉末剂型，能够通过冷冻干燥不需要碾磨而直接得到，并且不包括明显的被定义为微细粒子的小微粒。这样的粉剂在贮存时保留了自由流动的性质，是物理和化学稳定的，并且易于溶解。
在最广泛的方面，本发明提供了用于鼻给药的粉末状药物制剂，其是活性物质与赋形剂的冷冻干燥混合物，包含：
重量为0.5-50％的活性物质，
重量为50-99.5％的赋形剂，
并且，其中至少重量为0.1％的混合物是无定形状态的。
适宜地，重量为从0.1，优选从0.5，更优选从1到50％的混合物是无定形状态的。
例如，本发明的一种制剂可以含有：
重量为0.5-50％的无定形状态的活性物质，
重量为50-99.5％的晶体状态的赋形剂，
重量为0-5％的无定形状态的赋形剂。
例如本发明的另一种制剂可以包含：
重量为0.5-50％的晶体状态的活性物质，
重量为50-99.4％的晶体状态的赋形剂，
重量为0.1-5％的无定形状态的赋形剂。
更具体地说，本发明的制剂可以包含：
重量为0.5-25％的无定形或晶体状态的活性物质，
重量为75-99％的晶体状态的赋形剂，
重量为0.5-5％的无定形状态的赋形剂。
在总的晶态/无定形平衡的范围内，如果需要的话，可以加入少量(从重量比为0.1到10％，优选从重量比为0.1到1％)的用于活性物质的添加剂/稳定剂，诸如抗氧化剂。
根据本发明的赋形剂与活性物质的冷冻干燥的混合物，通常在组成上与赋形剂与活性物质的水溶液的组成相同。因此，根据本发明的剂型的一般微粒将包含百分比为与它们在最初的溶液中的百分比相同的活性材料与赋形剂。
根据本发明，计划用于冷冻干燥的活性物质与赋形剂的晶态/无定形性质可以作为三个组来进行评估：
1.活性物质与赋形剂，其是晶态的，并且在整个冷冻干燥中持续这种形态，用以提供干燥的晶态基质。该赋形剂可以被限定为晶态的，并且可以选自共晶盐(如氯化钠、氯化钾)，某些氨基酸(如甘氨酸)，某些糖醇(如甘露醇和山梨醇)，以及其它的有机分子。
2.活性物质与赋形剂，其是晶态的，但是可以由冷冻而诱导成为非晶态或无定形状态，并且一旦处于这种状态，在整个随后的干燥、后处理、贮存以及分发中都保持无定形状态。实例包括某些氨基酸(如谷氨酰胺或丝氨酸)，单糖(如葡萄糖)，二糖(如蔗糖、海藻糖、乳糖)，三糖(如棉子糖)，多糖，某些聚乙二醇(如分子量约为6000的聚乙二醇)，某些多肽(如聚氨基酸)和/或聚合物(如聚-d-乳酸)。
3.活性物质和/或赋形剂，其是非晶态的(无定形的)，并且在整个随后的干燥、配制和后处理、贮存以及分发中都保持无定形状态。实例包括某些糖类(如无定形乳糖)，某些聚乙二醇(如分子量高达1000的聚乙二醇)，蛋白多糖(polyglycan)，聚糖(如葡聚糖)，环糊精，聚乙烯吡咯烷酮，微细纤维素(micro-fine cellulose)，某些聚合物(如马铃薯淀粉)以及蛋白质。
出于本发明的目的，组2和组3的化合物被限定为是无定形的。
适用于本发明的活性成分包括，例如：
●药理学活性的有机和/或无机化合物；
●低分子量的有机化合物，如氨基酸、维生素等；
●较大的有机分子，如肽、脂类，多糖等；
●更复杂的有机分子，其中二级、三级或四级结构提供了高分子量的、可以包括多个单独的多聚物链的结构，如多肽，蛋白多糖(polyglycan)，多糖，蛋白质(包括激素、酶、愈合促进剂、亚单位疫苗等)；和/或
●呈现出高分子量、复杂结构以及较大的物理尺寸的有机和/或无机复合物。该组包括有生命的、减毒的或失活的原核和/或真核细胞或病毒，其可以，例如通过促进全身的免疫应答来用于预防疾病或作为疫苗。
可以将多种活性成分或物质合并入单一制剂中，用以提供更有效的产品。通过加入简单或复杂的化合物，可以对活性成分进行增强，该化合物可以本身没有活性，但可以增强活性成分的效果或者作为辅药。该制剂还可以包括活性成分稳定剂。
活性物质优选是阿朴吗啡和/或双氢麦角胺和/或其盐。适合的盐是盐酸阿朴吗啡和/或一种或多种其它水溶性的药用盐。对于双氢麦角胺而言，适合的盐是甲磺酸双氢麦角胺和/或酒石酸盐和/或一种或多种其它水溶性的药用盐。
在本发明的剂型中，所使用的赋形剂必须满足上面所给出的晶态/无定形参数，并且优选应该满足下面的参数中的一个或多个：
●是药理学上无活性的；
●是与工艺要求相容的；
●是被鼻组织或鼻生理功能充分容忍的；
●是对活性物质没有破坏性的；
●提供可溶性的、可吸收的产品；
●提供储存稳定的产品；以及
●提供商业上可接受的产品。
可以使用的赋形剂，以所要求的晶态/无定形平衡为条件，包括糖类、多糖和/或糖醇。
术语“环糊精”是指环状低聚糖，如α-、β-和γ-环糊精和/或其衍生物，如甲基化β-环糊精。
术语“糖类”包括单糖(如葡萄糖)，二糖(如乳糖、麦芽糖、海藻糖、蔗糖和/或甘蔗糖)以及多糖(如葡聚糖)。
术语“糖醇”是指糖类多元醇，如甘露醇、山梨醇、肌醇和/或木糖醇。
根据本发明的鼻粉剂制剂具有不需要防腐剂(即杀菌剂或杀真菌剂)的优点。已知防腐剂会减少纤毛运动，这在长期鼻腔药物治疗中可能是有害的(Hermens W.A.J.J.and Merkus F.W.J.M.，Pharm.Res.1987；4：445-449)。
