DE69831421T2

DE69831421T2 - Zusammensetzungen zur nasalen verabreichung

Info

Publication number: DE69831421T2
Application number: DE69831421T
Authority: DE
Inventors: Lisbeth The Park ILLUM; James Peter WATTS
Original assignee: Archimedes Development Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Services Ltd
Priority date: 1997-12-02
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2018-11-28
Also published as: ES2249846T3; EP1035833B1; AU751182B2; DK1035833T3; JP2011026341A; NO20002851L; US6342251B1; ATE303131T1; WO1999027905A1; NO20002851D0; CA2312839A1; AR017694A1; AU1253599A; NO329381B1; US20010046519A1; NZ504786A; JP2001524509A; DE69831421D1; EP1035833A1; JP4754067B2

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung von Medikamenten und insbesondere Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, wie z.B. Apomorphin. Die Erfindung betrifft auch die nasale Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
Die erektile Dysfunktion ist ein großes medizinisches Problem für Männer mittleren Alters. Eine Vielzahl von medizinischen Behandlungen wurde vorgeschlagen, einschließlich örtlicher Injektionen sowie eine Hormontherapie. Prostaglandine waren in dieser Hinsicht besonders nützlich.
Andere Medikamente, die für die Behandlung dieser Dysfunktion geeignet sind, umfassen Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten, beispielsweise Phentolamin, Phenoxybenzamin, Yohimbin, Moxisylyt, Delaquamin; Verbindungen mit zentraler D₂-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität, beispielsweise Apomorphin; Zusammensetzungen, die primär dadurch wirken, dass sie die Wiederaufnahme von Serotonin in die Nervenenden blockieren, beispielsweise Trazadon und Chlorophenylpiperazin; konkurrierende und selektive Inhibitoren der c-GMP-V-Phosphodiesterasen wie z.B. Sildenafil; L-Arginin und Papaverin.
Zurzeit kann die Verabreichung der oben erwähnten Medikamente häufig die örtliche Injektion in den Penis umfassen, wobei Akzeptanzprobleme auftreten. Ein diskreteres, nicht invasives Verfahren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wäre von beträchtlichem Vorteil.
Ein Medikament gegen die erektile Dysfunktion kann oral verabreicht werden, um vom Magen-Darm-Trakt absorbiert zu werden, doch ist der Fachwelt allgemein bekannt, dass die orale Absorption sehr langsam sein kann, da das Medikament durch den Magen in den Dünndarm bis zu den absortiven Bereichen vordringen muss. Das Erscheinen des Medikaments im Dünndarm kann durch Nahrung verzögert werden. Somit hat eine orale Absorption die Tendenz, zufällig und nicht vorhersagbar zu sein. Somit ist dieser Abgabeweg nicht durchführbar. Der Rachenhohlraum einschließlich der sublingualen und Rachen-Gewebe ist eine alternative Stelle für die Verabreichung. Doch ist allgemein gesprochen die Medikamentenabsorption von diesem Bereich langsam, da die Mundgewebe anders als die Därme nicht für eine effiziente Aufnahme von Substanzen vorgesehen sind. Darüber hinaus können im Mund platzierte Medikamente sowohl bitter als auch irritierend sein.
Die Lungen sind ein weiterer Bereich für die Abgabe von Medikamenten. Die Lungen können für eine rasche Absorption sorgen, doch muss die Verabreichung mit einer Vorrichtung in der Form eines Zerstäubers oder Inhalators durchgeführt werden und kann durch die Dosis begrenzt sein. Viele Medikamente sind irritierend, wenn sie in die Lunge geblasen werden, und können Bronchospasmen verursachen.
Es ist bekannt, dass die Nasenschleimhaut eine gute Durchlässigkeit und eine gute Durchblutung aufweist, und dass Medikamente, die nach einer oralen Verabreichung metabolisiert werden, von der Nase sehr gut absorbiert werden können, da dieser Weg den im ersten Schritt stattfindenden metabolischen Effekt in der Leber vermeidet. Somit ist die nasale Verabreichung von Medikamenten für die Behandlung der erektilen Dysfunktion potentiell attraktiv und wurde bereits versucht. Es traten jedoch allgemein Nebeneffekte und unangenehme Reaktionen auf.
Es ist bekannt, dass das Medikament Apomorphin ((6aR)-5, 6, 6a, 7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo(de,g)-ginolin-10, 11-diol-hemihydrat) bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion wirksam sein kann (DanJou et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 26, 733, 1988). Dieses Medikament ist jedoch besser für seine Verwendung bei Krankheitszuständen wie z.B. der Parkinsonschen Krankheit bekannt, für die orale, rektale und nasale Verabreichungswege berichtet wurden. Es wurde gezeigt, dass eine intranasale Apomorphin-Verabreichung bei der Parkinsonschen Krankheit nützlich (Sam et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 20, 27, 1995; Dewey et al., Clin. Neuropharmacol. 19, 193, 1996) aber mit einer vorübergehenden Blockierung der Nase und einem brennenden Gefühl verbunden ist (Kleedorfer et al, Neurology 41, 761, 1991).
Das Ausmaß der nasalen Absorption von Apomorphin kann durch die Verwendung verschiedener Wirkstoffe erhöht werden, wie sie beispielsweise von Merkus beschrieben werden und die Cyclodextrine (WO-91/22445) umfassen. Die biologische Verfügbarkeit, die als die Menge des Medikamentes definiert ist, die im systemischen Kreislauf erscheint im Vergleich zu einer Kontrollgabe in der Form einer subkutanen Injektion wurde als ungefähr 40% ermittelt.
Zwar können örtliche Reaktionen und Nebeneffekte für einen Patienten akzeptabel sein, der nasal Apomorphin für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit erhält, doch wären solche Nebeneffekte für einen offensichtlich gesunden Patienten völlig unangemessen, der nasal Apomorphin für die Behandlung der erektilen Dysfunktion einnimmt.
Es wurde der Verabreichungsweg von Apomorphin zur Behandlung der erektilen Dysfunktion untersucht, wobei die Bequemlichkeit besonders berücksichtigt wurde. Heaton et al. (Neurology, 45 200-205) verglichen verschiedene Verabreichungswege in einer am Patienten durchgeführten Studie. Sie berichteten, dass die nasale Verabreichung von Apomorphin ein schnelles Einsetzen der Wirkung zeigte, aber mit unakzeptablen Nebeneffekten verbunden war, wie z.B. Gähnen, Schwindelgefühle, Erbrechen, Brechreiz, verschwommenen Sehen, übermäßigem Schwitzen, Blässe und geringem Bluthochdruck, so dass diese Verabreichungsform nicht geeignet war. Ihr bevorzugtes System war eine für die Anwendung unter der Zunge vorgesehene Zubereitung, wie dies genauer in der US-Patentschrift 5,624,677 und der Anmeldung WO-95/28930 beschrieben ist. Zwar können, wie oben beschrieben, unter der Zunge zu verwendende Zubereitungen zur Absorption von Medikamenten führen, doch ist bekannt, dass eine solche Absorption langsam und unterschiedlich sein kann. Darüber hinaus kann die absorbierte Menge aufgrund der schlechten Durchlässigkeit der oralen Schleimhautmembranen beim Menschen begrenzt sein. Zusätzlich wurde eine Grünfärbung der Zunge nach einer sublingualen Apomorphin-Verabreichung zusammen mit einem unangenehmen Geschmack und einer Schleimhaut-Geschwürbildung berichtet.
Somit wurde die nasale Verabreichung von Apomorphin in der zum Stand der Technik gehörenden Literatur und in Patentschriften beschrieben. Die beschriebenen Zubereitungen waren im allgemeinen von einfacher Natur und führten alle zu einer impulsförmigen Abgabe des Medikamentes, die zu einer scharfen und hohen Anfangsspitze im Plasmapegel-Zeit-Profil führte, die örtliche Reaktionen und Nebeneffekte zur Folge hatte. Insbesondere umfasste keine der im Stand der Technik beschriebenen nasalen Zubereitungen einen Zusatz, der darauf zielte, die schnelle Absorption des Medikamentes zu modulieren.
