CN110831578A - 双氢麦角胺的鼻用剂型 - Google Patents
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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Abstract
本申请涉及一种双氢麦角胺的鼻用剂型，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要少于四次喷雾来施用用于治疗人类个体中的偏头痛的有效剂量的双氢麦角胺。
Description
技术领域
本申请涉及双氢麦角胺的鼻用剂型，其中所述剂型需要少于15分钟的给药时间，并且需要少于四次的喷雾来施用用于治疗人类个体的偏头痛的有效剂量的双氢麦角胺。
背景技术
偏头痛是头痛的一种类型，它是一种剧烈的、严重使人衰弱并且通常为单侧发作性头痛，可能伴有先兆，通常与神经系统和胃肠道症状相关，例如恶心、呕吐、腹泻、对光(恐光症)、声音(恐声症)和气味(恐嗅症)敏感；睡眠中断和抑郁。如果不进行治疗，偏头痛可能会持续发作4-72个小时。
甲磺酸二氢麦角碱(DHE)在偏头痛治疗中应用已久。对于偏头痛发作的患者，通过非肠道途径施用DHE。双氢麦角胺已作为一种鼻用喷雾剂上市，可替代非肠道给药途径。鼻用喷雾剂似乎是一个不错的选择，因为与注射相比，它无痛、便宜且方便。然而，恶心和呕吐在偏头痛患者中很常见，这使得他们选择鼻用喷雾剂而不是口服治疗。
双氢麦角胺的鼻用剂型在美国以商标名
(NDA编号020148)获得批准，并用于有或无先兆的成人偏头痛的急性治疗。
目前，还没有可提供快速简便的给药以提供有效剂量的可用的双氢麦角胺的鼻用剂型。
迫切需要开发一种双氢麦角胺的药物鼻用剂型，以快速、简便地施用有效剂量，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛。
还需要一种双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其在使用前或准备使用鼻用装置时不需要任何灌注。换句话说，需要一种预灌注(pre-primed)的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛。
期望有一种双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数，来施用用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的有效剂量的双氢麦角胺。
发明内容
本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾，来施用用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的的有效剂量的双氢麦角胺。
定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。
术语“大约”、“多达”、“通常”等应解释为修饰术语或值，以使其不是绝对的。当本领域的技术人员理解那些术语时，这样的术语将由环境和它们所修饰的术语来定义。这至少包括对用于测量值的给定实验、技术或仪器的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“大约”通过提供一个可能“略高于”或“略低于”端点的给定值来为数值范围端点提供灵活性。作为例证，数值范围“约1至约5”应解释为不仅包括约1至约5的明确列举的值，而且还包括所述范围内的单个值和子范围。因此，包括在该数值范围内的单个值，例如2、3和4，以及子范围，例如1-3、2-4、3-5等，以及单独的1、2、3、4和5。同样的原则也适用于仅列举一个数值作为最小值或最大值的范围。
本文所使用的术语“双氢麦角胺”是指双氢麦角胺或药学上可接受的盐，例如甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸双氢麦角胺等。
本文所使用的术语“市售双氢麦角胺鼻用喷雾剂”是指由威朗制药公司(ValeantPharmaceuticals Inc)上市销售的、含有4mg甲磺酸双氢麦角胺的在3.5mL的琥珀色玻璃小瓶内的鼻喷雾剂(USP(NDA编号020148))，或其药物等效物或治疗等效物或被美国FDA根据经批准的具有治疗等效性评估的药物产品(第34版或任何其后出版的版本)指定为AB级的后期批准的药物，或通过建立该产品的生物等效性通过简略新药申请(ANDA)获得美国FDA上市批准的药物。
本文所使用的术语“装置”、“鼻用装置”或“鼻用喷雾剂装置”指能够将有效剂量的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐递送/喷雾到有需要的患者的鼻孔/鼻腔内的任何装置。
如本文所使用的术语“预灌注”是指一种装置，例如鼻用喷雾剂装置，其在喷雾泵第一次启动时，能够将双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂的鼻用剂型递送至有需要的患者，即无需在给药前对泵进行启动(泵送鼻腔喷雾)，例如通过一次或多次开动/推动泵，直到喷雾出现。
如本文所使用的术语“偏头痛”是指有或无先兆的偏头痛。
如本文所使用的术语“治疗偏头痛”是指对有或无先兆的急性偏头痛发作的治疗。
如本文所使用的术语“治疗丛集性头痛”是指对丛集性头痛发作的治疗。
如本文所使用的术语“人类个体”是指可能患有或未患有偏头痛或丛集性头痛的人。
如本文所使用的术语“dC/dT”是指血浆中双氢麦角胺浓度随时间的变化或在所述时间段或间隔期间双氢麦角胺的血浆浓度的变化。其按照下式计算：
具体实施方式
本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾，来施用用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛或丛集性头痛的有效剂量的双氢麦角胺。
在一个实施方案中，本申请涉及用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的一个方面，本申请的药物鼻用剂型可以以水溶液、悬浮液、乳剂、气雾剂、粉末等形式提供。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的药物鼻用剂型可以以合适的预灌注的鼻用装置提供，如单剂量装置或双剂量装置，来施用用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供。并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并需要不超过的两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的药物鼻用剂型包含约0.5mg至约2.0mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2.0mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型包含少于约2mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型包含至少约1.6mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型包含至少约1.3mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型包含至少约1.2mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆偏头痛，其中所述剂型包含至少约1.1mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型可以以水溶液、悬浮液、乳剂、气雾剂、粉末等形式提供。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型可以以水溶液、悬浮液、乳剂、气雾剂、粉末等形式提供。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型可以以水溶液、悬浮液、乳剂、气雾剂、粉末等形式提供。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及药物鼻用剂型，其包含浓度为约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液，用于人类个体中的治疗有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型药物，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺水溶液和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型进一步包含一种或多种稳定剂。
适用于本申请的稳定剂包括但不限于：氨基酸(例如赖氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸等)、糖(包括棉子糖、菊粉等)、叔丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、乙酸铵、亚硫酸钠、螯合剂，包括但不限于EDTA、多元羧酸或其酸及其盐，例如柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、脱氢抗坏血酸、乙酸、甲酸(formic acid)、蚁酸(methanoic acid)、富马酸、丙酸、丁酸、醋酸(ethanoic acid)、苯甲酸、丁酸、苹果酸、丙酸、环氧琥珀酸、己二烯二酸、呋喃丙烯酸、柠苹酸、癸酸、硬脂酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、二乙基乙酸，甲基丁酸等以及它们的组合、其他酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸、表面活性剂，例如非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性离子表面活性剂。非离子表面活性剂包括但不限于，普朗尼克