根据本发明的制剂可以使用鼻腔吹药器(nasal insufflator)或被动给药器(passive device)给药。例如，剂型被放置在设置于吸入或吹入装置内的胶囊内。用针穿透胶囊，以便在胶囊的顶部和底部制造小孔，然后空气被吸入或吹过该装置，从而驱使粉末微粒进入患者的鼻腔。该剂型还可以以惰性气体的喷雾剂或悬浮在液态有机流体中的形式给药。根据本发明的鼻剂型的鼻腔给药的需要量可以是，例如，在1至50mg之间，通常为1至20mg，例如每个鼻孔给药5至20mg之间。
根据本发明，还提供了根据本发明的通过鼻腔给药用于对人类或动物体的治疗性处理的剂型。该剂型优选通过鼻腔给药用于对偏头痛和/或帕金森氏症和/或性功能障碍的治疗。
根据本发明，进一步提供了本发明的剂型在制备通过鼻给药来治疗性处理人类或动物身体的药物中的应用。优选地，该药物用于通过鼻腔给药来治疗偏头痛和/或帕金森氏症和/或性功能障碍。
根据本发明，还提供了一种药物治疗方法，该方法包括供给人或动物(优选是哺乳动物)患者有效量的本发明的剂型。在本发明的方法中，该剂型优选通过鼻腔给药来提供给患者。该方法优选用于治疗患者的偏头痛和/或帕金森氏症和/或性功能障碍。
本发明的制剂通常通过冷冻干燥来制备。活性成分和赋形剂应该与干燥过程相容，并且应该在处理容器内提供一大块(bulk)，用以防止处理过程中干燥产物的迁移(磨蚀，ablation)。已经证实，通过在前面限定的晶态/无定形参数内工作，可以预期得到一种生成的干燥粉末，其显示出了适于在鼻粘膜内舒适停留并迅速溶解，随后被吸收至全身循环的活性物质的粒度。根据本发明的干燥剂型包括在整个加工、后处理、贮存及分发过程中保持稳定和均一的微粒。该剂型是储存稳定及自由流动的，当被分配进入其最终容器时，没有产生问题，并且易于由患者给药。
根据本发明的制剂的无定形与晶态含量的比率和持久性可以通过包括差示扫描量热法的热分析技术来确定，用于符合上面所限定的晶态/无定形参数。制剂的粒度分布模式可以通过粒度表征来限定，利用激光衍射技术并使用，例如来自Malvern Instruments的Mastersizer检测仪来进行。这种激光衍射粉末表征技术可以直接在制剂的干燥粉末样品上(干分析)或在悬浮于制剂不溶于其中的溶剂中的制剂样品上(湿分析)进行。必须确保每个被分析的样品在表征时是完全分散的，并且这种表征最好利用湿分析法来完成。使用这种方法，微粒附聚物的解聚集能够通过在分析前利用分散剂、表面活性剂和/或样品的超声处理来实现，并且在分析过程中通过搅拌或再循环样品来保持。另外，样品的解聚集可以在显微镜下用肉眼来证实。
通过满足上面限定的晶态/无定形参数、并且以各成分的含水制剂适合于冷冻干燥为条件，那么根据本发明的制剂优选具有一个或多个下面的性能：
●适合于鼻给药的粒度，其能够由冷冻干燥引发并保持；
●使得小的粒度分布(微细粒子)最小化，其中小粒子通常具有小于5μm的尺寸；
●当从冷冻干燥器中移走并暴露于大气时，剂型中的微粒既不在尺寸上发生改变，也不吸收湿气到使微粒聚集或变成粘性，从而妨碍最后的完成或配制并且还影响药理活性的程度；
●生成的鼻粉剂表现出高度的溶解性、改善的鼻吸收，从而，具有非常高的药理活性。
更详细而言，如通过激光衍射测得的粒度，在激光衍射下分布为10％的微粒体积(D(v，0.1))为至少5μm，优选为至少6μm，更优选为至少9μm，最优选为至少10μm，尤其优选为至少15μm。
如通过激光衍射测得的粒度，在激光衍射下分布为90％的微粒体积(D(v，0.9))优选为最大150μm，更优选为最大125μm，最优选为最大100μm，尤其优选为最大80μm，更特别优选为50μm，尤其为45μm。
粒度分布(计算为D(v，0.9)与D(v，0.1)之间的差)优选为最大140μm，更优选为最大110μm，最优选为50μm，尤其优选为40μm。
根据本发明，还提供了制备鼻给药的粉末药物制剂的方法，其包括形成活性物质与赋形剂的混合溶液，其中混合溶液包含：
重量为0.5-50％的活性物质，
重量为50-99.5％的赋形剂，
并且冷冻干燥该溶液，使重量为至少0.1％的冷冻干燥混合物处于无定形状态。
在本发明的方法中，冷冻条件应该优先选择，用以提供：
●有助于最高升华率的最佳冰晶结构；
●基质内晶相的保持；和/或
●基质内无定形相的诱导和/或保持。
适宜的冷冻条件的选择会受以下因素的影响：
●溶液或悬浮液中活性成分以及结晶的或无定形的赋形剂的化学性质和浓度；
●冷冻干燥器的设计和规格；
●用来加工产品的初始容器；和/或
●样品的填充深度。
差别扫描量热法、差热分析以及电阻分析可以用来确定最佳的冷冻条件。由这些分析，我们已经发现这样做是可取的，即：产物应该以缓慢的速度冷冻，或应用热退火循环以便诱导或保持正确的基质组成。已经应用了例如大约每分钟0.1至0.5℃的冷冻速率及热退火循环，其包括，例如：以每分钟0.1-1.0℃的速率将产物冷却到-45℃；保持2小时，加热到-15℃，保持2小时，重新冷却到-45℃，在干燥前保持2小时。这些值用于指导，但是可以依据活性物质的剂型和由冷冻干燥中所使用的仪器以及其他成分所引起的限制而加以变化。
例如，适宜的干燥循环包括：直接加热到5℃用于主要干燥，将容器压力提高到150mTorr用以促进热量输入，以及将最终的干燥温度提高到20℃。在这个循环中的变化，是为特定的产物/过程的最优化而设计的，包括一循环：其中将棚板(shelf)温度提高到15℃，用于主要(初级)干燥的最初阶段；随后逐步降低到5℃，用于主要(初级)干燥的剩余部分，同时将容器内压力提高到300mTorr用以促进热量输入到产物内部；接着将棚板温度提高到25℃，用于最终(次级)干燥。