In WO94/27576 wird beschrieben, dass die nasale Abgabe von Nikotin dadurch modifiziert werden konnte, um eine Kombination aus einem Spitzenniveau (um für den so genannten „Buzz"-Effekt von Nikotin zu sorgen, das von einer Zigarette abgegeben wird) und einer der nachfolgenden gesteuerten Abgabephase zu erzielen. Somit beschäftigt sich WO94/27576 mit dem Problem für Nikotin einen Eingang in den Blutstrom über einen verlängerten Zeitraum hinweg zu schaffen. Die Verminderung des Plasmapegel-Zeit-Profils zur Minimierung von Nebeneffekten und nachteiligen Reaktionen auf Medikamente, die bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet werden, wie z.B. von Apomorphin, wird weder erwähnt noch angeregt.
Ugowk et al. (J. Control. Rel. 48, 1997, 302) haben an der Schleimhaut haftende nasale Formen von Apomorphin-Hydrochlorid für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit beschrieben. Es wurde versucht, Apomorphin in Gelatinemikrokügelchen einzubringen, doch wurde berichtet, dass die Einkapselungseffizienz manchmal sehr gering war. Darüber hinaus wurde das Medikament schnell freigesetzt. Ugowk et al. beschrieben auch Pulverzubereitungen von Apomorphin zusammen mit Polycarbophil oder Carbomer (Carboxypolymethylen), wobei 100 mg von Apomorphin mit 1 g des Polymers kombiniert und dann gefriergetrocknet wurden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wurden nicht beschrieben.
Somit lehrt der Stand der Technik, dass die nasale Verabreichung der meisten Medikamente für die Behandlung der erektilen Dysfunktion die Tendenz besitzt, mit nicht annehmbaren Nebeneffekten verbunden zu sein.
Die kontrollierte Freisetzung von nasalen Zubereitungen für die Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde bisher nicht beschrieben.
Als Ergebnis von Forschungen bezüglich dieses Problems haben die Anmelder erkannt, dass sich nachteilige Reaktionen und Nebeneffekte, die mit der nasalen Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, wie z.B. von Apomorphin verbunden sind, aus einem ungünstigen Plasmapegel-Zeit-Profil und genauer in Folge eines anfänglich hohen Scheitel-Plasmawertes ergeben können. Es wurde auch gefunden, dass solche Nebeneffekte dadurch vermindert und sogar beseitigt werden können, dass das Medikament mit bestimmten pharmazeutischen Zusatzstoffen kombiniert wird, die für einen kontrollierten Freisetzungseffekt sorgen, wie z.B. mit Polysacchariden und Blockcopolymeren, die Ethylenoxid-Bestandteile (Oxyethylen) enthalten. Genauer gesagt wurde eine gesteuerte bzw. kontrollierte Freisetzung von nasalen Zubereitungen von Medikamenten gefunden, die für die Behandlung der erektilen Dysfunktion dienen sollen, wobei diese gesteuerte Freisetzung zu einem anfänglichen Anstieg im Plasmapegel des Medikamentes führt, worauf ein besser beibehaltener Pegel des aufgenommenen Medikaments folgt. Diese nasalen Zubereitungen können ein flacheres Plasmapegel-Zeit-Profil nach einer nasalen Verabreichung bewirken, durch das eine Verminderung des Plasma-Scheitelpegels beabsichtigt wird, jedoch nicht notwendigerweise eine Verminderung in dem Bereich unter dem Plasmapegel-Zeit-Profil.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung für die nasale Verabreichung geschaffen, die gemäß Anspruch 1 ein für die Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignetes Medikament und gemäß Anspruch ein für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeignetes Medikament 2 umfasst.
Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung für die nasale Verabreichung geschaffen, die ein Medikament umfasst, das für die Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignet ist, wobei die Zusammensetzung in der Lage ist, einen anfänglichen Anstieg des Plasmapegels zu erzeugen, worauf ein aufrechterhaltener Plasmapegel des Medikamentes folgt.
Gemäß einem zweiten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung für eine nasale Verabreichung geschaffen, die ein Medikament umfasst, das für die Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignet ist, beispielsweise Apomorphin oder ein Salz hiervon, und einen oder mehrere Zusatzstoffe in der Form von anionischen Polysacchariden in Abhängigkeit von dem Medikament oder Blockpolymere, die Ethylenoxid-Bestandteile enthalten, wobei die Zusammensetzung geeignet ist, einen anfänglichen Anstieg im Plasmapegel zu erzeugen, auf den ein aufrechterhaltener Plasmapegel des Medikamentes folgt.
Für den Fachmann ist klar, dass einige der Medikamente, die hier als für die Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignet beschrieben werden, auch bekanntermaßen bei der Behandlung anderer Zustände nützlich sind und dass die Zusammensetzungen der Erfindung, die solche Medikamente enthalten, auch bei der Behandlung dieser anderen Zustände verwendet werden können. Ein spezielles Beispiel ist Apomorphin zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
Mit solchen Zusammensetzungen ist es jetzt möglich, Medikamente, die für die Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignet sind, über den Nasenhohlraum zu verabreichen, um ein Blutpegel/Zeit-Profil des Medikaments im systemischen Kreislauf zu ergeben, das zu einer effektiven Erektion bei Patienten mit erektiler Dysfunktion führt, ohne dass jedoch signifikante nachteilige Reaktionen und Nebeneffekte auftreten. Wie oben erläutert, ist ein einfacher Nasenspray, der ein solches Medikament enthält, eine nicht zufrieden stellende Dosierungsform, da er anfänglich zu einem hohen Scheitelpegel des Medikaments im Blut folgt, auf den ein rascher Abfall dieses Pegels folgt, was zu nachteiligen Reaktionen und einer schlechten Wirksamkeit führt.
Wenn Medikamente unter Verwendung der nasalen Zubereitungen der Erfindung verabreicht werden, ist der anfängliche Anstieg des Medikamenten-Plasmapegel schnell, aber nicht so schnell wie der Anstieg, der sich ergibt, wenn die gleichen Medikamente unter Verwendung herkömmlicher nasaler Zubereitungen verabreicht werden. Darüber hinaus ist der Plasma-Scheitelpegel des Medikamentes, der mit den nasalen Zubereitungen der Erfindung erreicht wird, nicht so hoch, wie der, der mit herkömmlichen nasalen Zubereitungen erreicht wird.
Unter „anfänglichem Anstieg des Plasmapegels des Medikamentes" wird verstanden, dass der Plasma-Scheitelpegel typischerweise in einer Zeit von weniger als 45 Minuten vorzugsweise in weniger als 30 Minuten und in noch stärker bevorzugter Weise in weniger als 15 Minuten nach der nasalen Verabreichung erreicht wird. Der Scheitel des Plasmapegel-Konzentration/Zeit-Profils (beispielsweise in ng/ml) wird typischerweise auf 75 oder weniger, vorzugsweise auf 50% oder weniger des Pegels vermindert, der mit einer zu einer augenblicklichen Freisetzung des Medikamentes führenden Zubereitung erzielt wird, beispielsweise mit herkömmlichen Nasen-Sprühlösungen, die nicht geeignet sind, einen kontrollierten Freisetzeffekt zu schaffen.
Jedes Medikament hat seinen eigenen speziellen Bereich der wirksamen Konzentration in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Medikamentes. Beispielsweise sollte bei Apomorphin der „anfängliche Anstieg des Plasmapegels" des Medikamentes in weniger als 30 Minuten, vorzugsweise in weniger als 20 Minuten und in noch stärker bevorzugter Weise in weniger als 10 Minuten nach der nasalen Verabreichung der Zusammensetzung zu einem Pegel in einem Bereich von 0,05 ng/ml bis 50 ng/ml, vorzugsweise zwischen 0,25 ng/ml und 10 ng/ml und in stärker bevorzugter Weise zwischen 0,5 ng/ml und 5,0 ng/ml führen.