吐温类聚山梨醇酯80
聚氧乙烯脱水山梨醇油酸酯；聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯；聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、维生素E衍生物，例如生育酚琥珀酸酯(TOS)、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS或TPGS)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS1000)和D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯(TPGS2000)等以及它们的组合。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含一种或多种稳定剂，稳定剂的含量为基于组合物/剂型的总重量的约0.01％w/w至约10％w/w、或约0.01％w/w至约5％w/w、或约0.01％w/w至约2％w/w、或约0.05％w/w至约2％w/w、或约0.01％w/w至约1.5％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w。
在上述实施方案的一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型包括双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置给药，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在以上实施方案的一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型包括双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、乙酸铵、乙酸或它们的组合，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置给药，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型包括双氢麦角胺或其药学上可接受的盐，以及抗坏血酸，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置给药，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型包括双氢麦角胺或其药学上可接受的盐，以及维生素E TPGS，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置给药，并且所述剂型需要少于约15分钟的给药时间来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和稳定剂，其中所述剂型在储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和稳定剂，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和稳定剂，其中所述剂型在40℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和稳定剂，其中所述剂型在45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和稳定剂。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合的稳定剂，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自乙酸铵、乙酸或它们的组合的稳定剂，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和抗坏血酸，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合的稳定剂，其中所述剂型在45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺、柠檬酸钠和柠檬酸或它们的组合，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺、柠檬酸钠和柠檬酸或它们的组合，其中所述剂型在45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自乙酸铵、乙酸或它们的组合的稳定剂，其中所述剂型在45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺、乙酸铵和乙酸或它们的组合，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺、乙酸铵和乙酸或它们的组合，其中所述剂型在45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和酸，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和抗坏血酸，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自维生素E衍生物(例如维生素E TPGS)、苯扎氯铵或它们的组合的稳定剂，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和苯扎氯铵，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和至少一种选自维生素E衍生物的稳定剂，其中所述剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和稳定剂，其中当在约2℃至约8℃或约25℃且具有至少约60％的相对湿度的条件下或在40℃且具有至少约75％的相对湿度的条件下评估至少约3个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和稳定剂，其中当在约2℃至约8℃或约25℃且具有至少约60％的相对湿度的条件下或在40℃且具有至少约75％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合的稳定剂，其中当在约2℃至约8℃下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合的稳定剂，其中，当在约25℃且具有至少约60％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合的稳定剂，其中当在约40℃且具有至少约75％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自乙酸铵、乙酸或它们的组合的稳定剂，其中当在约2℃至约8℃下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自乙酸铵、乙酸或它们的组合的稳定剂，其中当在约25℃且具有至少约60％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和选自乙酸铵、乙酸或它们的组合的稳定剂，其中当在约40℃且具有至少约75％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和抗坏血酸，其中当在约2℃至8℃下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和抗坏血酸，其中当在约25℃且具有至少约60％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和抗坏血酸，其中当在约40℃且具有至少约75％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和至少一种选自维生素E衍生物的稳定剂，其中当在约2℃至8℃或25℃或40℃且具有至少约30％的相对湿度至约75％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和至少一种选自维生素E衍生物的稳定剂，其中当在约2℃至8℃下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和至少一种选自维生素E衍生物的稳定剂，其中当在约25℃且具有至少约60％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺和至少一种选自维生素E衍生物的稳定剂，其中当在约40℃且具有至少约75％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺以及为苯扎氯铵的至少一种稳定剂，其中当在约2℃至8℃下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺以及为苯扎氯铵的至少一种稳定剂，其中当在约25℃且具有至少约60％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺以及为苯扎氯铵的至少一种稳定剂，其中当在约40℃且具有至少约75％的相对湿度的条件下评估至少约6个月时，所述剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和选自柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合的稳定剂。