决定样品的冷冻干燥特性的因素包括：
●玻璃转化温度(Tg’)，其决定某个温度，在此温度下经冷却的团块的粘度充分降低，使得样品在冷冻干燥期间崩解(collapses)。玻璃转化温度已经通过差示扫描量热法或差热分析被测定；
●操作中样品在冷冻干燥期间崩解的温度被定义为崩解温度(Tc)。崩解温度由冷冻干燥显微术来确定。在不存在复杂因素，如在干燥样品上形成表面层(surface skins)的情况下，崩解温度和玻璃转化温度通常是相似的；
●表层形成以及相关的缺陷，也由冷冻干燥显微术来确定。
附图说明
下面参照附图并通过实施例对本发明进行举例说明，其中：
图1是曲线图，其示出了阿朴吗啡鼻粉剂的两种不同剂型的溶解速率；
图2是曲线图，其示出了对于三种不同比较剂量的阿朴吗啡鼻粉剂的阿朴吗啡血浆浓度与时间的关系曲线，其中阿朴吗啡鼻粉剂不是根据本发明制备的；以及
图3是曲线图，其示出了对于四种不同剂量的根据本发明制备的阿朴吗啡鼻粉剂的阿朴吗啡血浆浓度与时间的关系曲线。
具体实施方式
以下实施例是用来举例说明本发明而不是用来限制权利要求的保护范围的。
方法实施例1
下面的冷冻干燥循环已经被有效地应用于具有Tg’或Tc为-16至-18℃的剂型中。这意味着产品的温度应该保持在大约-23℃(也就是说，为了操作安全-18℃再加5℃＝-23℃)。
冷冻至-45℃
冷冻速度为每分钟0.25℃
保持120分钟
主干燥：
棚板温度(步骤1)为-20℃
加热速率为每分钟1.0℃
保持1200分钟
容器内压力为50mTorr
棚板温度(步骤2)为0℃
加热速率为每分钟1.0℃
保持720分钟
容器内压力为50mTorr
棚板温度(步骤3)为5℃
加热速率为每分钟1.0℃
保持1000分钟
容器内压力为50mTorr
最终干燥
棚板温度为15℃
加热速率为每分钟1.0℃
保持700分钟
容器内压力为50mTorr
剂型实施例2-11
以下根据本发明的剂型实施例是利用方法实施例1的冷冻干燥循环加以制备的，其中所给出的百分比是重量百分比。“晶态”或“无定形”性质的配置是在上文中描述的过程下做出的，并且指的是得到的产品而非原材料。
实施例2.盐酸阿朴吗啡   25％(无定形状态)
              甘露醇   75％(晶体状态)
实施例3.盐酸阿朴吗啡       2.5％(无定形状态)
              海藻糖       1％(无定形状态)
              甘露醇       96.5％(晶体状态)
实施例4.盐酸阿朴吗啡       10％(无定形状态)
                蔗糖       1％(无定形状态)
                肌醇       89％(晶体状态)
实施例5.盐酸阿朴吗啡       50％(无定形状态)
              甘露醇       50％(晶体状态)
实施例2A、3A、4A、5A
同上面一样，但加入了1％的抗坏血酸，用以稳定盐酸阿朴吗啡。
实施例6.甲磺酸双氢麦角胺     10％(晶体状态)
                  海藻糖     1％(无定形状态)
                  甘露醇     89％(晶体状态)
实施例7.甲磺酸双氢麦角胺     10％(晶体状态)
                  海藻糖     0.1％(无定形状态)
                  甘露醇     89.9％(晶体状态)
实施例8.酒石酸双氢麦角胺     10％(晶体状态)
                    蔗糖     1％(无定形状态)
                    肌醇     89％(晶体状态)
实施例9.酒石酸双氢麦角胺     10％(晶体状态)
                    蔗糖     1％(无定形状态)
                  山梨醇     89％(晶体状态)
实施例10.盐酸吗啡        50％(无定形状态)
           山梨醇        50％(晶体状态)
实施例11.鲑鱼降钙素      100-200I.U.(无定形状态)
             海藻糖      0.05-0.2mg(无定形状态)
           甘露醇至      5-20mg(晶体状态)
所有上面的制剂都包含适量的活性组分，其相当于每个鼻孔给予5-20mg粉剂的治疗剂量。
实施例12-19
下面表1中详细描述的样品是利用上面的方法实施例1中所描述的冷冻干燥循环制备的。
由冷冻干燥生产的每个样品的粒度分布是利用具有300mm范围的透镜、14.30mm的光束长度和取样器MS7的MalvemInstruments的Mastersizer激光衍射仪进行测量的。用己烷作溶剂，润湿剂是斯潘85(Span 85)，并且每个样品在测量前经声波处理1分钟。