Unter einem „aufrechterhaltenen Plasmapegel" eines Medikamentes wird verstanden, dass der Plasmapegel typischerweise in einem Zeitraum zwischen 5 und 120 Minuten, vorzugsweise zwischen 10 und 60 Minuten und in stärker bevorzugter Weise zwischen 15 und 45 Minuten auf einem Pegel bzw. Niveau beibehalten wird, der bzw. das für einen klinischen Effekt (wirksame Konzentration) erforderlich ist,.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bleibt der Plasmapegel des Medikamentes für einen Zeitraum von 5 bis 120 Minuten, vorzugsweise zwischen 10 und 60 Minuten und in stärker bevorzugter Weise zwischen 15 und 45 Minuten auf ungefähr dem Niveau, das nach dem anfänglichen Ansteigen des Plasmapegels erreicht wurde.
Die Medikamente, die in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, können schwach basisch oder schwach sauer sein. Unter einer „schwachen Base" wer den Medikamente mit einem pKa von weniger als 10 und unter einer „schwachen Säure" werden Medikamente mit einem pKa von mehr als 2,5 verstanden.
Zu den Medikamenten, die für eine Verwendung bei den nasalen Zusammensetzungen der Erfindung geeignet sind, gehören Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten, beispielsweise Phentolamin, Phenoxybenzamin, Yohimbin, Moxisylyt, Delaquamin, Verbindungen mit einer zentralen D₂-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung, beispielsweise Apomorphin; Zusammensetzungen, die primär dadurch wirken, dass sie die Wiederaufnahme von Serotonin in Nervenenden blockieren, beispielsweise Trazadon und Chlorophenylpiperazin; konkurrierende und selektive Inhibitoren von cGMP-artigen V-Phosphodiesterasen, beispielsweise Sildenafil; L-Arginin und Papaverin.
Pharmazeutisch akzeptable Derivate der obigen Verbindungen, wie z.B. ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, können ebenfalls verwendet werden. Eine detaillierte Übersicht über diese Medikamente ist in der Übersicht mit dem Titel „Drugs for the treatment of Impotence" von Gascia-Reboll et al., Drugs and Aging, 11, 140–151 (1997) enthalten.
Bevorzugte Medikamente umfassen solche, die eine zentrale D₂-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung umfassen oder die Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten. Medikamente mit zentraler D₂-Rezeptor-Antagonisten-Wirkung sind von besonderem Interesse, insbesondere Apomorphin.
Eine Vielzahl von pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen kann bei der Zusammensetzung der Erfindung verwendet werden, einschließlich solcher, die einen Komplex mit dem Medikament bilden oder es einschließen. Spezielle Materialien umfassen die Polysaccharide und PE-gellierte Block-Copolymere, d.h. Block-Copolymere, die einen Block enthalten, der aus sich wiederholenden Ethylenoxid-Bestandteilen besteht.
Geeignete Zusatzstoffe im Fall von flüssigen Zusammensetzungen umfassen natürliche polymere Materialien, wie z.B. Natriumalginat, Xanthan, Gellan-Gummi, Welan, Rhamsan, Agar, Carageenan, Dextran-Sulphat, Keratan, Dermatan, Pectin, Hyaluronsäure und Salze hiervon. Modifizierte Polysaccharid-Materialien, wie z.B. Carboxymethylzellulose können ebenfalls als mögliche Block-Copolymere verwendet werden, die einen oder mehrere Blöcke enthalten, die aus sich wiederholenden Ethylenoxid-Einheiten bestehen. Diese Materialien werden nur beispielhaft genannt und die Liste ist nicht als erschöpfend anzusehen.
Bei einem Verfahren zur Zubereitung von flüssigen Zusammensetzungen wird das Zusatzmaterial, wie z.B. ein Polysaccharid oder ein Block-Copolymer, das Ethylenoxid-Bestandteile enthält, in ultrareinem Wasser oder einem Puffersystem oder in ultrareinem Wasser aufgelöst, dem verschiedene Salze wie z.B. Natriumchlorid zugesetzt worden sind. Die Lösung wird über Nacht oder so lange gerührt, bis sich das Material aufgelöst hat. Bei Apomorphin kann das Medikament in einem ähnlichen wässrigen System aufgelöst und der Lösung des Zusatzstoff-Materials zugegeben werden. Alternativ kann das Apomorphin direkt in der Zusatzstoff-Lösung gelöst werden. Eine geeignete Konzentration des Apomorphins in der endgültigen flüssigen Zusammensetzung liegt im Bereich von 1 mg/ml bis 200 mg/ml, vorzugsweise im Bereich von 2 mg/ml bis 100 mg/ml und in stärker bevorzugter Weise im Bereich von 5 mg/ml bis 50 mg/ml. Die Konzentration des benötigten Zusatzmaterials hängt von der Art des verwendeten Materials ab, doch liegt sie typischerweise im Bereich von 0,01 Gew./Vol.-% und 50 Gew./Vol.-%, d.h. von 0,01 bis 50 g Zusatzstoff pro 100 ml der Flüssigkeit, beispielsweise Wasser. Eine bevorzugte Konzentration des Zusatzmaterials liegt im Bereich von 0,1 Gew./Vol.-% bis 50 Gew./Vol.-%, d.h. 0,1 bis 50 g des Zusatzmaterials pro 100 ml Flüssigkeit, in bevorzugter Weise im Bereich von 0,5 Gew./Vol.-% bis 50 Gew./Vol.-% und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 Gew./Vol.-% bis 30 Gew./Vol.-%.
Bei Pulverzusammensetzungen ist es möglich, carboxylierte Stärkemikrokügelchen oder positiv geladene Mikrokügelchen zu verwenden, die von Perstorp (Schweden) geliefert werden oder Mikrokügelchen, die aus natürlichen Polymeren, wie z.B. Carboxymethylzellulose, Natriumalginat und Chitosan hergestellt werden.
Bei einem Verfahren zur Zubereitung von Pulversystemen werden Mikrokügelchen, die einen mittleren Durchmesser zwischen 0,5 μm und 300 μm besitzen, in Wasser oder in Wasser suspendiert, das das gelöste Medikament enthält, und die Zubereitung wird gefriergetrocknet. Wenn die Mikrokügelchen in reinem Wasser suspendiert werden, dann wird das Medikament dieser Suspension vor der Gefriertrocknung zugegeben. Bei Apomorphin liegt die Endkonzentration von Apomorphin pro mg Mikrokügelchen typischerweise zwischen 0,01 mg/mg und 5,0 mg/mg, vorzugsweise zwischen 0,02 mg/mg und 2,5 mg/mg und in stärker bevorzugter Weise zwischen 0,025 mg/mg und 0,25 mg/mg. Gewichtsverhältnisse des Medikaments zu den Mikrokügelchen im Bereich von einem Teil Medikament auf fünf bis zehn Teile der Mikrokügelchen sind besonders bevorzugt.
Bei einem anderen Verfahren zur Zubereitung von Pulversystemen in der Form von Mikrokügelchen werden das Medikament, wie z.B. Apomorphin, und die Mikrokügelchen im trockenen Zustand mechanisch gemischt.
Wenn andere Medikamente als Apomorphin verwendet werden, können die oben beschriebenen Verfahren und Mengen ohne weiteres entsprechend den Vorgehensweisen modifiziert werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Es wäre auch möglich, eine flüssige Zusammensetzung gefrierzutrocknen, die vor der Verwendung durch die Zugabe von Wasser wieder hergestellt wird.
Bevorzugte Zusatzmaterialien für die flüssigen Zusammensetzungen umfassen Pektin, Gellan-Gummi, Alginat, Welan, Rhamsan, Xanthan und Carageenan, insbesondere Pektin, Gellan-Gummi, Alginat, Welan und Rhamsan und insbesondere Pektin und Gellan-Gummi.