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和柠檬酸钠。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:25.0至约25.0:1.0的双氢麦角胺和柠檬酸钠。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和选自乙酸铵、乙酸或它们的组合的稳定剂。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和乙酸铵。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和乙酸铵。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和酸。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和柠檬酸。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:25.0至约25.0:1.0的双氢麦角胺和柠檬酸。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:80.0至约80.0:1.0的双氢麦角胺和乙酸。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:50.0至约50.0:1.0的双氢麦角胺和乙酸。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和抗坏血酸。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和抗坏血酸。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和选自一种或多种维生素E衍生物的至少一种稳定剂。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:80.0至约80.0:1.0的双氢麦角胺和苯扎氯铵。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:80.0至约80.0:1.0的双氢麦角胺和苯扎氯铵。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:30.0至约30.0:1.0的双氢麦角胺和维生素E TPGS。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含重量比为约1.0:25.0至约25.0:1.0的双氢麦角胺和维生素E TPGS。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.6mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.3mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.2mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于三次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要不超过两次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且需要至少一次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为约1.1mg的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及一种药物鼻用剂型，其包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂、以及至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置给药，并且其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及一种药物鼻用剂型，其包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂、以及至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置给药，并且其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及一种药物鼻用剂型，其包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂、以及至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置给药，并且其中所述剂型需要少于约15分钟的给药时间，并且最小化喷雾次数至少于四次喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的一个方面，鼻腔喷雾的施用可以是同时进行或顺序进行，以施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型可以分装在用于鼻腔给药的常规鼻用喷雾剂装置中。可选地，该装置可包含一种或多种压缩惰性气体，包括但不限于CO2、氮气或诸如氟利昂的碳氢化合物，来提供喷雾。
在上述实施方案的另一个方面，该装置可被构造成接收一个容器以容纳单位剂量或多剂量，例如安瓿瓶、胶囊、小瓶等。例如，安瓿包含足够的体积(例如0.05ml至5.0mL)，以提供单一剂量或多剂量的双氢麦角胺的药物鼻用剂型。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型可以以悬浮液、乳剂、气雾剂、粉末等形式提供。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型可以以液体形式或干粉形式提供。液体形式可以是通过常规方式例如使用滴管、移液器或喷雾器直接应用于鼻腔的溶液，或使用加压定量吸入器(pMDI)的溶液，或使用干粉吸入器(DPIs)的干粉。或者，该制剂也可以通过呼吸致动吸入器(BDI)给药。所述干粉形式可以是喷雾干燥组合物或冷冻干燥组合物，其具有微粉化形式的药物，或者，药物可以呈微粒或纳米微粒形式。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型任选地包含一种或多种本领域通常已知的鼻用组合物的药学上可接受的赋形剂。此类赋形剂包括但不限于：增溶剂、防腐剂、渗透促进剂、抗氧化剂、缓冲剂、增稠剂、渗透剂等以及它们的组合。
本申请中使用的合适的增溶剂包括但不限于：黄嘌呤或黄嘌呤衍生物(例如茶碱、咖啡因、可可碱、氨茶碱、副黄嘌呤、己酮可可碱等)、丙二醇、分子量为400-1000的聚乙二醇、甘油、C2-C8的一元醇和多元醇(例如乙醇)、直链或支链构型的C7-C18醇、它们的混合物或组合。
本申请中使用的合适的防腐剂包括但不限于：苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、脱氢乙酸钠和肉豆蔻基-γ-皮考啉氯化物(myristyl-gamma-picolinium chloride)、苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸钾以及它们的组合。
本申请中使用的合适的渗透促进剂包括但不限于：10-20个碳原子的脂肪酸，例如油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、亚油酸和棕榈酸；烷基糖苷或糖烷基酯，其选自(1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷)、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯(sucrose monotridecanoate)和蔗糖单十四烷酸酯(sucrose monotetradecanoate)；C10-20脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯，例如单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯；山梨糖醇的C10-20脂肪酸单酯、二酯和三酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯；肉豆蔻酸异丙酯；蔗糖单椰油酸酯(sucrose monococoate)等；环糊精、β-环糊精；多元醇，例如聚乙二醇、丙二醇以及它们的组合。
本申请中使用的合适的增稠剂包括但不限于：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素以及它们的组合。