粒度分布的测量结果是按照粒度给出的，在该粒度下存在体积为10％、50％及90％的微粒，其被称作D(v，0.1)、D(v，0.5)及D(v，0.9)。并将D(v，0.9)与D(v，0.1)之间的粒度差也计算出来了，因为其表明了粒度范围。也就是说，粒度差越小，粒度分布曲线越窄，并且多分散分布也越少。
                                       表1
实施例号 剂型(制剂)   D(v，0.1)/μm   D(v，0.5)/μm   D(v，0.9)/μm   D(v，0.9)-D(v，0.1)μm
12   阿朴吗啡2.5％w/w(甘露醇+1％抗坏血酸) 6.52 22.40 55.12 48.60
13   阿朴吗啡10％w/w(甘露醇+1％抗坏血酸) 15.42 55.88 124.24 108.82
14   阿朴吗啡10％w/w(甘露醇+1％抗坏血酸+0.1％海藻糖) 5.72 19.05 40.31 34.59
15   阿朴吗啡10％w/w(甘露醇+1％抗坏血酸+1％海藻糖) 6.01 19.76 40.52 34.51
16   阿朴吗啡25％w/w(甘露醇+1％抗坏血酸) 10.13 28.62 54.35 44.22
17   阿朴吗啡50％w/w(甘露醇+1％抗坏血酸) 5.79 20.61 41.85 36.06
  比较例1   双氢麦角胺   3.42   22.27   47.62   44.20
  比较例2   双氢麦角胺   3.94   24.84   51.95   48.01
  比较例3   双氢麦角胺   3.86   31.39   77.40   73.54
18   双氢麦角胺5％w/w(甘露醇+0.1％海藻糖) 9.21 23.09 42.36 33.15
19   双氢麦角胺5％w/w(甘露醇+1％海藻糖) 9.43 23.82 44.45 35.02
在这个表中，阿朴吗啡是指其盐酸盐，而双氢麦角胺是指其甲磺酸盐。
表1中的实施例12至19符合D(v，0.1)、D(v，0.9)以及这两个值之间的差的优选定义，这表明粒度分布适于鼻给药。比较实施例1至3表明：在没有无定形成分的情况下，剂型落在了D(v，0.1)的优选定义之外，这说明存在大量的微细粒子。因此很清楚，根据本发明的剂型适用于鼻给药，而不需要任何的进一步处理。这是因为它们有窄的粒度范围，其对于在鼻腔内停留是理想的。
溶解数据
比较实施例4及实施例20
图1描述了阿朴吗啡鼻粉剂的两种不同剂型(比较实施例4及实施例20)的溶解速率。比较实施例4不是根据本发明而是通过没有冷冻干燥的剂型成分的混合而制成的。该剂型包括以下成分：
比较实施例4
微粉化的盐酸阿朴吗啡50％w/w
抗坏血酸1％w/w
葡萄糖49％w/w
实施例20是按照方法实施例1制备的根据本发明的制剂，并且包括以下成分：
实施例20
盐酸阿朴吗啡50％w/w
抗坏血酸1％w/w
甘露醇49％w/w
溶解速率是利用微溶解模式来测量的，该模式利用流通方法，借此，将溶解介质(无菌水)以0.1mL/分钟的速率引入到保存在玻璃流动池内的20mg单剂量的阿朴吗啡粉剂中。溶解被表示为相对于时间(分钟)而言在溶液中的阿朴吗啡剂量百分比。
选用这种模式，是因为在10-20分钟的阶段内，粉剂被暴露于1-2mL的溶解介质中。这很好地对应于：在通过粘液纤毛清除而加以移走之前沉积在鼻腔内的微粒的停留时间，以及通常存在于健康的鼻子中的液体体积的数量级。样品的溶解是在规定的间隔加以测量的，并且图1的结果是两次测定的平均值。
很清楚，根据本发明制备的剂型(实施例20)的溶解速率明显高于不是根据本发明制备的剂型(比较实施例4)的溶解速率。
药物动力学(PK)数据
实施例21-22
在这些实施例中，将不是根据本发明的鼻粉末制剂的药物动力学的廓线图(图2)与相据本发明的鼻粉末制剂的药物动力学的廓线图(图3)进行了比较。
三种不是根据本发明的制剂是通过没有冷冻干燥的制剂组分的简单混合而制备的。三种制剂分别包括以下成分：
比较实施例5
微粉化的盐酸阿朴吗啡5％w/w
抗坏血酸1％w/w
葡萄糖94％w/w
比较实施例6
微粉化的盐酸阿朴吗啡15％w/w
抗坏血酸1％w/w
葡萄糖89％w/w
比较实施例7
微粉化的盐酸阿朴吗啡25％w/w
抗坏血酸1％w/w
葡萄糖74％w/w
这三种制剂以单个的20mg等分试样分别给予6位健康男性受检者的一个鼻孔中，以便于分别为比较实施例5-7递送1mg、3mg及5mg的盐酸阿朴吗啡剂量。每个剂量按照递升剂量的次序在单独的一天(separate day)被给予，并在给药后6小时内以规则间隔收集血液样品。血液样品是利用有效的HPLC方法进行测定的(Priston M.J.和Sewell G.J.，Journal of Chromatography 681：161-167)。
利用前面在方法实施例1中描述的冷冻干燥方法制备了根照本发明的两个另外的制剂，并且分别包括以下成分：
实施例21
盐酸阿朴吗啡2.5％w/w
抗坏血酸1％w/w
海藻糖1％w/w
甘露醇95.5％w/w
实施例22
盐酸阿朴吗啡10％w/w
抗坏血酸1％w/w
甘露醇89％w/w