Gellan-Gummi ist die deacetylierte Form des extrazellulären Polysaccharids von Pseudomonas elodae. Natürliches, einen hohen Acyl-Gehalt aufweisendes Gellan besteht aus einer linearen Sequenz von sich wiederholenden Tetra-Saccharid-Einheiten, die D-Glucu ronopyranosyl, D-Glucopyranosyl und L-Rhamnopyranosyl-Einheiten und Acylgruppen enthalten.
Alginat besteht aus zwei Baublöcken von monomeren Einheiten, nämlich β-D-Mannuronopyranosyl- und α-Guluronopyranosyl-Einheiten. Das Verhältnis von D-Mannuronsäure- und L-Guluronsäure-Komponenten und ihre Reihenfolge legt die Eigenschaften fest, die bei Alginaten beobachtet werden, die aus verschiedenen Seegras-Quellen extrahiert werden.
Welan wird von einer Alcaligen-Spezies produziert. Welan hat die gleiche sich wiederholende Grundeinheit wie Gellan, doch mit einem einzelnen Glycosyl-Seitenkettensubstituenten. Die Seiteneinheit kann entweder ein α-L-Rhamnopyranosyl oder ein α-L-Mannopyranosyl-Einheit sein, die mit der 4-0-substituierten β-D-Glucopyranosyl-Einheit im Grundgerüst verknüpft ist (1-> 3).
Rhamsan wird von einer Alcaligen-Spezies produziert. Rhamsan hat die gleiche sich wiederholende Grundgerüst-Einheit wie Gellan, aber mit einer Disaccharid-Seitenkette bei 0-6 der 3-O-substituierten β-D-Glucopyranosyl-Einheit. Die Seitenkette ist eine β-D-Glucopyranosyl-(1-6)-α-D-Glucopyranosyl-Einheit.
Xanthan wird von einer Anzahl von Xanthomonas-Stämmen produziert. Das Polymer-Grundgerüst, das aus (1->4)-verknüpften β-D-Glucopyranosyl-Einheiten besteht, ist mit dem von Zellulose identisch. Um D-Glucosyl-Einheiten an der 0-3-Position zu ändern, wird eine Trisaccharid-Seitenkette, die eine D-Glucoronosyl-Einheit zwischen zwei D-Mannosyl-Einheiten enthält, angeheftet. Die endständige β-D-Mannopyranosyl-Einheit ist glycosidical mit der 0-4-Position der β-D-Glocupyranosyluronsäure-Einheit verknüpft, die ihrerseits glycosidical mit der 0-2-Position einer α-D-Mannopyranosyl-Einheit verknüpft ist.
Carageenan ist eine Gruppe von linearen Galactanpolysacchariden, die aus rotem Seegras der Familien Gigartinaceae, Hypneaceae, Solieriaceae, Phyllophoraceae und Furcellariaceae extrahiert werden.
Pectin ist ein besonders bevorzugtes Material und wird aus dem gelösten Säureextrakt des inneren Teils der Rinde von Zitrusfrüchten oder aus Apfeltrester erhalten. Es besteht aus teilweise methoxylierten Polygalacturonsäuren. Die Geliereigenschaften von Pektinlösungen können durch die Konzentration des Pektins, die Art des Pektins, insbesondere das Ausmaß der Veresterung und durch das Vorhandensein von zugegebenen Salzen gesteuert werden.
Es können auch Mischungen von Zusatzstoffen verwendet werden, wie z.B. Mischungen von Pektin oder Gellan mit anderen Polymeren wie z.B. Alginat, wobei das Gelieren der Mischungen durch das Pektin oder den Gellan-Gummi bewirkt wird. Andere Kombinationen von Gummis können ebenfalls verwendet werden, insbesondere dann, wenn die Kombination zu einem synergetischen Effekt führt, beispielsweise hinsichtlich der Geliereigenschaften. Ein Beispiel sind Xanthan-Johannisbrot-Gummi-Kombinationen.
Ein bevorzugter Zusatzstoff für flüssige Zusammensetzungen ist einer, der es ermöglicht, dass die Zusammensetzung als bewegliche Flüssigkeit verabreicht wird, aber im Nasenhohlraum bewirkt, dass die Zusammensetzung geliert, wodurch ein bioadhesiver Effekt erzeugt wird, der so wirkt, dass er das Medikament an der absorptiven Oberfläche über einen verlängerten Zeitraum hinweg hält. Anionisches Polysaccharid-Pectin und Gellan sind Beispiele von Materialien, die dann, wenn sie in einer geeigneten Zusammensetzung zubereitet werden, im Nasenhohlraum aufgrund des Vorhandenseins von Kationen in Nasenflüssigkeiten gelieren.
Die flüssigen Zusammensetzungen, die Pektin oder Gellan enthalten, umfassen typischerweise 0,01 Gew./Vol.-% bis 20 Gew./Vol.-% des Pectins oder Gellans in Wasser oder in einem wässrigen Puffersystem, womit gemeint ist, dass das Pektin oder Gellan in einer Menge von 0,01 bis 20 g pro 100 ml Wasser oder wässrigem Puffer vorhanden ist. Eine bevorzugte Konzentration des Pektins oder Gellans im Wasser oder im wässrigen Puffer liegt im Bereich von 0,1 Gew./Vol.-% bis 15 Gew./Vol.-%, in stärker bevorzugter Weise von 0,1 Gew./Vol.-% bis 5,0 Gew./Vol.-% und besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,2 Gew./Vol.-% bis 1 Gew./Vol.-%.
Damit das Gelieren im Nasenhohlraum bei einer flüssigen Zusammensetzung auftritt, die einen Bestandteil umfasst, der in Anwesenheit von Ionen geliert, wie z.B. Pektin oder Gellan-Gummi, ist es wahrscheinlich erforderlich, monovalente und/oder divalente Kationen zur Zusammensetzung hinzuzufügen, so dass sie sich nahe an dem Punkt der elektrolytisch induzierten Gelierung befindet. Wenn eine solche Zusammensetzung dem Nasenhohlraum verabreicht wird, bewirken die endogenen Kationen, die in den nasalen Flüssigkeiten vorhanden sind, dass die mobile flüssige Zusammensetzung geliert. Mit anderen Worten: Die Ionenstärke der Zusammensetzung wird ausreichend niedrig gehalten, um eine Zubereitung mit niedriger Viskosität zu erhalten, die leicht verabreicht werden kann, aber ausreichend hoch, um ein Gelieren sicherzustellen, sobald sie in den Nasenhohlraum verabreicht worden ist, wobei das Gelieren aufgrund des Vorhandenseins von Kationen in den Nasenfluiden stattfindet.
Geeignete Kationen für die Zugabe zur Zusammensetzung umfassen Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium. Die Ionenkonzentrationen werden gemäß dem Ausmaß der erforderlichen Gelierung und so gewählt, dass sie den Effekt berücksichtigen, den ein vorhandenes ionisiertes Medikament auf das Gelieren ausüben kann, da gewisse Medikamentenmoleküle, die schwach basisch und positiv geladen sind, wie z.B. Apomorphin, ebenfalls als monovalente Kationen wirken und die Tendenz besitzen, einen Einfluss auf die Geliereigenschaften des Pektin- oder Gellan-Systems auszuüben. Beispielsweise ergeben bei einer flüssigen Zusammensetzung, die 0,2 Gew./Vol.-% Gellan, d.h. 0,2 g Gellan pro 100 ml Flüssigkeit enthält, die divalenten Ionen Kalzium und Magnesium eine maximale Gelhärte und Modus bei molaren Konzentrationen, die ungefähr 1/40 der Konzentrationen sind, welche für die monovalenten Ionen Natrium und Kalium benötigt werden. Eine finite Konzentration eines jeden Kations ist erforderlich, um das Gelieren auszulösen.