本申请中使用的合适的渗透剂包括但不限于：甘露醇、右旋糖、蔗糖、氯化钠或山梨糖醇等。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.6mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.3mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.1mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在约少于约45分钟内提供至少约700pg/ml的血浆浓度。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需的时间减少至少约10％的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.6mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.3mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.1mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型使得实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，实现至少约700pg/ml的血浆浓度所需时间减少至少约10％或15％或20％或25％或30％或35％或40％或45％或50％或55％或60％或65％或70％或75％或80％或85％或90％或95％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型可提供更高的Cmax。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂进和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂进和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂进和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的Cmax。
在另一个实施方案中，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约20％的Cmax。
在另一个实施方案中，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约30％的Cmax。
在上述实施方案的某些方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型在向人类个体经鼻腔给药后提供至少约700pg*小时/mL的Cmax。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.6mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.3mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.1mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供更高的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂进和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂进和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂进和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-2小时)。
在另一个实施方案中，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约20％的AUC(0-2小时)。
在另一个实施方案中，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约30％的AUC(0-2小时)。
在另一个实施方案中，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约40％的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的某些方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型在向人类个体经鼻腔给药后提供至少约1200pg*小时/mL的AUC(0-2小时)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.6mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.3mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.1mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供更高的AUC(0-t)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约20％的AUC(0-t)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约30％的AUC(0-t)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约40％的AUC(0-t)。
在上述实施方案的某些方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型在向人类个体经鼻腔给药后提供至少约4500pg*小时/mL的AUC(0-t)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.6mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.3mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.1mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供更高的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在另一个实施方案中，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的某些方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型在向人类个体经鼻腔给药后提供至少约5000pg*小时/mL的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.6mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.3mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.1mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-1小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-∞)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg至约2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供更高的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.6mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.3mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.2mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约1.1mg的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约10％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约5％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺、约0.01％w/w至约2％w/w的一种或多种稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出约10％至约30％的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约20％的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2mg/0.1ml的双氢麦角胺，并且与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约30％的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型在向人类个体经鼻腔给药后，在0分钟至15分钟(即T0分钟至T15分钟)的时间段内提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述施用需要少于约15分钟和少于四次的喷雾来施用用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法包含使用合适的鼻用装置，例如单剂量或双剂量装置，来施用用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛的有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请所使用的鼻用装置是预灌注的。