将这两种制剂(实施例21和22)以单个的20mg的等分试样分别给予6位健康的男性(雄性)受检者的一个鼻孔内(以便于分别递送0.5mg和2mg的盐酸阿朴吗啡剂量)，并且以包括单个的20mg等分试样的40mg等分试样分别给予每个鼻孔内(以便于分别递送1mg和4mg的盐酸阿朴吗啡剂量)。每个剂量按照递升剂量的次序在单独的一天被给予，并在给药后6小时内以规则间隔收集血液样品。血液样品在化学合成服务机构(38 Castleroe Road，Coleraine，Northern Ireland)利用被批准的有专利权的LC/MS-MS方法来进行测定。
图2和图3的PK廓线图表明：根照本发明的制剂比在本发明之外的制剂被更有效地吸收，并且递送更高的血液水平(几乎是两倍之多)。这种性能是明显有利的，并且表明了鼻给药途径使用根据本发明的制剂是可行的。
实施例23
目前，阿朴吗啡作为水溶液可以用于皮下注射或输注。已经表明：对于帕金森氏症(PD)中的运动波动障碍(motor fluctuation)的治疗采用其它的药物治疗是难以治愈的。这些运动波动障碍(另外也称为“开/关”现象)的特点在于“关”期，在此期间，病人经历一次或多次运动迟缓/运动不能、震颤以及僵硬的严重发作。
在这个实施例中，要确定单剂量的鼻内阿朴吗啡粉剂(5mg)对于逆转已知对≤5mg单剂量的皮下注射阿朴吗啡有反应的PD受试者的“关”期是否有效。在这个研究中，所使用的鼻粉末制剂是根据本发明并利用方法实施例1的方法制备的，并且包括以下成分：
盐酸阿朴吗啡25％w/w
抗坏血酸1％w/w
甘露醇74％w/w
研究了六位患有并发运动波动障碍的PD的受试者，5位男性(平均年龄64岁，范围为57-70岁)，1位女性(年龄59岁)。平均的疾病持续时间是13年(范围为7-24年)。反应的发作速度和持续时间在以下的两个单独的一天来确定，在第一天，他们被皮下注射正常剂量的阿朴吗啡，而在第二天，他们被鼻内给予阿朴吗啡粉剂(5mg)。在每个给药日，受试者都到诊所，并且将他们的正常口服药物治疗停止，直到“关”发作发生。然后使每个受试者接受指定的阿朴吗啡剂量(皮下注射或鼻给药)。在每个阿朴吗啡剂量用药后的规则间隔，利用简化的统一的帕金森氏症分级量表(UPDRS)来评估运动性能(motor performance)。“关”期被完全缓解的时间及这种反应的持续时间主要由患者的反馈来决定，并且通过临床判断和UPDRS评分来支持。如果患者在30分钟内对任何一种药物治疗都没有反应，则患者经皮下注射阿朴吗啡来抢救，并且使他们恢复到口服药物治疗。
将结果概括在表2中。
                                表2
                  通过皮下和鼻内途径给予的阿朴吗啡的
                     “开”状态的潜伏期和持续时间
  受试者   阿朴吗啡的剂量(mg)   “开”反应的潜伏期(分钟)   “开”反应的持续时间(分钟)
s/c in s/c in s/c in
  1.   2   5   20   14   96   143
  2.   4   5   14   5   65   93
  3.   2   5   20   19   75   100
  4.   4   5   14   27   48   153
  5.   4   5   30   30   43   51
  6.*   5   5   61   11   46   19
  平均   27   18   62   93
s/c＝皮下
in＝鼻内
*受试者6在接受他们的通常剂量(4mg)30分钟之后需要增加的皮下给予的阿朴吗啡剂量(5mg)，用以达到“开”状态。反应的潜伏期从初始阿朴吗啡剂量给药开始计算。受试者6对于鼻内给药的反应是不完全的，因为该受试者声称他们感到“大约80％开”。
在所有的受试者中，鼻内阿朴吗啡粉剂(5mg)缓解了“关”的发作。与皮下给药(2-5mg)之后的27分钟(范围为14-61分钟)相比，鼻内给药之后反应的平均潜伏期是18分钟(范围为5-30分钟)。与皮下给药之后的62分钟(范围为43-96分钟)相比，鼻内给药之后反应的平均持续时间是93分钟(范围为19-153分钟)。在鼻内阿朴吗啡给药之后，没有表现出严重的局部或全身反应。
在这项研究之后，这些受试者中的五位使用鼻内阿朴吗啡粉剂(5mg)，一日两次持续7天，用以替代他们每日两次的阿朴吗啡皮下注射。在所有的病例中，鼻粉剂有效替代了注射，并且没有严重的不良情况的报道。
本研究的结果说明：包含了本发明中描述的主要成分(principles)的制剂具有快速疗效。

Claims (28)

1.一种适合于鼻给药的粉状药物制剂，所述药物制剂是活性物质与赋形剂的冷冻干燥混合物，包含：
重量为0.5-50％的活性物质，
重量为50-99.5％的赋形剂，
并且其中至少有重量为0.1％的所述混合物为无定形状态。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中重量为从0.1，优选从0.5，更优选从1至50％的所述冷冻干燥混合物为无定形状态。
3.根据权利要求1所述的制剂，包含：
重量为0.5-50％的无定形状态的活性物质，
重量为50-99.5％的晶体状态的赋形剂，以及
重量为0-5％的无定形状态的赋形剂。
4.根据权利要求1所述的制剂，包含：
重量为0.5-50％的晶体状态的活性物质，
重量为50-99.4％的晶体状态的赋形剂，以及