Die Ionenstärke für eine flüssige Nasal-Zusammensetzung, die 0,5 Gew./Vol.-% Pectin oder Gellan-Gummi umfasst, kann im Bereich von 0,1 mM bis 50 mM für monovalente Kationen betragen, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 1 mM bis 5 mM liegt, und den Bereich von 0,1 mM bis 5 mM für divalente Kationen, wobei hier der bevorzugte Bereich zwischen 0,15 mM und 1 mM liegt. Für höhere Konzentrationen von Pektin oder Gellan-Gummi sollten die Ionenstärken entsprechend abgesenkt werden. Die Kationen konkurrieren mit einem positiv geladenen Medikament wie z.B. Apomorphin hinsichtlich der Bindung mit dem anionischen Polysaccharid, und die Konzentration von Kationen sollte so gesteuert werden, dass eine ausreichende Menge des positiv geladenen Medikamentes sich an die ionenausgetauschten anionischen Polysaccharide bindet.
Der Komplex zwischen einem basischen Medikament, wie z.B. Apomorphin, und dem anionischen Ionenaustausch-Polysaccharid bildet sich in Folge einer Ionenwechselwirkung zwischen dem negativ geladenen Polysaccharid und dem positiv geladenen Medikament. Der pH-Wert der Zusammensetzung muss daher so gewählt sein, dass die beiden Arten gut ionisiert sind. Bei Apomorphin sollte der pH-Wert in einem Bereich von pH 3 bis pH 8, vorzugsweise im Bereich von pH 4 bis pH 6 in Gegenwart von geeigneten Puffern oder Säuren gehalten werden. Für diese Ionenaustausch-Polysaccharide kann das positiv geladene Medikament, wie z.B. das Apomorphin entweder als Base oder als Salz zugegeben werden. Wenn das Medikament in seiner Salzform verwendet wird, hat es die Tendenz, zu ionisieren, sobald es sich in einer wässrigen Umgebung befindet, und wenn es sich in der basischen Form befindet, kann der pH-Wert des Systems durch die Zugabe geeigneter Säuren so gesteuert werden, dass sichergestellt ist, dass das Medikament ionisiert und in der Lage ist, mit dem Polysaccharid in Wechselwirkung zu treten.
Block-Copolymere wie z.B. ein Poloxamer (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymer) oder ein Block-Copolymer aus Polymilchsäure und Polyoxyethylen (PLA-PEG) kann ebenfalls als Zusatzstoff bei den flüssigen Zusammensetzungen verwendet werden. Die Poloxamere können von BASF unter den Handelsnamen Pluronic^TM und Tetronic^TM-Serien mit unterschiedlichen Molekulargewichten und Blockstrukturen erhalten werden. Ein bevorzugtes Block-Copolymer ist Pluronic^TM F127, das auch als Poloxamer 407 bekannt ist.
Andere Polymere, die als Zusatzstoffe verwendet werden können, umfassen PLA-PEG-Copolymere, die nach den Verfahren synthetisiert werden können, die in EP-A-0 166 596 beschrieben sind oder durch die Verfahren, die von Deng et al. (J. Polymer Sci. Teil C, Polymer letters, 24, 411, 1988), Zhu et al. (J. Polym. Sci. Polm. Chem. 27, 2151, 1989) oder Gref et al. (Science, 263, 1600, 1994) sowie in der Anmeldung PCT/WO95/03357 beschrieben wurden. Wasserlösliche lineare Tri-Block-Copolymere von PLA-PEG, die gelieren, wenn die Temperatur erhöht wird, sind besonders bevorzugt. Solche Substanzen werden von Jeong et al., Nature. 388, 860, 1997 beschrieben. Eine geeignete Konzentration der Block-Copolymere in der flüssigen Zubereitung liegt zwischen 5 Gew./Vol.-%, und 50 Gew./Vol.-%, worunter 5 bis 50 g Copolymer pro 100 ml der Flüssigkeit, beispielsweise Wasser verstanden wird, wobei eine Konzentration zwischen 10 Gew./Vol.-%, und 30 Gew./Vol.-%, besonders bevorzugt ist.
Die flüssigen nasalen Zusammensetzungen der Erfindung können auch irgendwelche anderen pharmakologisch akzeptablen, ungiftigen Zusätze wie z.B. Konservierungsmittel, Antioxidantien und Geschmacksstoffe enthalten. Benzalkoniumchlorid kann als Konservierungsmittel verwendet werden. Es ist auch bekannt, dass Apomorphin instabil sein kann, was wahrscheinlich auf Auto-Oxidation beruht. Somit können stabilisierende Wirkstoffe wie z.B. Natrium-Metabisulphit oder Ascorbinsäure in den Zusammensetzungen enthalten sein.
Wenn die Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung die Form von Mikrokügelchen besitzen, können Polysaccharid-Mikrokügelchen verwendet werden, einschließlich solcher, die geeignete anionische Gruppen wie z.B. Carboxylsäure-Reste, Carboxymethyl-Gruppen, Sulphopropyl-Gruppen und Methylsulphonat-Gruppen oder kationische Gruppen wie z.B. Aminogruppen tragen. Carboxylierte Stärkemikrokügelchen sind besonders bevorzugt. Carboxylierte Stärkemikrokügelchen (Cadexomer^TM) sind von Perstorp (Schweden) verfügbar.
Andere geeignete Materialien für Mikrokügelchen umfassen Hyaluronsäure, Chondroitinsulphat, Alginat, Heparin und Heparin-Albumin-Conjugate, wie von Kwon et al. (Int. J. Pharm. 79, 191, 1991) beschrieben.
Weitere Materialien, die für die Mikrokügelchen verwendet werden können, umfassen Carboxymethyldextran (z.B. CM Sephadex^TM), Sulphopropyldextran (z.B. SP Sephadex^TM), Carboxymethylagarose (z.B. CM Sepharose^TM), Carboxymethylzellulose, Zellulosephosphat, Sulphoxyethylzellulose, Agarose (z.B. Sepharose^TM), Zellulosekügelchen (z. B. Sephacel^TM) und Dextrankügelchen (z.B. Sephadex^TM), die alle von Pharmacia, Schweden, verfügbar sind.
Der Begriff "Mikrokügelchen", wie er hier verwendet wird, betrifft hauptsächlich oder im Wesentlichen kugelförmige Teilchen, bei denen es sich um eine monolithische, feste Kugel oder eine kleine Kapsel handeln kann. Um eine korrekte Abscheidung im Nasenhohlraum sicherzustellen, haben die Mikrokügelchen vorzugsweise einen mittleren Durchmesser zwischen 0,5 μm und 250 μm, vorzugsweise zwischen 10 und 150 μm und in noch stärker bevorzugter Weise zwischen 10 und 100 μm gemessen unter Verwendung eines herkömmlichen Lichtmikroskops.
Mikrokügelchen können durch aus dem Stand der Technik wohl bekannte Verfahren hergestellt werden, zu denen Sprühtrocknung, Koazervation und Emulsifikation gehören (siehe z.B. Davis et al., Microsphere and Drug Therapy, Elsevier, 1984; Benoit et al. Biodegradable Microspheres: Advances in Production Technologies, Kap. 3, Ed. Benita, S, Dekker, New York, 1996; Microencapsulation and related Drug Processes, Ed. Deasy, Dekker, 1984, New York, Seiten 82, 181 und 225; US-Patentschrift 2,730,457 und US-Patentschrift 3,663,687).
Beim Sprühtrocknungsverfahren wird das Material, das zur Ausbildung der Körper der Mikrokügelchen verwendet wird, in einem geeigneten Lösemittel (üblicherweise Wasser) aufgelöst und die Lösung dadurch sprühgetrocknet, dass sie durch eine Zerstäubungs düse in eine erwärmte Kammer gesprüht wird. Das Lösemittel verdampft und lässt die festen Teilchen in der Form von Mikrokügelchen zurück.