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置来施用，并且所述施用需要少于约15分钟和少于四次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置来施用，并且所述施用需要少于约15分钟和少于三次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置来施用，并且所述施用需要少于约15分钟和少于两次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置来施用，并且所述施用需要少于约15分钟和不超过两次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置来施用，并且所述施用需要少于约15分钟和至少一次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置来施用，并且所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法，其中所述剂型使用预灌注的鼻用装置来施用，并且所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法需要少于约15分钟和少于四次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法需要少于约15分钟和少于三次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法需要少于约15分钟和少于两次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法需要少于约15分钟和不超过两次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，双氢麦角胺的药物鼻用剂型的施用方法需要少于约15分钟和至少一次的喷雾来施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述有效剂量为小于约2mg双氢麦角胺。
在上述实施方案的另一个方面，预灌注的鼻用装置可以为单剂量装置或双剂量装置，以施用有效剂量的双氢麦角胺，其中所述装置需要少于约15分钟的给药时间并且所述施用是向人类个体的一个或两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的单剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg至约2.0mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的一个或两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的单剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的一个或两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的单剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的一个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的单剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的一些方面，所述预灌注的单剂量鼻用装置具有一个喷嘴或两个喷嘴。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用具有一个喷嘴的预灌注的单剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的一个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用具有两个喷嘴的预灌注的单剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg至约2.0mg的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的一个或两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的一个或两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的至少一个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的一些方面，所述预灌注的双剂量鼻用装置具有一个喷嘴或两个喷嘴。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用具有一个喷嘴的预灌注的双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的至少一个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用具有两个喷嘴的预灌注的双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述施用需要少于约15分钟来向人类个体的两个鼻孔中给药。
在上述实施方案的另一个方面，使用具有一个或两个喷嘴的预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供更高的AUC(0-15min)。
在上述实施方案的另一个方面，使用具有一个或两个喷嘴的预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供以下药物代谢动力学参数中的至少一种：
a.至少900pg/mL的Cmax；
b.至少4500pg*小时/mL的AUC(0-t)；和
c.至少5000pg*小时/mL的AUC(0-∞)。
在上述实施方案的另一个方面，使用具有一个或两个喷嘴的预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供更高的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，使用具有一个或两个喷嘴的预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，使用具有一个或两个喷嘴的预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
在上述实施方案的另一个方面，使用具有一个或两个喷嘴的预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置施用双氢麦角胺的药物鼻用剂型的方法，其中在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在0分钟到15分钟的时间段内提供至少1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
在上述实施方案的另一个方面，可以在本申请中使用的预灌注鼻用装置可以是单剂量装置或双剂量装置。可以通过本领域已知的方法适当地评估这些装置的体外喷雾性能。
这些鼻用装置的体外喷雾性能可以通过诸如但不限于液滴尺寸分布、羽流几何学(plume geometry)和喷雾模式的物理参数来表征。这些物理参数通过使用非冲击薄片式激光仪(non-impaction laser sheet-based instrument)和自动驱动站(automatedactuation station)对射出的羽流进行二维图像分析来确定。
液滴尺寸分布表示为D10、D50和D90。例如，D10表示累积10％(从0到100％)的液滴尺寸分布小于该尺寸。换句话说，如果液滴尺寸D10为7.8μm，则可以说被测样品中10％的液滴小于7.8μm，或者小于7.8μm的液滴的百分比为10％。类似地，D50和D90分别表示累积50％(从0到100％)的液滴尺寸分布小于该尺寸和累积90％(从0到100％)的液滴尺寸分布小于该尺寸。
羽流几何学通过喷雾角度和羽流宽度来表征。喷雾角度是从喷雾锥和喷嘴的顶点测量的射出的羽流的角度。羽流宽度是指距喷嘴给定距离(例如3cm)处的羽流的宽度。开发了用于鼻用喷雾剂的起始摄像位置和软件参数，这在本领域是众所周知的。
喷雾模式通过Dmax(最长直径)、Dmin(最短直径)和椭圆度比率(Dmax/Dmin)来表征。在方法开发过程中，评估了不同的帧率、摄像位置和喷雾持续时间(开始和停止时间)。为了选择具有最小背景噪声的最佳方法，需要改变帧率。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述装置在体外喷雾性能特征分析后提供以下液滴尺寸参数中的至少一种：
a.D10：从约10μm至约50μm，
b.D50：从约10μm至约100μm，和
c.D90：从约10μm至约300μm。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述装置在体外喷雾性能特征分析后显示至少一种以下参数的羽流几何学(在3cm处)：
a.羽流角度：从约10°至约120°，
b.羽流宽度：从约0mm至约120mm；和
c.羽流高度：>85mm。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及使用预灌注的单剂量或双剂量鼻用装置的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且所述装置在体外喷雾性能特征分析后显示至少一种以下参数的喷雾模式(在3cm处)：
a.Dmin：从约10mm至约50mm，
b.Dmax：从约14mm至约90mm，和