重量为0.1-5％的无定形状态的赋形剂。
5.根据权利要求1所述的制剂，包含：
重量为0.5-25％的无定形或晶体状态的活性物质
重量为75-99％的晶体状态的赋形剂，
重量为0.5-5％的无定形状态的赋形剂。
6.根据权利要求1所述的制剂，包含重量为2.5-50％的无定形状态的盐酸阿朴吗啡或其它无定形状态的水溶性药用盐，以及重量为50-97.5％的赋形剂。
7.根据权利要求1所述的制剂，包含重量为2.5-50％的晶体状态的甲磺酸双氢麦角胺和/或酒石酸盐和/或其它水溶性的药用盐，以及重量为50-97.5％的赋形剂。
8.根据权利要求1至7中任一权项所述的制剂，其中糖类被用来提供无定形状态的赋形剂。
9.根据权利要求1至7中任一权项所述的制剂，其中糖醇被用来提供晶体状态的赋形剂。
10.根据前述权利要求中任一权项所述的制剂，具有如下的通过激光衍射测量的粒度，在激光衍射下所述微粒的体积的10％是分布在为至少5μm，优选为至少6μm，更优选为至少9μm，最优选为至少10μm，特别优选为至少15μm。
11.根据前述权利要求中任一权项所述的制剂，具有如下的通过激光衍射测量的粒度，在激光衍射下所述微粒的体积的90％是分布在为至多150μm，更优选为至多125μm，最优选为至多100μm，特别优选为至多80μm，更特别优选为50μm，尤其为45μm。
12.根据前述权利要求中任一权项所述的制剂，具有为至多140μm，更优选为至多110μm，最优选为50μm，尤其优选为40μm的粒度分布。
13.根据前述权利要求中任一权项所述的制剂，用于通过鼻给药来对人类或动物体进行治疗。
14.根据权利要求13所述的制剂，用于通过鼻给药来用于治疗偏头痛和/或帕金森氏症和/或性功能障碍。
15.根据前述权利要求中任一权项所述的制剂在制备用于通过鼻给药来对人类或动物体进行治疗的药物中的应用。
16.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于通过鼻给药来治疗偏头痛和/或帕金森氏症和/或性功能障碍。
17.一种制备用于鼻给药的粉状药物制剂的方法，所述方法包括形成活性物质与赋形剂的混合溶液，其中所述混合溶液包含：
重量为0.5-50％的活性物质，
重量为50-99.5％的赋形剂，
以及冷冻干燥所述溶液，使得重量为至少0.1％的所述冷冻干燥混合物是无定形状态的。
18.根据权利要求17所述的方法，其中将所述活性物质冷冻干燥至晶体状态，并且所述混合溶液包含：
重量为0.5-50％的活性物质，
重量为50-99.4％的被冷冻干燥成晶体状态的赋形剂，
重量为0.1-5％的被冷冻干燥成无定形状态的赋形剂。
19.根据权利要求17所述的方法，其中将所述活性物质冷冻干燥成无定形状态，并且所述混合溶液包含：
重量为0.5-50％的活性物质，
重量为50-99.5％的被冷冻干燥成晶体状态的赋形剂，
重量为0-5％的被冷冻干燥成无定形状态的赋形剂。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述混合溶液包含：
重量为0.5-25％的被冷冻干燥成无定形或晶体状态的活性物质，
重量为75-99％的被冷冻干燥成晶体状态的赋形剂，
重量为0.5-5％的被冷冻干燥成无定形状态的赋形剂。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述混合溶液包含：
重量为2.5-50％的无定形状态的盐酸阿朴吗啡或其它水溶性药用盐，
以及重量为50-97.5％的赋形剂。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述混合溶液包含：
重量为2.5-50％的晶体状态的甲磺酸双氢麦角胺和/或酒石酸盐和/或其它水溶性药用盐，
以及重量为50-97.5％的赋形剂。
23.根据权利要求17至22中任一权项所述的方法，其中糖用来提供无定形状态的赋形剂。
24.根据权利要求17至22中任一权项所述的方法，其中糖醇用来提供晶体状态的赋形剂。
25.一种药物治疗的方法，所述方法包括供给人或动物患者有效治疗量的根据权利要求1至14中任一权项所述的制剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述制剂是通过鼻给药供给所述患者的。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述动物患者是哺乳动物。
28.根据权利要求25至27中任一权项所述的方法，用于治疗人类患者的偏头痛和/或帕金森氏症和/或性功能障碍。
CNA2004800054612A 2003-02-28 2004-03-01 用于鼻给药的药物组合物 Pending CN1802158A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0304636.4 2003-02-28
GBGB0304636.4A GB0304636D0 (en) 2003-02-28 2003-02-28 Pharmaceutical composition for nasal delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1802158A true CN1802158A (zh) 2006-07-12