Beim Verfahren der Koazervation können Mikrokügelchen dadurch hergestellt werden, dass eine Lösung eines Polysaccharids, das eine positive Ladung trägt, mit einer Lösung eines Polysaccharids wechselwirkt, das eine negative Ladung trägt. Die Polysaccharide wirken in der Weise miteinander, dass sie eine unlösliche Kopplung bilden, die in Form von Mikrokügelchen gewonnen werden kann.
Beim Emulsifizierungsprozess wird eine wässrige Lösung des Polysaccharids in einer Ölphase dispergiert, um eine Wasser-in-Öl-Emulsion zu erzeugen, in welcher die Polysaccharidlösung in der Form von diskreten, in Öl verteilten Tröpfchen vorliegt. Die Mikrokügelchen können dadurch gebildet werden, dass die Polysaccharide erwärmt, abgeschreckt oder quer vernetzt und dadurch zurück gewonnen werden, dass man das Öl in einem geeigneten Lösemittel auflöst.
Die Mikrokügelchen können durch allgemein bekannte Quervernetzungsverfahren, wie z.B. eine Wärmebehandlung oder durch die Verwendung von chemischen Quervernetzungswirkstoffen gehärtet werden, bevor sie mit dem Medikament kombiniert werden. Geeignete Wirkstoffe umfassen Dialdehyde, einschließlich Glyoxal, Malondialdehyd, Bernsteinsäure-Aldehyd, Adipaldehyd, Glutaraldehyd und Phthalaldehyd, Diketone wie z. B. Butadion, Epichlorohydrin, Polyphosphat und Borat. Dialdehyde werden verwendet, um Proteine wie z.B. Albumin durch eine Wechselwirkung mit Aminogruppen und Diketone aus Schiff-Basen mit Aminogruppen quer zu vernetzen. Epichlorohydrin wandelt Verbindungen mit nucleophilen Zentren wie z.B. Amino- oder Hydroxyl-Gruppen in Epoxid-Derivate um. Die Quervernetzungsmittel, die für Ionenaustausch-Mikrokügelchen verwendet werden, sollten nicht auf die negativ oder alternativ positiv geladenen Gruppen gerichtet werden, die für die Bindung des Medikamentes erforderlich sind.
Bei den Mikrokügelchen-Zusammensetzungen der Erfindung liegt das Medikament wie z. B. Apomorphin vorzugsweise in Salzform vor, um sicherzustellen, dass es ionisiert ist. Das Medikament wird an die Mikrokügelchen dadurch adsorbiert, dass es den Mikrokügelchen nach deren Ausbildung beigemischt wird. Dies kann dadurch erzielt werden, dass die Mikrokügelchen in einem wässrigen Puffer suspendiert werden und das Medikament dann in Lösung zugegeben wird. Die Mikrokügelchen können dann durch ein Gefriertrocknungsverfahren zurück gewonnen werden.
Das Medikament kann mit den Mikrokügelchen in verschiedenen Verhältnissen kombiniert werden. Eine Menge von Mikrokügelchen, die hinsichtlich des Gewichts größer ist als die des Medikamentes, ist bevorzugt. Die gewählten Mengen werden von der Dosis des Medikaments und den Komplexationseigenschaften der Mikrokügelchen vorgegeben.
Es ist möglich, die Form des Plasmapegel/Zeit-Profils durch die Menge des anionischen oder kationischen Polysaccharid-Materials oder Polymers zu steuern, das den nasal zu verabreichenden Zubereitungen zugegeben wird, die das zur Behandlung der erektilen Dysfunktion nützliche Medikament enthalten. Nimmt man Apomorphin als Medikament, so wird angenommen, dass ein Plasmapegel, der für die Behandlung von erektiler Dysfunktion geeignet ist, im Bereich von 0,5 ng/ml bis 5,0 ng/ml liegt. Die Zeitdauer des Effektes sollte von 15 bis 30 Minuten betragen. Eine geeignete nasale Dosis des Apomorphins liegt zwischen 0,5 und 5,0 mg. Eine bevorzugte nasale Dosis liegt zwischen 1,0 und 3,0 mg.
Wenn sie in Form einer Flüssigkeit vorliegt, kann die Zubereitung unter Verwendung einer einfachen Nasensprühvorrichtung verabreicht werden, wie sie z.B. von Firmen wie Valois oder Pfeiffer zur Verfügung stehen.
Mikrokügelchen oder andere pulverförmige Zubereitungen können unter Verwendung einer Pulvervorrichtung verabreicht werden. Geeignete Pulvervorrichtungen stehen von Bespak, Großbritannien, zur Verfügung. Andere geeignete Pulvervorrichtungen sind die nasalen Insufflatoren, die für Medikamente verwendet werden, wie z.B. Rhinocort^TM (das von Teijin, Japan, vertrieben wird). Die Vorrichtung von Direct Haler (Dänemark) kann ebenfalls verwendet werden. Diese nasalen Vorrichtungen können passiv sein, wobei der Patient eine Dosis des Pulvers von der Vorrichtung dadurch in den Nasenhohlraum ziehen muss, dass er selbst einatmet, oder aktiv, wobei das Pulver durch einen mechanischen Vorgang, beispielsweise unter Verwendung eines Gummiballons oder eines Federsystems in den Nasenhohlraum geblasen wird.
Dem Fachmann ist auch klar, dass viele der zur Zeit zur Verfügung stehenden Vorrichtungen für die Verabreichung von trockenen Pulvern an die Lunge leicht angepasst werden können, um die Pulverzubereitungen der Erfindung in die Nase zu verabreichen. Geeignete Vorrichtungen umfassen solche, wie sie von Dura, Valois, Glaxo-Wellcome, Norton, Fisons, Leiras (RPR) zur Verfügung stehen. Diese Vorrichtungen sind im Stand der Technik genau beschrieben und sind unter Namen wie z.B. Ultrahaler^TM, Prohaler^TM und Easi-breathe^TM bekannt. Die Trockenpulvervorrichtungen, die für eine Abgabe an die Lunge gedacht sind, können durch das Anbringen einer kleinen Düse modifiziert werden. Die Vorrichtung von Orion in Finnland ist mit einem solchen nasalen Düsensystem verfügbar.
In der Zeichnung zeigen:
1 eine schematische Zeichnung einer Franz-Diffusionszelle,
2 ein Diagramm, welches das Freisetzen von Apomorphin aus flüssigen Zubereitungen wiedergibt, die aus Pektin und Pluronic^TM F127 zubereitet wurden, sowie aus einer einfachen, zur Kontrolle dienenden Apomorphin-Lösung,
3 ein Diagramm, welches das Plasmapegel-Zeit-Profil wiedergibt, das nach einer nasalen Verabreichung an eine Ratte für eine flüssige Apomorphin-Zubereitung erwartet wird, die einem gelierenden Polysaccharid-Zusatz aufweist, und
4 ein Diagramm, das das Plasmapegel-Zeit-Profil wiedergibt, das nach einer nasalen Verabreichung an eine Ratte für eine flüssige Apomorphin-Zubereitung erwartet wird, die einen Block-Copolymer-Zusatz umfasst.
Die Erfindung wird nun in nicht einschränkender Weise unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.
Die folgenden Beispiele liefern Details der Zubereitung und der Freisetzungseigenschaften von nasalen Zubereitungen, die für die Verabreichung von Medikamenten nützlich sind, die zur Behandlung der erektilen Dysfunktion dienen sollen, wie z.B. Apomorphin. Die Freisetzung des Medikamentes wurde unter Verwendung einer Diffusionszellenvorrichtung gemessen, die auf einer Originalkonstruktion von Franz beruhte. Solche Franz-Diffusionszellen zum Messen der Medikamenten-Freisetzung sind dem Fachmann vertraut und werden in der Patentanmeldung WO94/27576 beschrieben. Die Diffusion des Medikaments durch eine künstliche Membran in der Form von Zellulosenitrat in eine Elektrolyt-Lösung, die so gewählt war, dass die ionische Umgebung des Nasenhohlraums stimuliert wurde, wurde bei 37° C durchgeführt. Eine schematische Darstellung der Vorrichtung ist in 1 wiedergegeben.