c.椭圆度：从约0.0至约3.0。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含约0.05ml至约5.0ml的体积中的约0.2mg至约2.0mg的双氢麦角胺的水溶液，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含约0.1ml至约1.0ml的体积中的约0.2mg至约2.0mg的双氢麦角胺的水溶液，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含浓度为约0.5mg/0.1ml至约2.0mg/0.1ml的双氢麦角胺的水溶液和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含浓度选自以下浓度的双氢麦角胺的水溶液：约0.5mg/0.1ml或0.55mg/0.1ml或0.6mg/0.1ml或0.65mg/0.1ml或约0.7mg/0.1ml或约0.8mg/0.1ml或约0.9mg/0.1ml或约1.0mg/0.1ml或约1.1mg/0.1ml或约1.2mg/0.1ml或约1.3mg/0.1ml或约1.4mg/0.1ml或约1.5mg/0.1ml或约1.6mg/0.1ml或约1.7mg/0.1ml或约1.8mg/0.1ml或约1.9mg/0.1ml和约2.0mg/0.1ml。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含浓度为0.8mg/0.1ml的双氢麦角胺的水溶液和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含浓度为0.65mg/0.1ml的双氢麦角胺的水溶液和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含浓度为0.6mg/0.1ml的双氢麦角胺的水溶液和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，其中所述剂型包含浓度为0.55mg/0.1ml的双氢麦角胺的水溶液和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的另一个方面，如本文所公开的双氢麦角胺的药物鼻用剂型在储存至少7天、至少10天、至少15天、至少30天，至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，如本文所公开的双氢麦角胺的药物鼻用剂型在例如2℃至8℃、25℃、40℃或45℃的条件下储存至少7天、至少10天、至少15天、至少30天，至少45天、至少60天或更长时间时不显示任何沉淀。
在上述实施方案的另一个方面，可以制备本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，并在无菌环境中将其填充进合适的鼻用装置。所述鼻用剂型在约2℃至8℃或25℃且具有约60％的相对湿度的条件下或在40℃且具有约75％的相对湿度的条件下可以稳定储存至少约3个月。
在上述实施方案的另一个方面，可以制备本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，并在无菌环境中将其填充进合适的鼻用装置。所述鼻用剂型在约2℃至8℃或25℃且具有约60％的相对湿度的条件下或在40℃且具有约75％的相对湿度的条件下可以稳定储存至少约6个月。
在上述实施方案的另一个方面，可以制备本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，并在无菌环境中将其填充进合适的鼻用装置。所述鼻用剂型在约2℃至8℃或25℃且具有约60％的相对湿度的条件下或在40℃且具有约75％的相对湿度的条件下可以稳定储存至少约12个月。
在上述实施方案的另一个方面，可以制备本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，并在无菌环境中将其填充进合适的鼻用装置。所述鼻用剂型在约2℃至8℃或25℃且具有约60％的相对湿度的条件下或在40℃且具有约75％的相对湿度的条件下可以稳定储存至少约18个月。
在上述实施方案的另一个方面，可以制备本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型，并在无菌环境中将其填充进合适的鼻用装置。所述鼻用剂型在约2℃至8℃或25℃且具有约60％的相对湿度的条件下或在40℃且具有约75％的相对湿度的条件下可以稳定储存至少约24个月。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型包含的总杂质不超过约5％或4％或3％或2％或1％。
在上述实施方案的另一个方面，本申请的双氢麦角胺的药物鼻用剂型为水溶液，并且具有约2至约8的pH，例如pH 2、pH 2.5、pH 3、pH 3.5、pH 4、pH 4.5、pH 5、pH 5.5、pH6、pH 6.5、pH 7、pH 7.5和pH 8。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含惰性气体，例如二氧化碳、氮气、氦气、氩气等等。
在上述实施方案的另一个方面，本申请涉及双氢麦角胺的药物鼻用剂型，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型包含氮气。
在上述实施方案的另一个方面，可以用惰性气体吹扫双氢麦角胺的水溶液，并包装在含有惰性气体的合适的容器中。用于吹扫双氢麦角胺水溶液的气体与填充到包装中的气体可以相同或不同。
最终包装可以另外包含药学上可接受的氧吸附剂。根据本申请用于包装或分装鼻用适材料的容器。剂型的容器可以是小袋、塑料容器或使用本领域已知的合
通过实施例对本申请进行进一步说明，所述实施例仅作为上述发明的示例并且不限制本申请的范围。某些修改和等同方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且旨在被包括在本申请的范围内。
实施例
实施例1-3：
按如下所列制备甲磺酸双氢麦角胺(DHE)的组合物。
对所制备的组合物出现沉淀(PPT)的时间进行评估。
表1
制备方法：
用二氧化碳在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清溶液。将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将过滤后的溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例4-5：
按如下所列制备甲磺酸双氢麦角胺的组合物。对所制备的组合物出现沉淀的时间进行评估。
表2
制备方法：
在WFI中加入足量的甲磺酸，使pH达到3.6±0.2。将乙醇、甘油和DHE溶解在WFI中以获得澄清溶液。将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将过滤后的溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例6-12：
按照如下所列制备包含各种稳定剂的甲磺酸双氢麦角胺的组合物。对所制备的组合物出现沉淀的时间进行评估。
表3
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清溶液。随后添加如上表所示的诸如甲磺酸、一水柠檬酸、乙酸铵、赖氨酸醋酸盐、赖氨酸盐酸盐、抗坏血酸的稳定剂。将溶液的体积调节至所需水平。过滤制剂并将溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例13-17
按如下所列制备甲磺酸双氢麦角胺(DHE)的组合物。对所制备的组合物出现沉淀的时间进行评估。
表4
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE、柠檬酸钠、柠檬酸和右旋糖溶解，以获得澄清溶液。随后将选择的诸如HPMC/泊洛沙姆407/泊洛沙姆188/Kollicoat IR/KollidoneVA64的聚合物溶解。最后，将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例18-23
制备包含一水柠檬酸和柠檬酸三钠二水合物的甲磺酸双氢麦角胺的组合物。对所制备的组合物出现沉淀的时间进行评估。
表5
·60天后未观察到沉淀。此后终止研究。
过程：
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清溶液。随后将所需量的一水柠檬酸和柠檬酸三钠二水合物溶解。最后，将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例24-25
按以下所列制备包含各种助溶剂的甲磺酸双氢麦角胺的组合物。对所制备的组合物出现沉淀的时间进行评估。
表6
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清溶液。在实施例24中，加入柠檬酸钠、柠檬酸和乙醇以获得到具有酸性pH的澄清溶液。而在实施例25中，只加入m-PEG以获得具有酸性pH的澄清溶液。将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例26
在2-8℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下对实施例的组合物进行测试以进一步评估其稳定性。观测结果列于表中。
表7
SHUI-单一最高未知杂质
实施例27-33
制备包含诸如苯扎氯铵、DDM、维生素E TPGS、聚山梨酯80的各种表面活性剂的甲磺酸双氢麦角胺。对所制备的组合物出现沉淀的时间进行评估。
表8
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清的药物溶液。将诸如柠檬酸钠和柠檬酸的稳定剂溶解在如上表所示的各个实施例中。随后将所需量的表面活性剂苯扎氯铵/DDM/维生素E TPGS/聚山梨酯80溶解。最后，将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例34-37
制备包含维生素E TPGS的甲磺酸双氢麦角胺的组合物，并对出现沉淀的时间进行评估。
表9
·60天后未观察到沉淀。此后终止研究。