Family

ID=9953873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800054612A Pending CN1802158A (zh) 2003-02-28 2004-03-01 用于鼻给药的药物组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060147388A1 (zh)
EP (2) EP2258368A3 (zh)
JP (2) JP2006519219A (zh)
CN (1) CN1802158A (zh)
AU (2) AU2004216458B2 (zh)
CA (1) CA2516459A1 (zh)
GB (1) GB0304636D0 (zh)
WO (1) WO2004075824A2 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101820874B (zh) * 2007-08-06 2012-12-26 大不列颠药品有限公司 鼻腔递送抗坏血酸降低阿朴吗啡对纤毛组织诱导的毒性的粉末药剂
CN109640947A (zh) * 2016-08-05 2019-04-16 株式会社新日本科学 鼻内药物粉末组合物
CN110831578A (zh) * 2017-07-02 2020-02-21 瑞迪博士实验室有限公司 双氢麦角胺的鼻用剂型
CN111836615A (zh) * 2018-01-05 2020-10-27 英倍尔药业股份有限公司 通过精密鼻装置的奥氮平的鼻内递送
WO2024120493A1 (en) * 2022-12-07 2024-06-13 Daocheng Zhu Formulation and use of a fusion protein

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2677838C (en) 2007-02-11 2017-08-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
WO2009040595A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Multi-dose pharmaceutical composition of analgesic for nasal administration
JP5450481B2 (ja) 2010-03-17 2014-03-26 株式会社豊田中央研究所 アンテナ
US9394314B2 (en) 2012-12-21 2016-07-19 Map Pharmaceuticals, Inc. 8′-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions
EP3049059B1 (en) * 2013-09-24 2021-11-03 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Intranasal dhe formulation for the treatment of headache
CA2930410A1 (en) * 2013-11-11 2015-05-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
CN107735077A (zh) * 2014-11-21 2018-02-23 拜尔哈文制药股份有限公司 利鲁唑的舌下给药
CA3122396A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches
GB2581431A (en) * 2018-12-11 2020-08-19 Satsuma Pharmaceuticals Inc Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches
WO2022009248A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Jordan University Of Science And Technology A pharmaceutical composition for treating migraine headaches and a cosolvent method of preparation thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2239369T3 (es) * 1993-03-26 2005-09-16 Franciscus Wilhelmus Henricus Maria Merkus Composiciones farmaceuticas para administracion intranasal de dihidroergotamina.