Das Elektrolyt-Fluid hatte die folgende Zusammensetzung:
Na+-Ionen 150 mEq/l,
K+-Ionen 40 mEq/l,
Ca2+-Ionen 8 mEq/l.
Eine 2 mg/ml wässrige Lösung von Apomorphin wurde zur Kontrolle verwendet. 20 mg Apomorphin wurden in einen 10 ml fassenden, volumetrischen Kolben eingewogen und der Kolbeninhalt wurde mit Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt.
Bei jedem Experiment wurde eine Teilmenge von 50 μl der Zubereitung auf die Membran aufgebracht, um die Diffusion durch die Membran hindurch zu messen.
Beispiel 1 Auf Pectin basierende Zubereitung
In einem 25 ml fassenden volumetrischen Kolben wurden 250 mg Pectin 110 (bezogen von Copenhagen Pectin A/S) eingewogen. Dann wurden 15 ml ultrareines Wasser zugegeben und die Lösung über Nacht auf einem Magnetrührer durchgerührt. Der Kolbeninhalt wurde auf das vorgegebene Volumen mit ultrareinem Wasser aufgefüllt.
10 mg Apomorphin (von Sigma bezogen) wurden in einen 5 ml volumetrischen Kolben eingewogen. Dem Kolben wurden 3 ml der 10 mg/ml Pectin 110 Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und der Kolbeninhalt auf das vorgegebene Volumen mit der 10 mg/ml Pectin 110 Lösung aufgefüllt.
Beispiel 2 Zubereitung mit Pluronic^TM F127
Pluronic^TM F127 (Poloxamer 407) wurde von BASF bezogen. In einen 100 ml fassenden konischen Kolben wurden 10 g Pluronic^TM F127 eingewogen. 50 ml ultrareinen Wassers wurde dann zugegeben und die Lösung auf einem Magnetrührer gerührt. Der konische Kolben wurde mit Parafilm versiegelt und 30 Minuten lang in einem Kühlschrank bei 5°C eingebracht. Dies stellt sicher, dass sich die Pluronic^TM F127-Lösung im flüssigen Zustand befindet, da Lösungen dieses Block-Copolymers bekannt sind, zu gelieren, wenn die Temperatur erhöht wird.
10 mg Apomorphin wurden in einem 5 ml fassenden volumetrischen Kolben eingewogen. Dem Kolben wurden 3 ml der gekühlten 200 mg/ml Pluronic^TM F127-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und der Flascheninhalt auf das vorgegebene Volumen mit der 200 mg/ml Pluronic^TM F127-Lösung aufgefüllt.
Beispiel 3 Messung der Medikamenten-Freigabe-Kinetik
Die Franz-Diffusionszellen-Vorrichtung wurde verwendet, um die Diffusion des Medikaments durch eine künstliche Zellulose-Nitrat-Membran (mit einer Dicke von 0,45 μm) aus den folgenden Zubereitungen zu messen:
2 mg/ml Apomorphin (Vergleichslösung)
2 mg/ml Apomorphin/10 mg/ml Pektin 110
2 mg/ml Apomorphin/200 mg/ml Pluronic^TM F127
In jedem Fall wurde eine 50 μl umfassende Teilmenge der Zubereitung auf die Membran aufgebracht, um die Diffusion des Medikaments durch die Membran zu messen. Die Pluronic^TM F127-Zubereitung musste wenigstens 30 Minuten auf 5°C gekühlt werden, um die Zubereitung im flüssigen Zustand zu halten.
Für jede der Zubereitungen I. bis III. wurden zwei Franz-Diffusionszellen-Freisetzungsprofile erzielt, die Daten der Absorbanz gegen Zeit wurden gemittelt, als Prozentsatz ausgedrückt und aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt.
Die Kontrolllösung, die nur aus Apomorphin bestand, diffundierte schnell durch die Zellulosenitrat-Membran, wobei in 60 Minuten 100% des Medikamentes in die Franzdiffusions-Zelle eintraten. Im Gegensatz hierzu wurden nach 60 Minuten aus dem Pektin 110 System ungefähr 60% des Apomorphins und aus dem Pluronic^TM F127 ungefähr 80% des Apomorphins freigesetzt. Nach 120 Minuten waren 96% des Apomorphins aus dem Pektin 110 System bzw. 92% aus dem Pluronic^TM F127 System freigesetzt.
Beispiel 4 Auf Mikrokügelchen basierende Zubereitung
Stärkemikrokügelchen, die Carboxyl-Gruppen trugen (Cadexomer^TM) wurden von Perstorp Fine Chemical Companies, Schweden bezogen. Die Mikrokügelchen hatten einen Teilchendurchmesser im Bereich von 53 bis 106 μm im nicht gequollenen Zustand. 5 g eines 10:1-Gewichtsverhältnisses von carboxylierten zu nicht carboxylierten Stärkeurikrokügelchen wurden mit 20 ml einer wässrigen Lösung von Apomorphin (pH-Wert auf 7 eingestellt) mit einer Konzentration von 5 Gew./Vol.-% gemischt (d.h. 5 g Apomorphin pro 100 ml Lösung. Das System wurde gefriergetrocknet und es wurden 50 mg-Dosen des Pulvers in Gelatinekapseln für eine Verabreichung durch eine nasale Insufflator-Vorrichtung gepackt.
Beispiel 5 Zubereitung eines Apomorphin-Polymerkomplexes
Ein Apomorphin/Gellan-Komplex wurde in der folgenden Weise zubereitet:
Eine Gellan-Lösung wurde dadurch zubereitet, dass 500 mg Gellan 15 ml Wasser zugegeben wurden. Die sich ergebende Mischung wurde über Nacht auf einem Magnetrührer gerührt, um das Gellan im Wasser aufzulösen. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf 25 ml aufgefüllt.
Eine wässrige Lösung von Apomorphin 10 mg/ml wurde der Gellan-Lösung zugegeben. Es ergab sich eine wolkige Mischung. Diese wurde gerührt und man ließ sich die Ausfällung absetzen. Schlamm wurde zentrifugiert und die zurück gewonnene Ausfällung wurde mit deionisiertem Wasser gewaschen, um überschüssiges Medikament zu entfernen. Die Ausfällung wurde erneut durch Zentrifugation und Gefriertrocknung in einem 100 ml Kolben mit rundem Boden bei – 60° C über 24 Stunden zurück gewonnen.
Es wurde ein flockiges Material erzeugt. Dies kann in einem geeigneten Träger, wie z.B. einer Salzlösung in Suspension gebracht und dann intranasal als Spray dosiert werden. Das Material kann auch dadurch als Pulver verabreicht werden, dass es physikalisch mit adhäsiven Mikrokügelchen wie z.B. Stärkemikrokügelchen vermischt wird, wie in der Anmeldung PCT/GB88/00836 beschrieben.
Beispiel 6 Pharmakokinetische Auswertung
Die vorteilhaften Eigenschaften der Zubereitungen, welche diese Erfindung umfasst, können in einem geeigneten Tiermodell wie z.B. an Ratten bewertet werden, um das geänderte pharmakokinetische Profil des Medikaments im Vergleich zu einer einfachen nasal zu verabreichenden Lösung zu ermitteln.
Betäubte männliche Sprague-Dawley-Ratten (mit einem Körpergewicht von 250 g bis 330 g) können bei solchen Experimenten verwendet werden. Man lässt die Ratten vor der Verabreichung 12 Stunden hungern. Die Anästhesie wird durch eine intraperitoneale Verabreichung von Urethan (1,25 g/kg entweder einer 10 Gew./Vol.-% oder einer 40 Gew./Vol.-% Lösung) eingeleitet und erforderlichenfalls durch zusätzliche Dosen von 1 mL einer 40 Gew./Vol.-% Lösung aufrechterhalten.
Die Tiere werden chirurgisch so modifiziert, dass zwar ihre Atemfunktion aufrechterhalten, aber verhindert wird, dass die nasal verabreichte Zubereitung den Magen-Darm-Trakt erreicht. Blutproben werden dadurch erhalten, dass man eine Kanüle in die Halsader legt. Dieses Verfahren wurde im Einzelnen von Hirai (Int. J. Pharm. 1, 317, 1981) beschrieben und durch Fisher et al. (J. Pharm. Pharmacol. 39, 357, 1987) modifiziert. Die Zubereitungen werden dosiert in den Nasenhohlraum in einem Volumen von 50 μl abgegeben. Blutproben werden zu geeigneten Zeitabständen genommen, um ein pharmakokinetisches Profil zu erzielen (beispielsweise 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 45, 60, 90 120 Minuten nach der Verabreichung).
Die Blutproben werden hinsichtlich des Medikaments durch Standard HPLC analysiert. Bei Apomorphin basiert das Verfahren auf HPLC mit elektrochemischer Erkennung, wie von Sam et al. beschrieben (J. Chromat. of B. 658, 311, 1994). Eine Dosis von 0,5 mg Apomorphin wird für flüssige Polysaccharide und Mikrokügelchen-Zubereitungen verwendet. Diese Dosis wird gewählt, um eine für die Analyse ausreichende Konzentration zu erhalten. Für flüssige Zubereitungen, die auf gelierenden Block-Copolymeren basieren, wird eine Dosis von 1 mg Apomorphin verwendet. Wenn eine einfache Lösung von Apomorphin verwendet wird, findet sich eine scharfe Spitze im Plasmapegel-Profil. Bei den auf Polysaccharid basierenden Systemen in Lösung, Suspension oder Mikrokügelchen-Form findet sich eine um ungefähr 30 Minuten verzögerte Spitze. Die Spitzenhöhe ist beträchtlich vermindert, beispielsweise von 1.400 ng/ml bei der einfachen nasalen Lösung auf 350 ng/ml bei dem im Beispiel 1 beschriebenen flüssigen Polysaccharid-System.
Bei dem Poloxamer-Träger findet sich eine ähnliche Verminderung der Spitzenhöhe und eine zeitliche Verzögerung maximal von weniger als 10 Minuten auf mehr als 30 Minuten. Die Plasmak-Konzentration wird von ungefähr 1.500 ng/ml für eine einfache nasal verabreichte Lösung auf ungefähr 750 ng/ml für das im Beispiel 2 beschriebene Poloxamer 407 (Pluronic^TM F-127-System) vermindert.
Repräsentative Kurven sind in den 3 und 4 dargestellt.
Für den Fachmann ist klar, dass die in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Zubereitungen für eine erleichterte Verabreichung durch die Zugabe weiterer bekannter pharmazeutischer Wirkstoffe modifiziert werden können. Auch können andere Medikamente, die für die Behandlung der erektilen Dysfunktion nützlich sind, anstelle des beschriebenen Apomorphins verwendet werden.

Claims

Zusammensetzung für eine Verabreichung in die Nase, wobei diese Zusammensetzung eine für die Behandlung einer erektilen Dysfunktion geeignete Arznei und einen oder mehrere Arzneimittelträger umfasst, wobei 1) die Zusammensetzung eine Flüssigkeit oder ein Pulver ist, 2) der oder die Arzneimittelträger aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Block-Copolymere einschließlich Ethylenoxid-Grundeinheiten-Bestandteile, anionische Polysaccharide und polymere Ionenaustausch-Materialien umfasst, und 3) die Zusammensetzung geeignet ist, für einen Anfangsanstieg des Plasmalevels zu sorgen, auf den ein aufrechterhaltener Plasmalevel der Arznei folgt.
Zusammensetzung für eine Verabreichung in die Nase, wobei diese Zusammensetzung ein für die Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignete Arznei und einen oder mehrere Arzneimittelträger umfasst, wobei 1) die Zusammensetzung eine Flüssigkeit oder ein Pulver ist, 2) der oder die Arzneimittelträger aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Block-Copolymere einschließlich Ethylenoxid-Grundeinheiten-Bestandteile, anionische Polysaccharide und polymere Ionenaustausch-Materialien umfasst, und 3) die Zusammensetzung geeignet ist, für einen Anfangsanstieg des Plasmalevels zu sorgen, auf den ein aufrechterhaltener Plasmalevel der Arznei folgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Arznei eine schwache Base oder eine schwache Säure ist und die Kombination der Arznei mit dem Arzneimittelträger zu einer Komplexbildung infolge eines Ionen-Austauschprozesses führt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Arznei eine schwache Base oder eine schwache Säure und mit einem Block-Copolymer kombiniert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der das Block-Copolymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die Poloxamine, Poloxamere und Polylactid-Polyoxyethylen-Copolymere umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Arzneimittelträger ein polymeres Ionenaustausch-Material ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Arzneimittelträger für eine gesteuerte Abgabe des Medikamentes and die Nasenmembran sorgt und ein Polysaccharid und/oder ein Block-Copolymer einschließlich einem Polyoxyethylen-Block umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Arzneimittelträger ein anionisches Polysaccharid ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Xanthane, Gellane, Alginate, Hyaluron-Säure und Carboxymethylzellulose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Arzneimittelträger ein Pektin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Arzneimittelträger eine carboxylierte Stärke ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Arzneimittelträger Chitosan ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der die Zusammensetzung eine Flüssigkeit ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Zusammensetzung ein flüssiges System ist, das im Nasenhohlraum gelieren kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei der die Zusammensetzung bei einer Berührung mit den Kationen gelieren kann, die im Nasenhohlraum vorhanden sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der die Zusammensetzung eine Kationenquelle umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15, bei der der Arzneimittelträger Pektin und/oder Gellan umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 oder 11, bei der die Zusammensetzung die Form von Mikrokügelchen besitzt.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei der die Mikrokügelchen aus carboxylierter Stärke hergestellt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei der die Mikrokügelchen aus Chitosan hergestellt sind.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung eine Arznei umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten, Verbindungen mit zentraler D₂-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität, Verbindungen, die primär dadurch wirken, dass sie die Wiederaufnahme von Serotonin in die Nervenenden blockieren, konkurrierende und selektive Inhibitoren der c-GMP-Phosphodiesterasen vom Typ V und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, bei der die Arznei ein Alpha-Adrenorezeptor-Antagonist und aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phentolamin, Phenoxybenzamin, Yohimbin, Moxisylyt, Delaquamin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, bei der die Arznei eine Verbindung ist, die primär in der Weise wirkt, dass sie die Wiederaufnahme von Serotonin in Nervenenden blockiert und aus der Gruppe ausgewählt ist, die Trazadon und Chlorophenylpiperazin und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, bei der die Arznei ein konkurrierender und selektiver Inhibitor von c-GMP-Phosphodiesterasen vom Typ V und aus der Gruppe ausgewählt ist, die Sildenafil, L-Arginin und Papaverin sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, bei der die Zusammensetzung eine Arznei mit einer zentralen D₂-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, bei der die Zusammensetzung Apomorphin umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 25 für die Herstellung eines Medikamentes für die gesteuerte Abgabe einer Arznei in den systemischen Kreislauf eines Säugetiers bzw. Menschen, wobei die Arznei für die Behandlung einer erektilen Dysfunktion geeignet ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 25 für die Herstellung eines Medikamentes für die nasale Verabreichung einer Arznei, die für die Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignet ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 25 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
Verfahren zur Zubereitung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, das das Zusammenmischen der Arznei mit dem Arzneimittelträger umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 25 bei der Herstellung eines Medikamentes für die kontrollierte Abgabe einer Arznei an den systemischen Kreislauf eines Säugetieres oder Menschen, wobei die Arznei für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit geeignet ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 25 bei der Herstellung eines Medikamentes für eine nasale Verabreichung einer Arznei, die für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeignet ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 25 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.