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清的药物溶液。随后将所需量的维生素E TPGS溶解。最后，将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例38-40
制备包含维生素E TPGS、一水柠檬酸、柠檬酸三钠二水合物的甲磺酸双氢麦角胺，对所制备的组合物出现沉淀的时间进行评估。
表10
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清的药物溶液。随后将所需量的一水柠檬酸、柠檬酸三钠二水合物和维生素E TPGS溶解。最后，将溶液的体积调节至所需水平，然后过滤。将溶液储存在玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例41
在2-8℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下对以下所列的实施例的组合物进行测试以进一步评估其稳定性。观测结果列于表中。
表11
SHUI-单一最高未知杂质
实施例42
测定了包含实施例20的组合物的鼻用装置发射的喷雾的物理特性。
通过马尔文喷雾粒度分析仪(Malvern Spraytec apparatus)测量了由鼻用装置产生的喷雾的液滴尺寸分布。启动11个单元以使用马尔文喷雾粒度分析仪测量液滴尺寸。第1个单元用于试运行，其余10个单元用于数据生成和分析。将以下参数用于使用马尔文喷雾粒度分析仪进行的液滴尺寸分布。观测结果如下所示。
表12
表13
通过薄片式激光分析仪器“SprayVIEW NSP(美国，Proveris Scientific)”测量喷雾模式和羽流几何学分析。使用SprayVIEW自动执行系统(SprayVIEW AutomatedActuation System)启动设备。在SprayVIEW NSP中启动20个单元。测试了11个单元的喷雾模式，其中第1个单元用于试运行，其它10个单元用于数据生成和分析。测试了11个单元的羽流几何学，其中第1个单元用于试运行，其它10个单元用于数据生成和分析。观测结果如下所示。
用于喷雾模式分析：
将以下参数用于使用SprayVIEW NSP的喷雾模式分析:
用于羽流几何学分析：
将以下参数用于使用SprayVIEW NSP的羽流几何学分析：
表14
表15
表16
表17
实施例43
在禁食条件下，在18名健康成年男性个体中进行实施例1与
鼻用喷雾剂(0.5MG/INH)的开放式、单剂量、双处理、相对生物利用度研究。
方法：
处理1：
通过两次喷雾，在个体的每个鼻孔中施用0.1ml(含0.8mg甲磺酸双氢麦角胺)的实施例1，甲磺酸双氢麦角胺的总剂量为1.6mg。
处理2：
根据其专著(monograph)或标签(label)向个体施用
鼻用喷雾剂。
每个鼻孔施用一次
喷雾(0.5mg甲磺酸双氢麦角胺)。15分钟后在每个鼻孔中再施用一次
喷雾(0.5mg甲磺酸双氢麦角胺)，四次喷雾的甲磺酸双氢麦角胺总剂量为2.0mg。
结果：
观测到的药物代谢动力学参数列在下表中：
表18
·除Tmax是中值外，上面提供的所有值都是平均值。
实施例44
在禁食条件下，在18名健康成年男性个体中进行试验制剂与
鼻腔喷雾(0.5MG/INH)的开放式、随机、单剂量、三处理、三周期、六顺序、交叉相对生物利用度研究，从中提取实施例20的药物代谢动力学(PK)参数。
方法：
使用实施例20的处理A：
通过两次喷雾在个体的每个鼻孔中施用0.1ml(含0.8mg甲磺酸双氢麦角胺)的实施例20，甲磺酸双氢麦角胺的总剂量为1.6mg。
使用Migranal处理：
根据其专著或标签向个体施用
鼻用喷雾剂。
每个鼻孔施用一次
喷雾(0.5mg甲磺酸双氢麦角胺)。15分钟后在每个鼻孔中再施用一次喷雾(0.5mg甲磺酸双氢麦角胺)，四次喷雾的甲磺酸双氢麦角胺总剂量为2.0mg。
结果：
观测到的药物代谢动力学参数列在下表中：
表19
表20
表21
表22
实施例45
在禁食条件下，在18名健康成年男性个体中进行试验制剂与
鼻腔喷雾(0.5MG/INH)的开放式、随机、单剂量、三处理、三周期、六顺序、交叉相对生物利用度研究，从中提取实施例34的药物代谢动力学参数。
方法：
使用实施例34的处理B：
通过两次喷雾在个体每个鼻孔中施用0.1ml(含0.8mg甲磺酸双氢麦角胺)的实施例13，甲磺酸双氢麦角胺的总剂量为1.6mg。
Migranal处理：
根据其专著或标签向个体施用
鼻用喷雾剂。
每个鼻孔施用一次
喷雾(0.5mg甲磺酸双氢麦角胺)。15分钟后在每个鼻孔中再施用一次
喷雾(0.5mg甲磺酸双氢麦角胺)，四次喷雾的甲磺酸双氢麦角胺总剂量为2.0mg。
结果：
观测到的药物代谢动力学参数列在下表中：
表23
表24
表25
表26
实施例46和47
表27
| 实施例46 | 实施例47 | |
| 成分 | mg/ml | |
| 甲磺酸双氢麦角胺 | 6 | 6 |
| 无水咖啡因 | 15 | 15 |
| 无水右旋糖 | 50 | 50 |
| 乙酸铵 | 0.7708 | - |
| 乙酸 | 适量至pH 4.2 | - |
| 抗坏血酸 | - | 1 |
| 氢氧化钠 | - | 适量至pH 4.2 |
| 注射用水 | 适量至1ml | 适量至1ml |
制备方法：
用氮气在WFI中鼓泡，并将咖啡因、DHE和右旋糖溶解，以获得澄清的药物溶液。随后添加如上表所示的诸如乙酸铵和抗坏血酸的稳定剂。将溶液的体积调节至所需水平。过滤制剂并将溶液储存在玻璃小瓶中，用橡胶塞和铝密封圈封闭。
实施例48
在大鼠模型中研究了实施例46、47的组合物和
的药物代谢动力学。
按表27所示向大鼠施用实施例46、47的组合物和
并收集血样以确定药物代谢动力学参数。
方法：
处理：
每组6只大鼠。
组1：实施例46的组合物以12.5μL/每个鼻孔给药一次。
组2：实施例47的组合物以12.5μL/每个鼻孔给药一次。
组3：
以12.5μL/每个鼻孔给药两次，每次给药间隔15分钟。
采集血液的时间点：
点：2分钟、5分钟、15分钟
二次给药前)、20分钟、30分钟；和1、2、4、8和24小时
表28
结果：
观测到的药物代谢动力学参数列在下表29中：
表29
DN＝实施例46和47至
的标准化的剂量数据
Claims (58)
1.一种药物鼻用剂型，其包括：双氢麦角胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于15分钟来施用有效剂量的双氢麦角胺。
2.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中在预灌注的鼻用装置中提供的所述剂型需要少于四次的喷雾来施用所述有效剂量的双氢麦角胺。
3.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中所述有效剂量为约0.5mg至约2.0mg。
4.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中所述剂型进一步包括一种或多种稳定剂。
5.根据权利要求4所述的鼻用剂型，其中所述稳定剂以约0.01％w/w至约10％w/w的量存在。
6.根据权利要求4所述的鼻用剂型，其中所述稳定剂为选自以下的稳定剂：柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、乙酸、甲酸、蚁酸、富马酸、丙酸、丁酸、醋酸、苯甲酸、丁酸、苹果酸、丙酸、环氧琥珀酸、己二烯二酸、呋喃丙烯酸、柠苹酸、癸酸、硬脂酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、二乙基乙酸、甲基丁酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、叔丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、乙酸铵、亚硫酸钠、生育酚琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯以及它们的组合。
7.根据权利要求6所述的鼻用剂型，其中所述稳定剂为选自以下的稳定剂：柠檬酸、抗坏血酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸铵以及它们的组合。
8.根据权利要求6所述的鼻用剂型，其中所述稳定剂为选自以下稳定剂：生育酚琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯及它们的组合。
9.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中所述剂型在2℃-8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天时没有显示出任何沉淀。
10.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
11.根据权利要求10所述的鼻用剂型，其中在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在T0分钟至T15分钟的时间段内提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
12.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
13.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
14.根据权利要求1所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2)。
15.一种药物鼻用剂型，其包括：双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、以及柠檬酸钠、柠檬酸或它们的组合，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于15分钟来施用有效剂量的双氢麦角胺。
16.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中在预灌注的鼻用装置中提供的所述剂型需要少于四次的喷雾来施用所述有效剂量的双氢麦角胺。
17.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中所述有效剂量为约0.5mg至约2.0mg。
18.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中所述剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和柠檬酸钠。
19.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中所述剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和柠檬酸。
20.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中所述剂型在2℃-8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天时没有显示出任何沉淀。
21.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
22.根据权利要求21所述的鼻用剂型，其中在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在T0分钟至T15分钟的时间段内提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
23.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
24.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
25.根据权利要求15所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2)。
26.一种药物鼻用剂型，其包括：双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、以及乙酸铵、乙酸或它们的组合，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于15分钟来施用有效剂量的双氢麦角胺。
27.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中所述剂型需要少于四次的喷雾来施用所述有效剂量的双氢麦角胺。
28.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中所述有效剂量为约0.5mg至约2.0mg。
29.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中所述有效剂量少于约2.0mg的双氢麦角胺。
30.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中所述剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和乙酸铵。
31.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中所述剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和乙酸。
32.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中所述剂型在2℃-8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天时没有显示出任何沉淀。
33.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供至少高出约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
34.根据权利要求33所述的鼻用剂型，其中在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在T0分钟至T15分钟的时间段内提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
35.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
36.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
37.根据权利要求26所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2)。
38.一种药物鼻用剂型，其包括：双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、以及抗坏血酸，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于15分钟来施用有效剂量的双氢麦角胺。
39.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中所述剂型需要少于四次的喷雾来施用所述有效剂量的双氢麦角胺。
40.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中所述有效剂量为约0.5mg至约2.0mg。
41.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中所述有效剂量为少于约2.0mg的双氢麦角胺。
42.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中所述剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和抗坏血酸。
43.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中所述剂型在2℃-8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天时没有显示出任何沉淀。
44.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
45.根据权利要求44所述的鼻用剂型，其中在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在T0分钟至T15分钟的时间段内提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
46.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
47.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
48.根据权利要求38所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2)。
49.一种药物鼻用剂型，其包括：双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的水溶液以及维生素E TPGS，用于治疗人类个体中的有或无先兆的偏头痛，其中所述剂型在预灌注的鼻用装置中提供，并且所述剂型需要少于15分钟来施用有效剂量的双氢麦角胺。
50.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中所述剂型需要少于四次的喷雾来施用所述有效剂量的双氢麦角胺。
51.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中所述有效剂量为约0.5mg至约2.0mg。
52.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中所述剂型包含重量比为约1.0:40.0至约40.0:1.0的双氢麦角胺和维生素E TPGS。
53.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中所述剂型在2℃-8℃、25℃、40℃或45℃下储存至少7天时没有显示任何沉淀。
54.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的dC/dT值，并且所述dC/dT值是在单剂量人体药物代谢动力学研究中在T0分钟至T15分钟的时间段内测得的。
55.根据权利要求54所述的鼻用剂型，其中在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型在T0分钟至T15分钟的时间段内提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
56.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的Cmax的变异系数(CV％)降低至少约10％。
57.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2小时)的变异系数(CV％)降低至少约10％。
58.根据权利要求49所述的鼻用剂型，其中与市售的2mg双氢麦角胺鼻用剂型相比，在向人类个体经鼻腔给药后，所述剂型提供高出至少约10％的AUC(0-t)、AUC(0-∞)或AUC(0-2)。
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