PT758895E (pt) * 1994-04-22 2000-05-31 Univ Kingston Formas de dosagem sublingual contendo apomorfina para uso no tratamento da disfuncao erectil
FR2719479B1 (fr) * 1994-05-04 1996-07-26 Sanofi Elf Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
DE69831421T2 (de) * 1997-12-02 2006-06-22 Archimedes Development Ltd. Zusammensetzungen zur nasalen verabreichung
US6436950B1 (en) * 1998-08-14 2002-08-20 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine
US6251599B1 (en) * 1998-11-06 2001-06-26 Selective Genetics, Inc. Stabilized nucleic acid compositions and methods of preparation and use thereof
DE60035260T2 (de) * 1999-02-22 2007-10-18 The University Of Connecticut, Farmington Neue albuminfreie faktor viii formulierungen
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
AU2001255515A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Skyepharma Canada Inc. Stabilised fibrate microparticles
IL154370A0 (en) * 2003-02-10 2003-09-17 Chemagis Ltd Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101820874B (zh) * 2007-08-06 2012-12-26 大不列颠药品有限公司 鼻腔递送抗坏血酸降低阿朴吗啡对纤毛组织诱导的毒性的粉末药剂
CN109640947A (zh) * 2016-08-05 2019-04-16 株式会社新日本科学 鼻内药物粉末组合物
CN110831578A (zh) * 2017-07-02 2020-02-21 瑞迪博士实验室有限公司 双氢麦角胺的鼻用剂型
CN111836615A (zh) * 2018-01-05 2020-10-27 英倍尔药业股份有限公司 通过精密鼻装置的奥氮平的鼻内递送
US11752100B2 (en) 2018-01-05 2023-09-12 Impel Pharmaceuticals Inc. Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device
WO2024120493A1 (en) * 2022-12-07 2024-06-13 Daocheng Zhu Formulation and use of a fusion protein

Also Published As

Publication number Publication date
EP2258368A3 (en) 2012-08-01
AU2010202623A1 (en) 2010-07-15
WO2004075824A2 (en) 2004-09-10
WO2004075824A3 (en) 2004-10-21
AU2004216458A1 (en) 2004-09-10
GB0304636D0 (en) 2003-04-02
JP2011052021A (ja) 2011-03-17
CA2516459A1 (en) 2004-09-10
EP1596863A2 (en) 2005-11-23
WO2004075824A8 (en) 2005-09-09
EP2258368A2 (en) 2010-12-08
AU2004216458B2 (en) 2010-03-25
US20060147388A1 (en) 2006-07-06
JP2006519219A (ja) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1802158A (zh) 用于鼻给药的药物组合物
CN1188111C (zh) 分散性得到改进的干粉组合物
CN1446077A (zh) 具有最小聚集的可吸入喷雾干燥4－螺旋束蛋白粉剂
CN1232244C (zh) 稳定的非水性单相粘性载体及采用该载体的制剂
CN1870980A (zh) 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
KR20190141270A (ko) 아비라테론 아세테이트 제제
CN1917859A (zh) 载药纳米微粒及其制备方法以及含有该纳米微粒的非肠道给药用制剂
CN1993113A (zh) 包含磷酸钙纳米颗粒核心，生物分子和胆汁酸的颗粒，其生产方法，其治疗用途
CN1942172A (zh) 用于干粉吸入器的包含低剂量强力活性成分的药物剂型
CN1748675A (zh) 大黄酸类化合物的复合物及制备方法与治疗糖尿病的应用
CN1925845A (zh) 至少部分无定形态的敏感活性物质的粉状组合物
CN1805730A (zh) 鼻用药物制剂和使用方法
CN1762495A (zh) 含有多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂及其制备工艺
Poursina et al. The effect of excipients on the stability and aerosol performance of salmon calcitonin dry powder inhalers prepared via spray freeze drying process
CN1646143A (zh) β－2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的结合及其在治疗免疫功能紊乱方面的应用
CN1658884A (zh) 二水合脱氢表雄酮和采用其组合物治疗哮喘或慢性阻塞性肺部疾病的方法
CN1723021A (zh) 稳定的口服固体药物组合物
CN1159062C (zh) 所含肽难溶于生理介质的药物组合物
CN1615122A (zh) 包含比卡鲁胺的药物制剂
CN1674918A (zh) 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
CN104254249B (zh) 帕唑帕尼制剂
CN1726045A (zh) 经肺给药用冻干干扰素－γ组合物及其吸入系统
CN1861050A (zh) 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂
CN1672731A (zh) 一种用于肺部给药的干扰素粉雾剂及其制备方法
CN1784237A (zh) 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20060712

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned